阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊.doc

阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊说明书【药品名称】通用名称：阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊商品名称：斯纳格英文名称：Aspirin and Dipyridamole Sustained-release Capsules 汉语拼音：Asipilin shuangmidamo Huanshi jiaonang【成份】本品为复方制剂，每粒含双嘧达莫100mg和阿司匹林12.5mg。【性 状】本品为胶囊剂，内容物为白色薄膜衣片和黄色微丸。【适应症】本品适用于已有短暂脑缺血发作或血栓形成所致缺血性脑卒中患者，降低脑卒中或脑卒中再发的危险。【规 格】每粒含双嘧达莫100mg、阿司匹林12.5mg。【用法用量】服，成人每次2粒(阿司匹林25mg和双嘧达莫200mg)，每日二次，早晚各服一次。可与食物同服，也可分开。本品应整粒吞服，不能咀嚼。【不良反应】在国外进行的为期24个月的多中心双盲、随机对照的临床研究中观察了本品的安全性。其中发生率在1%以上的不良事件如下：表1 临床不良事件分 组不良事件阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊缓释双嘧达莫阿司匹林安慰剂总人数1650165416491649至少发生一种不良事件的病人1319(79.9%)1305 (78.9%)1323(80.2%)1304(79.1%)中枢、外周神经系统异常头痛647(39.2%)634(38.3%)558(33.8%)543(32.96%)惊厥281.7%)15(0.9%)28(1.7%)26(1.6%)消化系统异常消化不良303(18.4%)288(17.4%)299(18.1%)275(16.7%)腹痛289(17.5%)255(15.4%)262(15.9%)239(14.5%)恶心264(16.0%)254(15.4%)210(12.7%)232(14.1%)腹泻210(12.7%)257(15.5%)112(6.8%)161(9.8%)呕吐138(8.4%)129(7.8%)101(6.1%)118(7.2%)直肠出血26(1.6%)22(1.3%)16(1.0%)13(0.8%)黑便31(1.9%)10(0.6%)20(12%)13(0.8%)痔疮16 (1.0%)13(0.8%)10(0.6%)10(0.6%)胃肠道出血20 (1.2%)5(0.3%)15(0.9%)7(0.4%)全身性异常疼痛105(6.4%)88(5.3%)103(6.2%)99(6.0%)疲倦95(5.9%)93(5.6%)97(5.9%)90(5.5%)背痛76(4.6%)77(4.7%)74(4.5%)65(3.9%)意外损伤42(2.5%)24(1.5%)51(3.1%)37(2.2%)不适感27(1.6%)23(1.4%)26(16%)22(1.3%)虚弱29(1.8%)19(1.1%)17(1.0%)18(1.1%)晕厥171.0%)13(0.8%)16(1.0%)8(0.5%)精神系统异常健忘症39(2.4%)40(2.4%)57(3.5%)24( 2.1%)精神错乱18(1.1%)9 (0.5%)22(1.3%)15(0.9%)厌食19(1.2%)17(1.0%)10(0.6%)15(0.9%)嗜睡20(1.2%)13(0.8%)18(1.1%)9(0.5%)骨骼肌肉系统异常关节痛91(5.5%)75(4.5%)91(5.5% )76(4.6%)关节炎34(2.1%)25(1.5%)17(1.0%)19(1.2%)关节病18(1.1%)22(1.3%)13(0.8%)14(0.81%)肌痛20(1.2%)16(1.0%)11(0.7%)11(0.7%)呼吸系统异常咳嗽25(1.5%)18(1.1%)32(1.9%)21(1.3%)上呼吸道感染16(1.0%)9(0.5%)16(1.0%)14(1.8%)心血管系统心衰26(1.6%)17(1.0%)30(1.8%)25(1.5%)血小板、出凝血系统异常出血52(3.2%)24(1.5%)46(2.8%)24(1.5%)鼻出血39(2.4%)16(1.0%)45(2.7%)25(1.5%)紫癜23(1.4%)8(0.5%)9(0.5%)7(1.4%)肿瘤28(1.7%)16(0.5%)23(1.4%)20(1.2%)红细胞异常贫血27(1.6%)16(1.0%)19(1.2%)9(0.5%)表2 引起用药中断的不良事件分组不良事件阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊缓释双嘧达莫阿司匹林安慰剂总人数1650165416491649至少发生一种不良事件的病人417(25%)419(25%)318(19%)352(21%)头痛165(10%)166(10%)57(3%)69(4%)眩晕85(5%)97(6%)69(4%)68(4%)恶心91(6%)95(6%)51(3%)53(3%)腹痛74(4%)64(4%)56(3%)52(3%)消化不良59(4%)61(4%)49(3%)46(3%)呕吐53(3%)52(3%)28(2%)24(1%)腹泻35(2%)41(2%)9(l%)16(1%)中风39(2%)48(3%)57(3%)73(4%) 短暂脑缺血发作35(2%)40(2%)26(2%)48(3%)心绞痛23(1%)20(1%)16(65岁)用本复方制剂后，双嘧达莫血浆浓度(以AUC检测)比55 岁以下人的血浆浓度约高40%。提示,老年人应用本品应适当调整剂量。 【药物相互作用】腺苷：已有文献报道，双嘧达莫可提高腺苷的血药浓度及对心血管的作用。需要时应调整腺苷的剂量。血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂：阿司匹林间接作用于肾素-血管紧张素转换通道，与阿司匹林共同给药，ACE抑制剂的降钠及降血压作用降低。乙酰唑胺：阿司匹林与乙酰唑胺共用时，由于它们在肾小管竞争性排泄，可导致乙酰唑胺血清浓度升高。抗凝剂治疗(肝素和华法令)：使用抗凝剂治疗的病人，因药物间相互作用及对血小板的影响，加大了出血的危险性。阿司匹林可置换与蛋白结合的华法令，导致延长了凝血时间及出血时间。阿司匹林增加肝素的抗凝活性，加大了出血的危险。抗惊厥药：水杨酸可置换蛋白结合的苯妥英及丙戊酸，导致苯妥英的总浓度降低及提高血清丙戊酸水平。-阻断剂：与阿司匹林同服，抑制肾前列腺素，导 致降低肾血流，降低-阻断剂的降压效果。乙酰胆碱脂酶抑制剂：双嘧达莫可抵消乙酰胆碱脂酶抑制剂的效果，因此，有可能加重肌无力。甲氨蝶呤：水杨酸可抑制甲氨蝶呤的肾清除，引起骨髓毒性，特别是在老年人或肾功能不全者。利尿剂：在肾脏和心血管疾病患者中合用阿司匹林和利尿剂时，可能会减低利尿剂的疗效。非甾体抗炎药(NSAIDs)：阿司匹林与其它非甾体抗炎药合用，可能增加出血或导致肾功能降低。口服降糖药：中等剂量的阿司匹林可增加降糖药的有效性，导致低血糖。抗痛风药(丙磺舒及苯磺唑酮)：水杨酸可消除抗痛风药的促尿酸排泄作用。【药物过量】 由于双嘧达莫与阿司匹林的比率，故本品的药物过量可能与双嘧达莫的药物过量的体征和症状一致。双嘧达莫：双嘧达莫药物过量的主要症状如：发热、面红、出汗、不安、感觉无力及眩晕，偶可观察到血压下降及心动过速。对症治疗可包括洗胃，使用升压药。因为双嘧达莫高度蛋白结合，故透析无益处。阿司匹林：水杨酸的毒性主要来自于急性摄取（药物过量)或长期毒性。水杨酸过量的早期信号，包括耳鸣，血浆浓度接近200g /ml时即产生。阿司匹林血浆浓度超过300g /ml产生明显的毒性；超过400g /ml时,产生严重的毒性。成人阿司匹林的致死量约为30g。治疗主要有支持疗法，包括水杨酸的清除，保持体内酸碱与电解质的平衡。【药理毒理】药理作用本品为双嘧达莫与阿司匹林组成的复方制剂。本品旳抗血栓作用为双嘧达莫和阿司匹林的联合抗血小板作用。双嘧达莫的作用机理为：（1）在治疗浓度（0.5-1.9ug/ml ）时，可剂量依赖性地抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷，导致局部腺苷浓度增高。腺苷作用于血小板的A2受体，激活腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷（cAMP)水平升高。通过这一机制， 血小板活性因子、胶原和二磷酸腺苷等剌激引起的血小板聚集受到抑制。（2）抑制多种组织中的磷酸二酯酶（PDE）。在治疗浓度时，双嘧达莫抑制环磷酸鸟苷磷酸二酯酶（cGMP-PDE ）活性，但对cAMP -PDE旳抑制作用较弱，因而强化内皮舒张因子（EDRF）引起的cGMP浓度增高。阿司匹林的作用机理为：不可逆地抑制血小板环氧化酶，从而抑制血栓素TXA2（一种很强的血小板聚集和血管收缩的诱导剂）的产生。 毒理研究遗传毒性：双嘧达莫和阿司匹林（1：5）联合用药，Ames试验、小鼠和苍鼠体内染色体畸变试验、微核试验结果均为阴性。生殖毒性：双嘧达莫和阿司匹林按比例1 ： 4.4经口给予大鼠和家兔，剂量分别髙达405 ( 75+330 ) mg/kg/天和135 ( 25+110 ) mg/kg/天，均未见致畸作用，但大鼠出现流产。在这些试验中，大鼠和家兔分别单独给予阿司匹林300mg/kg/天和110mg/kg/天 (按mg/kg计算，分别相当于人推荐剂量的330和110倍），出现致畸作用，分别为（大鼠）脊柱裂、露脑、小眼球等和(家兔)颅骨与上颌发育不全、皮肤透明等。致癌性：小鼠和大鼠分别经口给予双嘧达莫111周和128-142周，剂量为8mg、25mg、75mg/kg（按50kg的人推荐，相当于人用剂量的13和9倍），未见明显致癌性。【药代动力学】据国外文献报道，阿司匹林与双嘧达莫间无显著的相互作用。各成分的药动力学参数并未 因合并给药（如复方双嘧达莫缓释胶囊）而发生改变。双嘧达莫吸收：单次服本品2粒（阿司匹林25mg和双嘧达莫200mg ）后，双嘧达莫的血药浓度达峰时间为1.98 0.90小时，峰浓度为2735.5 1241 ng/ml。每次1粒（阿司匹林12.5mg和双嘧达莫100mg），每日二次，多剂量服本品后，第78天血药浓度达稳态，双嘧达莫的稳态平均血药浓度为979.6366.6ng/ml。分布：双嘧达莫具有高度亲水性(logP=3.71，pH=7)，但是，动物研究结果显示双嘧达莫基本上不透过血脑屏障。双嘧达莫稳态的分布容积约92L，约99%的双 嘧达莫与血浆蛋白结合，主要为al-酸醣蛋白及白蛋白。代谢及消除：双嘧达莫在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸结合，生成最初的代谢物单葡糖醛酸代谢物，具较低的药物活性。在血浆中，药物总量的80%以药物原型存在，约20%以单葡萄醛酸代谢物形式存在。多数的葡萄糖醛酸代谢 物（约95%）经肝脏排泄，已有证据表明其具肝肠循环。肾排泄原形药物可忽略，尿排泄葡萄糖醛酸代谢物也很低（约5%）。服复方双嘧达莫缓释胶礙后的消除半衰期约为13.6小时。特殊人群老年患者：国外研究结果表明，老年健康人（65岁）服复方双嘧达莫缓释胶囊后，双嘧达莫血浆浓度(以AUC检测)比小于55岁的人的血浆浓度约髙40%。阿司匹林：吸收：单剂量 服本品2粒(阿司匹林25mg和双嘧达莫200mg)后，约0.7I 0.18小时达水杨酸血药浓度峰值，峰浓度为2396.7513.4ng/ml。阿司匹林在肝及胃肠壁中水解成水杨酸，约 50% -75%的给药剂量以阿司匹林原形药物达体循环。分布：阿司匹林极少与血浆蛋白结合，分布的表观容积低(1OL)。它的代谢物水杨酸与血浆蛋白高度结合，但呈浓度依赖型（非线性）。在低浓度时(100 ug / ml)，约90%的水杨酸与蛋白结合。水杨酸在体内广泛分布于组织和体液，包括中枢神经系统，乳汁及胎盘组织。水杨酸过量的早期信号，包括耳鸣，发生在血浆浓度接近 200 ug/ ml时。代谢及消除：阿司匹林在血浆中快速水解成水杨酸，半衰期20分钟。水杨酸在肝中结合主要形成水杨尿酸，葡萄糖醛酸结合物及一些次要的代谢物。当毒性剂量时(1020g)，血浆半袋期可增加至20多小时。国外文献报道，口服复方双嘧达莫缓释胶襄后，乙酰水杨酸按一级动力学消除，半衰期为0.33小时。水杨酸半衰期为1.71小时。在低剂量时,半衰期约23小 时。在高剂量时，水杨酸按零级动力学消除(消除速率与血浆浓度相关)，半衰期为6小时或更高。 原形药物的肾排泄依赖于尿液pH。当尿液pH高于6. 5时，游离水杨酸肾清除率从80%o碱化尿液是处理水杨酸过量的关键方法。当治疗剂量时，约10%以水杨酸排泄，75% 以水杨尿酸、葡萄糖醛酸结合物排泄。特殊人群用药：肝功能不全：严重肝功能不全患者应避免使用阿司匹林。肾功能不全：严重肾功能不全患者应避免使用阿司匹林。【贮 藏】遮光，密封保存。【包 装】铝塑包装。12粒/板x 1板/盒；12粒/板x 2板/盒；6粒/板x 2板/盒。【有效期】暂定24个月。 【执行标准】YBH10952006 【批准文号】国药准字H20060720 【生产企业】江苏飞马药业有限公司 资料来源: 药房网商城 转载请注明。