注射用水再验证方案.doc

小容量注射剂车间注射用水系统再验证方案

小容量注射剂车间注射用水系统再验证方案

颁发部门：

编 写 人：

审 核 人：

批 准 人：

批准日期：

小容量注射剂车间注射用水系统再验证方案

颁发部门
小容量针剂车间
颁发日期
年 月 日
编 号
SOP-EV-
生效日期
年 月 日
编 写 人

编写日期
年 月 日
审 核 人

审核日期
年 月 日
批 准 人

批准日期
年 月 日
报告部门
技术质量部、生产管理部、工程设备部
备 注

目的：为确认注射用水系统能够正常运行，保证生产出质量合格、稳定的注射用水。
范围：适用于注射用水系对小容量注射剂车间注射用水系统进行再验证。
责任：小容量注射剂车间、技术质量部、生产管理部、工程设备部对本标准实施负责。
依据：《药品生产质量管理规范》
1. 设备基本情况
1.1 概述
注射用水系无热原蒸馏水，是用一次蒸馏水或去离子水经再蒸馏获得的，用作配制注射剂的溶剂、洗瓶、清洗灌装器材等。
本厂注射用水制备及供水系统，是采用******蒸馏水机，该机采用了外螺旋式分离原理，整机与水接触的部分都采用了316L优质不锈钢，且在制作、安装中无死角。制备间所有管道连接都采用卫生卡，密封垫采用无毒、耐温、无微粒脱落的硅橡胶材料，易拆装清洗。整个供水系统都采用了管径为316L优质不锈钢为循环主管，且主管都循环到每个取水点。管道的焊接采用自动氩弧焊，并作抛光处理和钝化处理。整个系统及循环管道可通入≥0.3Mpa的纯蒸汽进行灭菌。
采用微孔过滤器循环。循环系统配有高性能板式换热器，可确保注射用水65℃循环，80℃保温。
2. 验证目的
为确认注射用水系统能够正常运行，设备各项性能指标符合设计要求，按《注射用水机标准操作规程》及《注射用水系统清洁消毒规程》操作，保证生产出质量合格、稳定的注射用水，特制订本验证方案，对注射用水系统进行验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行。
3.验证组织及人员
组 长
姓名

职务/职称

成 员
姓名

职务/职称
技术质量部经理、执业药师

姓名

职务/职称
QC主任

姓名

职务/职称
检验员

姓名

职务/职称
助理工程师

4. 验证内容
4.1 预确认
1. 质量部根据现行中国药典等国家标准制定注射用水质量标准与检验规程（理化指标、微生物指标、细菌内毒素等指标）。
2. 管道清洗、消毒：
（1） 碱液循环清洗：将氢氧化钠用新鲜注射用水（温度在70℃以上）配制成1%的溶液，用水泵循环30分钟以上，并将储罐内壁及液位计观察管全部浸润氢氧化钠溶液30分钟以上，打开排水阀，排放碱液。
（2） 冲洗：用新鲜注射用水冲洗，开启管道循环，边冲洗边排放，直到冲洗至PH值中性。
（3）纯蒸汽消毒消毒：将纯蒸汽通入整个管道中，每个使用点至少冲洗15分钟，将清洗消毒记录于下表。
（4）过滤器完整性试验：按SOP 滤器完整性检测程序 检测过滤器的完整性。试验结果记录于下表。

填写管道清洗消毒记录及过滤器完整性测试记录。

注射用水系统管道清洗记录

日期
清洗液（3％NaoH）
循环
时间
用水点排放时间
清洗至中性
纯蒸汽消毒时间
用水点排放
时间
结论
操作人
复核人

过滤器完整性测试记录

过滤器
编号
过滤器名称
过滤器类型
标准
检测结果

操作人

复核人

F-W-2-01
纯化水储水罐
空气呼吸过滤器
聚四氟乙烯
疏水，耐高温
0．22um

F-W-2-02
注射用水储水罐
空气呼吸过滤器
聚四氟乙烯
疏水，耐高温
0．22um

F-W-2-03
纯化水过滤器
聚砜
耐高温0．22um、起泡点检测结合合格

F-W-2-04
注射用水过滤器
聚偏二佛乙烯
耐高温0．22um、起泡点检测结合合格

4.2 检查相关操作规程是否符合实际操作要求。
-- 注射用水系统标准操作规程
-- 注射用水系统维护保养规程
-- 注射用水系统清洁消毒规程
-- 注射用水系统取样、检测规程
检查结果:

检查人： 日期：
复核人： 日期：
4.3 仪器仪表校正
确认系统关键压力表是否在效验合格期内。
检查结果:

检查人： 日期：
复核人： 日期：
4.4．注射用水质量测试分析
期样点、检测项目及周期。（取样规程参照附件1）
上述消毒工作完成，确认系统运转正常后，取样对系统生产的注射用水水质进行测试分析。
取样点：水机、储罐、总送水口、总回水口、液位观察口及各用水点。
检测项目：水机、储罐、总送水口、总回水口检测细菌内毒素、微生物、理化指标连续3天，液位观察口检测微生物、细菌内毒素连续3天，3天后继续监测总送水口、总回水口及各用水点细菌内毒素至一周。
标准： 理化指标：现行中国药典注射用水标准
微生物指标：不大于50CFU/ml
内毒素指标：不大于0.25EU/ml
测试结果记录于下表，并将检验结果报告附于本验证背后。
检测日期
取样水点
检测内容
检测结果

结果评论：

填写人： 日期：
复核人： 日期：
5 检测取样点及取样频率
取样点
检测内容
取样频率
注射用水水机
细菌内毒素、微生物、理化
每三个月或者停产一周以上重新生产前，每次连续检验三天。
注射用水储水罐
细菌内毒素、微生物、理化
每三个月或者停产一周以上重新生产前，每次连续检验三天。
总送水口
细菌内毒素、微生物、理化
每三个月或者停产一周以上重新生产前，每次连续检验三天。细菌内毒素监测一周合格后投入生产及生产当日取样检测。
总回水口
细菌内毒素、微生物、理化
每三个月或者停产一周以上重新生产前，每次连续检验三天。细菌内毒素监测一周合格后投入生产及生产当日取样检测。
液位观察口
细菌内毒素、微生物
每三个月或者停产一周以上重新生产前，每次连续检验三天。细菌内毒素监测一周合格后投入生产及生产当日取样检测。
各使用点
细菌内毒素
停产一周以监测一周合格后投入生产及生产当日取样检测。
5.1 检测方法
按注射用水检验规程（根据现行中国药典注射用水标准制定）进行检测。
5.2 标准
按注射用水质量标准（根据现行中国药典注射用水标准制定）判定。按本验证方案对所有取样点取样检测各项指标均符合质量标准的要求，可判定系统通过性能确认。
6 异常情况处理程序
注射用水系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作程序、维护保养程序、取样程序、检验规程和质量标准进行操作和判定。出现个别取样点注射用水质量不符合标准的结果时，应按下列程序进行处理：
1. 在不合格点重新取样，重新检测不合格项目或全部项目。
2. 必要时，在不合格点的前后分段取样，进行对照检测，以确定不合格原因。
3. 若属系统运行方面的原因，必要时报验证委员会，调整系统运行参数或对系统进行处理。
7 拟订日常监测程序及验证周期
设备部负责根据注射用水系统确认、运行情况，拟订注射用水系统日常检测程序及验证周期（附件2）报验证委员会审批。
8验证结果评定与结论
收集各项验证、试验结果记录，根据验证、试验结果填写验证报告报验证委员会。
验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书（附件3）。注射用水系统日常监测程序及验证周期。对验证结果的评审应包括：
1. 验证试验是否有遗漏？
2. 验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？
3. 验证记录是否完整？
4. 验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？

综合评价及建议
验证结果：

结果评价人： 日期：
结论及评价：

验证总负责人： 日期：

9. 附件

附件1.

注射用水水系统质量监测取样规程

1． 目的
为确保所取的水样能准确真实的代表取样点的水质情况，以便获得质量检验的可靠数据，特建立此取样规程。
2． 适用范围
本厂小容量注射剂车间注射水系统各用水点。
3． 责任
注射水取样人员，必须严格执行本SOP，本SOP涉及的部门经理有责任保证其下属操作人员。
4． 操作规程
4．1 无菌服及取样用具的准备
说明：注射用水使用点均在无菌车间，进入车间取样人员必须按车间要求换无菌服，所有灭菌用具必须在24小时使用，否则将重新灭菌。
4．1．1 无菌服洗净脱水后装入布袋，放入消毒柜消毒30分钟以上，进车间更衣间备用。
4．1．2 取样容器：每个取样点需准备：（1）一个100ml 洁净的有塞锥形瓶；（2）20ml有塞试管和100ml有塞量筒各一个，用蒸馏水清洗干净后烘干，用牛皮纸包扎，在180℃干热灭菌4小时，取出放入车间传递窗柜，打开传递柜紫外灯照射15分钟。
4．2 取样操作步骤
4．2．1 取样人员按要求换无菌衣进入车间后，在传递柜内除去容器上的包装纸，将容器移至取样点备用。
4．2．2 打开取样点阀门，冲洗管路5分钟，用1000ml锥型瓶取水约300ml，清洗容器后倒弃，反复三次，再接取水样1000ml，作理化检验用。分别用上述20ml和100ml容器取水样20ml和100ml（作细菌内毒素和微生物限度检查用），取水后马上塞紧容器塞子。注意：取水容器在接水时不能接触取水口瓶壁。
4．2．3 在取样容器上注明各取样点的编号、日期、温度和取样人的姓名。

附件2.
注射用水系统日常监测与验证周期

日常
监测
取样

参照本验证检测取样点及取样频率

重新
取样
程序
出现个别取样点注射用水质量不符合标准的结果时，应按下列程序进行处理：
1. 在不合格点重新取样，重新不合格项目或全部项目。
2. 必要时，在不合格点的前后分段取样，进行对照检测，以确定不合格原因。
3. 若属系统运行方面的原因，必要时报验证委员会，调整系统运行参数或对系统进行处理。

再验证
周 期

确

认

使用部门
年 月 日

验证委员会
年 月 日

附件3验证证书

验证证书

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

设备编号：
设备名称：
型 号：
上述设备已按验证方案进行验证，各项验证结果符合标准要求，批准投入使用。

验证报告名称： 注射用水系统再证报告
验证报告编号：
验证完成日期：
有 效 期：

验证委员会
年 月 日

备注：
1. 设备应在当前验证条件下使用，使用条件发生变更，应报验证委员会审核，必要时重新验证。
2. 设备应按批准的标准操作、维护保养程序进行操作、维护和保养。
3. 本设备再验证项目及周期作为本证书的附件。