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原发性肝癌的治疗方案
1.基本原则
（1）要求在数字减影血管造影机下进行；
（2）必须严格掌握临床适应证；
（3）必须强调治疗的规范化和个体化。

2.适用人群
（1）不能手术切除的中晚期原发性肝癌患者；
（2）可以手术切除，但由于其他原因(如高龄、严重肝硬化等)不能或不愿接受手术的患者。对于上述患者，介入治疗可以作为非手术治疗中的首选方法。
国内的临床经验表明，肝动脉介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌和大肝癌具有一定的效果，但是对于可以手术切除的肝癌，优先选择外科切除。介入治疗的主要影响因素有：
①血清AFP水平；
②肿瘤病灶是否包膜完整、边界清楚；
③门静脉有无癌栓。

3.适应证
   （1）TACE的主要适应证为不能手术切除的中晚期HCC，无肝肾功能严重障碍,包括：
①巨块型肝癌：肿瘤占整个肝脏的比例＜70%；
②多发结节型肝癌；
③门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成；
④外科手术失败或术后复发者；
⑤肝功能分级（Child-Pugh）A或B级，ECOG评分 0-2分；
⑥肝肿瘤破裂出血及肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血。
（2）肝肿瘤切除术前应用，可使肿瘤缩小，有利于二期切除，同时能明确病灶数目；
（3）小肝癌，但不适合或者不愿意进行手术、局部射频或微波消融治疗者；
（4）控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉痿；
（5）肝癌切除术后，预防复发。

4.禁忌证
（1）肝功能严重障碍（Child-Pugh C级）；
（2）凝血功能严重减退,且无法纠正；
（3）门静脉主干完全被癌栓栓塞,且侧支血管形成少； 
（4）合并活动性感染且不能同时治疗者；
（5）肿瘤远处广泛转移，估计生存期＜3个月者；
（6）恶液质或多器官功能衰竭者；
（7）肿瘤占全肝比例≥70%癌灶；如果肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞；
（8）外周血白细胞和血小板显著减少，白细胞<3.0×109/L
（非绝对禁忌，如脾功能亢进者，与化疗性白细胞减少有所不同），血小板<60×109/L。

5.操作程序要点和分类
基本操作：肝动脉造影，通常采用Seldinger方法，经皮穿刺股动脉插管，导管置于腹腔干或肝总动脉造影，造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期；应做肠系膜上动脉造影、注意寻找侧枝供血。
根据治疗操作的不同，通常分为：
   （1）肝动脉灌注化疗(TAI)：仔细分析造影表现，明确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉后，超选择插管至肿瘤供血动脉内给予灌注化疗，常用化疗药物有阿霉素（ADM）或表阿霉素（EADM）、顺铂（PDD）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）、羟基喜树硷（HCPT）以及丝裂霉素（MMC）等。
（2）肝动脉栓塞(TAE)：临床上常用，应尽可能采取超选择插管，并且注意选择合适的栓塞剂。一般采用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂，碘油用量应根据肿瘤的大小、血供情况、肿瘤供血动脉的多寡酌情掌握，也可以选用其他栓塞剂，如明胶海棉、永久性颗粒和微球等。对于肝癌合并动静脉瘘者，应该注意首先要有效地栓堵动静脉瘘，再进行针对肿瘤的TAE，以防止引起肺栓塞等严重并发症和保证抗肿瘤TAE的效果；对于重度动静脉瘘者，一般主张仅采取TAI治疗。
（3）肝动脉栓塞化疗(TACE): 同时进行肝动脉灌注化疗(TAI)和肝动脉栓塞(TAE)治疗，以提高疗效。TACE作为一线非根治性治疗,国内临床上最常用。TACE治疗HCC主要是基于肝癌和正常肝组织血供的差异，即95%-99%的肝癌血供来自肝动脉，而正常肝组织血供的70%-75%来自门静脉，肝动脉血供仅占20%-25%。TACE能有效阻断肝癌的动脉供血，同时持续释放高浓度的化疗药物打击肿瘤,使其缺血坏死并缩小，而对正常肝组织影响较小。循证医学证据业已表明TACE能有效控制肝癌生长，明显延长患者生存期，使肝癌患者获益，已成为不能手术切除的中晚期肝癌首选和最有效的治疗方法。
TACE前应分析造影表现，明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉后，超选择插管至肝右动脉及肝左动脉分别给予灌注化疗。导管头端应越过胆囊、胃右动脉与胃网膜动脉等血管。化疗药物应适当稀释，缓慢注入靶血管，灌注时间不应＜20 min。大多数HCC的95%以上血供来自肝动脉，表现为供血动脉增粗、肿瘤血管丰富和肿瘤染色浓密。灌注化疗后应进行栓塞。提倡将超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂，用微导管超选择插入肿瘤的供血动脉支，经导管将混合物缓慢注入靶血管。栓塞时应尽量避免栓塞剂栓塞正常肝组织或进入非靶器官。在透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影为界限，碘油用量通常为5-20 ml，一般不＞30 ml。对于供血动脉明显增粗的肝癌患者，通常主张在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂（如明胶海绵或微球）。栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管，以使肿瘤去血管化。注意勿将肝固有动脉完全闭塞，以利于再次TACE治疗。
影响TACE远期疗效的主要因素包括肝硬化程度、肝功能状态和肿瘤情况（大小、分级、病理类型、门静脉癌栓以及动静脉瘘等）。此外，TACE治疗本身有一定局限性，主要表现为：
①由于栓塞不彻底和肿瘤侧支血管建立等原因，TACE常难以使肿瘤达到病理上完全坏死；
②TACE治疗后由于肿瘤组织缺血和缺氧，残存肿瘤的缺氧诱导因子（HIF）水平升高，从而使血管内皮生长因子（VEGF）高表达。这些因素可导致肝内肿瘤复发和远处转移。

6. TACE术后常见不良反应
栓塞后综合症是TACE治疗的最常见不良反应，主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等。发热、疼痛的发生原因是肝动脉被栓塞后引起局部组织缺血、坏死，而恶心、呕吐主要与化疗药物有关。此外，还有穿刺部位出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害以及排尿困难等其他常见不良反应。一般来说，介入治疗术后的不良反应会持续5-7天，经对症治疗后大多数病人可以完全恢复。

7.随访和治疗间隔
    一般建议第一次肝动脉介入治疗后4-6周时复查CT和/或MRI等；至于后续复查则视患者的具体情况，可间隔1-3个月。介入治疗的频率应依随访结果而定，若介入术后4-6周时，影像学检查显示肝脏的瘤灶内的碘油沉积浓密、瘤组织坏死并且无增大和无新病灶，暂时不再做介入治疗。最初2-3次介入治疗间隔可以较短，此后，在肿瘤无进展的情况下应延长治疗间隔，以保证肝功能的恢复。在治疗间隔期，可利用CT和/或MRI动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况，以决定是否需要再次进行介入治疗。如经过数次介入治疗后，肿瘤仍继续进展，应考虑换用或联合其它治疗方法，如外科手术、局部消融和系统治疗等。
碘油乳剂经动脉栓塞治疗肝细胞癌的研究进展
袁亮   李玉伟
泸州医学院附属医院介入病房
[摘要] 经导管肝动脉化疗栓塞术是不能手术切除的肝细胞癌首选治疗方法，其最常用的栓塞剂是碘油乳剂，常分为混悬型乳剂和油包水型乳剂两大类。在碘油中加入各种化疗药物、无水乙醇、可降解淀粉微球、放射性标记物I131、基因药物等可形成不同的乳剂。这些碘油乳剂对非手术切除的肝细胞癌栓塞治疗效果各有不同。研究碘油乳剂经动脉栓塞治疗肝细胞癌的进展，对于经导管肝动脉化疗栓塞术的临床运用有重要意义。
[关键词] 肝细胞癌；栓塞；碘油；微球；磷脂酰胆碱
肝细胞癌是一种常见的恶性肿瘤，全世界每年肝细胞癌发病率超过50万例；由于中国的慢性乙肝患者超过国民总人口数的10%，使我国成为肝细胞癌发病率最高的国家之一[1]。尽管外科切除是肝细胞癌最佳治疗手段, 但只有10%–15%的肝细胞癌患者有手术切除适应证[2]；而系统性全身静脉化疗在肝细胞癌患者治疗应答率不超过20%，对患者生存期无明显临床价值[3]。但经导管肝动脉化疗栓塞是目前非手术切除的肝细胞癌最重要的姑息性治疗手段[4]，其中碘油乳剂是肝动脉化疗栓塞术治疗中首选的栓塞剂[5]。本文对碘油乳剂在肝动脉化疗栓塞术中的临床应用种类及进展进行综述。
1 碘油乳剂栓塞肝细胞癌的发展背景
日本学者首创碘油载化疗药物经肝动脉栓塞治疗提高了肝细胞癌患者的生存期[6]。Nakakuma K等[7]研究发现碘油乳剂具有良好的人体组织相容性及无毒性，能顺利经导管和肝动脉注入肝细胞癌灶内，栓塞肝脏毛细血管或前小动脉；且正常肝脏组织在10～20天后可完全排出碘油乳剂，不会引起非癌组织严重坏死。Brown KT等[8]研究认为碘油乳剂容易经导管注入肝动脉并沉积于病灶内，可永久性闭塞相等直径的小动脉，有效防止侧支循环的形成，使肝动脉血流阻断明显（其血流减少8O％-100％），继而伴有成纤维细胞长入，大量纤维结缔组织生成，形成血栓并机化。因而碘油乳剂成为肝动脉化疗栓塞治疗中首选的栓塞剂[5]。2002年期间，在欧洲和香港同时做一个著名的TACE治疗肝细胞癌患者随机对照试验[9]，显示大多数肝细胞癌患者对TACE及相应碘油载化疗药物乳剂栓塞治疗术后耐受反应良好，临床疗效显著。目前碘油乳剂常分为两大类[10]：①混悬型乳剂：将化疗药物等与碘油混合而配制成乳剂，优点是延缓药物的释放及较长时间保持局部化疗药物有效浓度；因其油珠较大，特别适合于肿瘤毛细血管床较粗大、血窦丰富和循环速度快的病变中沉积。②油包水型乳剂：适宜于肿瘤血管较细小和肿瘤染色明显排空延迟的病灶，具有良好的缓释性。

2 碘油乳剂栓塞肝细胞癌的理论基础
肝细胞癌的血供与正常肝组织不同，其肿瘤血供营养90%以上来源于肝动脉，10%左右来源于门静脉；而正常肝组织血供营养80%以上来源于门静脉[11]，因此，用碘油乳剂经导管肝动脉灌注能有效控制病灶，而对正常肝功能损伤小。碘油在TACE中有3个作用[12]：⑴碘油可作为一种对比造影剂，籍此更容易在TACE治疗中显示肿瘤形态；⑵碘油可作为一种栓塞剂，籍此有效阻断肝细胞癌的血供；⑶碘油可显示肿瘤组织的优势血供，并且可作为有靶向作用的载体输送细胞毒性或放射性药物进行治疗。其中碘油选择性聚积于肝癌组织的机理[13]：①肿瘤组织血供丰富，血流量大而产生的虹吸作用；②肿瘤血管缺乏弹力层和肌层，常发生不规则扭曲，不能冲刷出粘滞的碘油；③肝癌细胞分泌和释放渗透增强因子，使血管通透性增加，有利于包括碘油在内的各种物质渗透出毛细血管，使碘油易滞留于肿瘤内；④肿瘤组织缺乏能清除碘油的单核巨噬系统和淋巴系统；⑤坏死所致死腔形成，单核巨噬系统难以将其清除。另外碘油不象其他多数生物载体那样容易被降解和失去活性，也不会因癌细胞突变而失去特异性[10]。

3 碘油乳剂栓塞肝细胞癌的进展
目前碘油乳剂在临床上应用的主要配剂包括各种化疗药物、无水乙醇、可降解淀粉微球、放射性标记物、基因药物等不同类型，其相应栓塞特点各有不同，现予以探讨和总结。
3.1 碘油载化疗药物乳剂。对非手术切除或手术切除术后复发的肝细胞癌患者来说，用碘油载化疗药物乳剂行TACE治疗是一种公认的标准治疗手段，即便是对手术切除的肝细胞癌患者也有适应证[14]。在已有的Ⅱ、Ⅲ期临床实验中，大多单纯化疗药物对肝细胞癌疗效有限[15]；同时,肝癌中多药耐药基因高表达，导致P-糖蛋白水平很高，通过ATP依赖途径将多种化疗药物泵出胞外，使本病对化疗反应疗效不佳[16]。但碘油载化疗药物乳剂因为具有均匀稳定，不沉淀，不分层；合适的粘滞度；浓度高；局部毒性及刺激性小等理想的栓塞剂特点,很适合临床应用。目前，临床最常用碘油混合阿霉素配制成混悬型乳剂栓塞肝细胞癌[9]。阿霉素属细胞周期非特异性抗生素类抗肿瘤药物，对S期及M期肿瘤细胞作用最强，对G1及G2期也有作用；其制成高浓度碘化油乳剂栓塞后的局部毒性及刺激性均较轻微，且主要在肝脏中代谢[17]。Dumortier J 等[18]回顾性研究，用碘油载阿霉素乳剂行TACE治疗肝细胞癌患者，经多变量分析发现碘油载阿霉素乳剂对患者疗效好。此研究显示碘油载阿霉素乳剂栓塞疗效主要与Child A级、直径小于5cm、无淋巴结转移和碘油充填密度有关，对临床治疗方案选择有指导意义。但研究中不足之处主要在于碘油充填缺失，导致碘油乳剂密度降低，从而影响疗效。学者们建议用碘油载阿霉素乳剂行TAE时，可加用明胶海绵颗粒或PVA颗粒栓塞以防止血流冲刷，从而提高碘油乳剂充填密度，增强疗效[9]。近来另有学者加用磷脂酰胆碱改进碘油载化疗药物乳剂特点，使之更有利于临床治疗。Kobayashi S等[19]研究磷脂酰胆碱加入碘油乳剂中栓塞治疗肝细胞癌。其研究表明磷脂酰胆碱加入碘油载化疗药物乳剂后能明显提高TACE疗效，其机理与磷脂酰胆碱在高压、均质化条件下能很好的水解特性；且能增加碘油乳剂表面活性, 提高栓塞剂稳定性，形成良好的油包水型乳剂有关[20]，因而增强栓塞疗效。
3.2 碘油载无水乙醇乳剂。无水乙醇当前主要用于经皮穿刺无水乙醇消融术（PEI）。PEI的优点是主要治疗小肝癌疗效好，但缺点是[21]：①对较大肝癌疗效不佳，因无水乙醇弥散不均匀，容易遗漏癌组织；②由于肿瘤内部组织渗透压高，注入的无水乙醇难以完全渗透到瘤实质内，且易随着血管流溢至远处肝组织；③对边缘癌灶，无水乙醇容易漏到腹腔内产生肠穿孔等并发症。而将碘油载无水乙醇乳剂经导管注入较大肝癌血管内治疗能弥补PEI上述缺点。碘油载无水乙醇乳剂行肝动脉栓塞机理是[21] 、[22]：当乳剂进入靶动脉毛细血管或通过肝血窦交通支进入门静脉后，无水乙醇逐渐析出，在肿瘤微血管床内渗透扩散，使肿瘤细胞、血管内皮细胞变性坏死，微血栓形成，协同碘油栓塞作用，能明显加剧肿瘤的破坏和周边末梢血管的栓塞作用。Yu SC等[22]研究用碘油载无水乙醇乳剂（无水乙醇：碘油=1：2体积比）行TAE治疗肝细胞癌，用Cox相对危险回归法分析显示碘油载无水乙醇乳剂经TAE栓塞是安全和有效的方法，对直径小于5cm的肝细胞癌疗效最佳，而肿瘤反应以直径不大于7cm肿块最明显。对不能手术切除及手术切除的肝细胞癌患者均有适应证。但不足之处是栓塞可能引起不可逆性肝损伤、疼痛、以及发热等并发症。
3.3 碘油载基因药物乳剂。基因治疗的关键是将DNA成功导入靶细胞。单纯基因的转染效率低下，不能满足临床基因治疗的需要，使用合适的载体是提高临床疗效和保证治疗安全性的必要因素。但理想的基因转导载体应具有安全性好、转染特异性强、转染率高和操作简便等特点[23]。目前基因转导载体有两类:⑴病毒载体, 包括腺病毒及逆转录病毒。虽然病毒类载体具有转染效率高的优势，但其介导的基因转移操作复杂，技术要求高，因而限制了病毒类载体的广泛应用[24]、[25]。⑵非病毒载体，主要是阳离子脂质体，是一种人工合成的单层或多层磷脂双分子层组成的封闭环形囊状结构，能将DNA包在中心水相空间而转运[25]。阳离子脂质体的优点：①操作简便，注入方式多样（可经静脉、导管或瘤体直接注入）；②携带外源基因大小不受限制；③表达时间较病毒载体长；④分裂期及非分裂期细胞均可被转染；⑤宿主不会出现病毒载体所无法避免的特异性免疫反应，是目前研究中广泛运用的载体系统[26]。阳离子脂质体不足之处是转染效率较低，表达时间短，缺乏细胞特异性，注人体内优先与初次接触的细胞结合，降低对靶器官治疗效果；弥补办法是可以增加靶向性配体，以提高转染效率[27]。Gu T等[28]用碘油乳剂做靶向性配体，将重组腺病毒-p53经导管肝动脉注入动物模型研究。此项治疗充分利用碘油的优点，使相应药物能明显抑制VX-2兔子肿瘤的生长。用MRI评估治疗前后的肿瘤体积与生长速度的变化，并用免疫组织化学法检测p53突变种基因的抗体含量表明在临床疗效肯定。Young 等[29]也用碘油乳剂做靶向性配体，将阳离子脂质体基因药物经TACE注入动物模型研究，取得较好疗效。此研究的优点是将碘油与非病毒载体基因药物制成油包水型乳剂，使其较长时间存留于肿瘤病灶内，从而缓慢释放基因药物，增加药物与肿瘤细胞接触时间，而且最大限度降低非病毒载体对用药环境的不稳定性。其优点是能明显提高目标肿瘤及邻近细胞的转染率，并产生最高的基因表达反应。但不足之处主要是未能准确计算出肿瘤细胞转染率，克服问题的方法是重复多次给非病毒载体，以最大限度减少相关病毒载体的影响。基于肿瘤特异的生理背景，采用碘油载基因药物经动脉治疗是发展的趋势[28-29]。
3.4 碘油载可降解淀粉微球乳剂。在非手术切除的肝细胞癌患者的介入治疗中，如果使用明胶海绵颗粒栓塞有较大的副作用，包括三种最常见的并发症：肝功能衰竭、脓毒症、胃肠道出血[3]。而碘油载可降解淀粉微球（DSM）乳剂栓塞能明显降低上述并发症发生率，是一种理想的非永久性栓塞剂。最近Kirchhoff TD等[3]研究碘油载可降解淀粉微球经TACE治疗肝细胞癌，发现使用碘油载可降解淀粉微球乳剂栓塞具有肿瘤反应性高、生存率高、和药物毒性低等优点，尤其适用于不适宜行永久性栓塞的肝细胞癌患者。但上述前瞻性研究缺点是随机对照不够严格，有可能导致认识上的偏差。另有学者[30]做随机试验证明尽管单纯的可降解淀粉微球栓塞有较高的肿瘤反应性，但与单纯的肝动脉灌注化疗比较，二者生存率无显著差别。因此，还有待于行大样本随机对照试验比较。
3.5 I131标记碘油乳剂。经肝动脉注入I131标记碘油乳剂适用于多发性或不能行射频消融术等局部治疗的肝细胞癌灶，也适用于对亚临床肝细胞癌的治疗；其短距放射治疗可行性已被实验及临床实践所证实[31]。此方法的优点是能保留肝脏的脉管系统，也不影响和限制肝移植手术适应证选择；且碘油具有选择性聚积于肝细胞癌组织优势血供特点，使I131标记碘油乳剂能最大限度被肿瘤组织摄取，并对肝脏以外的组织和器官影响非常小，因此患者有良好的肿瘤反应性和耐受性[32]。Raoul JL等[33]在前瞻性研究中分别用I131标记碘油乳剂和常规碘油乳剂行TACE治疗肝细胞癌比较疗效，表明两种方法对肝细胞癌患者生存率相近，但用I131标记碘油乳剂行TACE治疗后，患者耐受性明显好于常规碘油乳剂行TACE疗法。Boucher E等[34]用I131标记碘油乳剂经导管肝动脉内注入肝细胞癌灶，表明用I131标记碘油乳剂可明显提高患者长期生存率及肿瘤反应率，其适应证包括不能手术切除及不能行局部消融的肝细胞癌患者。经肝动脉注入I131标记碘油乳剂治疗肝细胞癌的主要不足之处[35]：⑴患者在治疗期间需要适宜的隔离防护装置；⑵医生在行介入手术时，不可避免受到辐射损害；⑶手术费用相对于普通TACE费用昂贵。
4 总结与展望
碘油是良好的药物载体、栓塞剂和对比造影剂，对肝细胞癌的介入治疗有独特临床应用价值。研究各类碘油乳剂不同特点，能提高经导管肝动脉化疗栓塞术治疗肝细胞癌的疗效，目前以碘油载基因药物乳剂为主要研究热点。当前前肝细胞癌基因治疗尚处于初步的发展阶段，其治疗途径包括[25]-[28]：①向肝癌细胞内引入抑癌基因；②用肿瘤药物敏感基因使肝癌细胞对药物治疗的敏感性增强；③引入调节免疫基因或肿瘤疫苗以增强细胞对肿瘤的免疫反应；④用反血管生长基因以减低肿瘤生长或转移速度；⑤反义RNA药物阻断突变型p53基因。以碘油乳剂栓塞为主的介入治疗为肝细胞癌基因治疗提供新的安全途径，拓宽了肝细胞癌治疗思路。