OCT观察帕金森病患者视网膜形态变化的Meta分析.pdf

中国中医眼科杂志 2023 年 10 月第 33 卷第 10 期 系统评价 OCT观察帕金森病患者视网膜形态变化的观察帕金森病患者视网膜形态变化的Meta分析分析邓宇，王建伟，宋小花，李媛媛，刘自强，接传红摘要 目的采用Meta分析探究光学相干断层扫描（OCT）观察帕金森病（PD）患者视网膜形态变化的价值。方法检索 2017 年 1 月2022 年 1 月 PubMed、Embase、The Cochrane Library、万方、中国知网数据库关于OCT观察PD患者视网膜形态变化的临床研究，视网膜神经纤维层（RNFL）厚度、神经节细胞层（GCL）厚度、视盘面积、视杯面积、黄斑厚度为主要结局指标，使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果共纳入26篇文献，共计1,795例患者（2,790只眼），其中PD组873例（1,343只眼），对照组922例（1,447只眼）。与对照组比较，PD组患者RNFL厚度降低 SMD=-0.550，95%CI（-0.730，-0.360），Z=5.840，P=0.000，GCL厚度降低 SMD=-0.430，95%CI（-0.680，-0.180），Z=3.370，P=0.001，黄斑厚度降低 SMD=0.220，95%CI（-0.330，-0.100），Z=3.780，P=0.000，差异均有统计学意义；但PD组患者视盘面积、视杯面积较对照组差异无统计学意义（均P0.05）。结论PD患者RNFL、GCL、黄斑区厚度均低于正常人群，OCT可以辅助早期诊断PD。关键词 帕金森病；光学相干断层扫描；视网膜神经纤维厚度；视网膜神经节细胞层厚度中图分类号：R774.1 文献标识码：A 文章编号：1002-4379（2023）10-0990-07Meta-analysis of Retinal Morphological Changes in Patients with Parkinsons Disease Using OCT Observation DENG Yu,WANG Jianwei,SONG Xiaohua,LI Yuanyuan,LIU Ziqiang,JIE Chuanhong.Eye Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100040,ChinaAbstract OBJECTIVE To investigate the value of optical coherence tomography(OCT)in observing retinal morphological changes in patients with Parkinsons disease(PD)using Meta-analysis.METHODS Clinical studies on OCT observation of retinal morphological changes in PD patients were retrieved from PubMed,Embase,The Cochrane Library,Wanfang and China National Knowledge Infrastructure(CNKI)databases from January 2017 to January 2022.The main outcome measures included retinal nerve fiber layer(RNFL)thickness,ganglion cell layer(GCL)thickness,optic disc area,cup area,and macular thickness.Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.RESULTS A total of 26 studies were included,comprising 1,795 patients(2,790 eyes),with 873 cases(1,343 eyes)in the PD group and 922 cases(1,447 eyes)in the control group.Compared to the control group,the PD group exhibited a decrease in RNFL thickness SMD=-0.550,95%CI(-0.730,-0.360),Z=5.840,P=0.000,GCL thickness SMD=-0.430,95%CI(-0.680,-0.180),Z=3.370,P=0.001,and macular thickness SMD=0.220,95%CI(-0.330,-0.100),Z=3.780,P=0.000,all with statistically significant differences.However,there were no statistically significant differences in optic disc area and cup area between the PD group and the control group(both P0.05).CONCLUSIONS DOI:10.13444/ki.zgzyykzz.2023.10.021基金项目：1 北京市自然科学基金面上项目（7232325）2 首都卫生发展科研专项（2020-2-4182，2020-3-4184）3 北京市中医药科技发展资金项目（JCZX-2020-14）4 中国中医科学院科技创新工程（CI2021A02604）5 北京市中医药科技发展资金项目（BJZYYB-2023-57）作者单位：中国中医科学院眼科医院，北京 100040通讯作者：接传红，Email：990中国中医眼科杂志2023 年 10 月第 33 卷第 10 期Patients with PD have lower RNFL,GCL,and macular thickness compared to the normal population.OCT can assist in the early diagnosis of PD.Keywords Parkinsons disease;optical coherence tomography;retinal nerve fiber layer thickness;retinal ganglion cell layer thickness帕金森病（Parkinsons disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病1，通常伴有中脑黑质中的多巴胺能神经元进行性退变、路易小体形成等病理改变2，临床症状表现为进行性震颤、肌强直等运动症状，以及阅读困难、复视等非运动症状3。由于 PD病理过程及临床表现的复杂性，临床工作中诊断PD及评估其病情进展主要依靠临床医生的经验判断，目前尚缺乏可信度较高的生物学诊断标志4。如何便捷、高效、正确地诊断PD，是目前PD研究领域的难题。人体脑神经与视神经有相似的解剖结构、生理特征，视网膜被认为是中枢神经系统的一部分，其通过视神经与中枢神经系统相连5，是大脑的发育延伸，也是中枢神经系统中唯一能够实现无创成像的部分。因此，视网膜或可作为观察脑部疾病的独特窗口6。有研究7-9显示，视网膜形态改变是PD患者视觉障碍的结构性基础，可并发视网膜外丛状层 光 感 受 器 水 肿、视 网 膜 神 经 节 细 胞（retinal ganglion cell，RGC）丢失、视网膜多巴胺浓度降低、-突触蛋白沉积等病理改变。光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）是一种无创的生物成像技术，可以快速评估视网膜形态及结构的改变，因其有较高的敏感性和可重复性，或能作为脑神经退行性疾病的辅助诊断工具，但目前OCT是否可以作为PD的诊断方法尚未见报道。本研究采用Meta分析探讨OCT检测PD患者视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）、神经节细胞层（ganglion cell layer，GCL）、黄斑厚度、视盘面积等指标的变化情况，为OCT对PD患者诊断及筛查的可靠性提供证据。1资料与方法1.1文献检索方法计 算 机 检 索 Embase、PubMed、The Cochrane Library、万方、中国知网数据库中关于PD患者进行OCT检测的文献，语种限定中文和英文，检索时间为 2017 年 1 月 2022 年 1 月。英 文 检 索 词 为“Parkinson Disease”“Idiopathic Parkinsons Disease”“Lewy Body Parkinsons Disease”“Primary Parkinsonism”“Parkinsonism,Primary”“Paralysis Agitans”“Tomography,Optical Coherence”“Coherence Tomography,Optical”“OCT Tomography”，中文检索词为“帕金森”“帕金森氏病”“光学相干断层扫描”。1.2纳入标准（1）研 究 类 型：随 机 对 照 试 验（randomized controlled trial，RCT）、前瞻性队列研究、回顾性队列研究、横截面研究；（2）研究对象：符合PD相关诊断标准的患者作为PD组，相应年龄的正常人群作为对照组；（3）结局指标：包括RNFL厚度、GCL厚度、黄斑厚度、视盘面积、视杯面积中的任意一项。1.3排除标准（1）无法获取全文；（2）综述、病例报道、基础实验等非RCT研究；（3）数据无法获取或数据存在明显错误；（4）研究对象不明确，无对照组或进行自身对照的研究；（5）研究目的与本研究不符合。1.4文献筛选和资料提取由2名研究者进行文献筛选，将文献的相关资料提取后进行交叉核对，首先根据题目和摘要判断其是否符合纳入标准和排除标准，排除明显不合格文献后，进一步进行全文阅读筛选文献，最后拟定纳入文献。研究者之间的分歧可通过讨论解决。需要从文献中提取信息包括第一作者、发表年份、研究类型、患者特征、随访时间和结局指标等。1.5文献质量评价队 列 研 究 采 用 纽 卡 斯 尔 渥 太 华 量 表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）进行质量评价，根据8个项目评估研究质量，分为3组：研究组选择（暴露组的代表性、对照组的选择、暴露的确定、研究开始时没有研究对象已经发生所研究的疾病，04分）、组可比性（02分）、结果（结果的测定方法、随访时间、随访完整性，03分），满分为9分，其中5分为高质量研究。1.6统计学方法采用RevMan 5.3软件制作风险偏倚评估图，并进行 Meta 分析。计量资料采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）及其 95置信区间（confidence interval，CI）表示。对文献进行异质性检验，同时满足 P0.1，I250时，提示同质性较好，采用固定效应模型分析；若 P0.1 或 I2991中国中医眼科杂志2023 年 10 月第 33 卷第 10 期50时，提示异质性较大，采用随机效应模型分析，并探讨其异质性大小及来源。发表偏倚使用Eggers 检验。当 P0.05 时，认为差异有统计学意义。2结果2.1文献筛选结果共检索得到277篇文献，根据纳入标准与排除标准进行剔除后，最终纳入 26篇文献10-35，共计 1,795 例患者（2,790 只眼），其中 PD 组 873 例（1,343只眼），对照组922例（1,447只眼）。文献筛选流程如图所示（图1）。2.2纳入研究基本信息及质量评价纳入研究的基本信息如表所示（表 1），采用NOS 量表对其进行质量评价，评分均在 79 分之间，均为高质量文献。表1纳入研究的基本特征ERASLAN M102016ERASLAN M112016PILAT A122016PILLAI JA13 2016SATUE M142016UCAK T152016AYDIN TS162018KWAPONG WR172018MA LJ182018MATLACH J192018MOSCHOS MM202018SATUE M212018UNLU M222018VISSER F232018ELKHATIB THM242019土耳其土耳其伊朗西班牙西班牙土耳其土耳其中国中国德国希腊西班牙土耳其荷兰埃及PDHCPDHCPDHCPDHCPDHCPDHCPDHCPDHCPDHCPDHCPDHCPDHCPDHCPDHCPDHC50464450252538376060586025294934748446403125505456603939404058.6410.3156.659.6160.459.1060.569.9060.799.2460.588.95/*/*69.546.6068.348.4568.507.6366.238.94/*/*62.957.9761.185.7460.438.4357.319.5464.18.364.18.267.83.968.04.170.726.2069.578.1359.069.4160.2213.41/*/*63.205.5062.406.96德国Zeiss公司美国Optovue公司波兰Optopol Technology公司德国Zeiss公司德国Heidelberg公司德国Zeiss公司德国Heidelberg公司美国Optovue公司德国Zeiss公司德国Zeiss公司德国Heidelberg公司日本Topcon公司德国Heidelberg公司德国Heidelberg公司日本NIDEK公司888888987898889纳入文献研究地区 分组眼数（只）年龄（x s，岁）OCT仪器厂家NOS评分（分）阅读摘要排除内容不符的文献（n=175）阅读摘要后获得文献（n=46）最终纳入文献（n=26）检索所得文献（n=277）剔除重复文献（n=56）获得文献（n=221）排除研究类型不符、重复发表、不能获得全文的文献（n=20）图1文献筛选流程992中国中医眼科杂志2023 年 10 月第 33 卷第 10 期GULMEZ SEVIM D252019HASANOV S262019MURUETA-GOYENA A272019SHAFIEI K282019SUNG MS292019RASCUNA C302020SHI C312020TUGCU B322020ROBBINS CB332021ZHANG Y342021ZHOU M352021土耳其土耳其西班牙伊朗韩国意大利中国土耳其新加坡中国中国PDHCPDHCPDHCPDHCPDHCPDHCPDHCPDHCPDHCPDHCPDHC41353838126682323745341335050424312424875150242359.649.9459.447.5954.395.7155.536.4861.918.5659.796.2261.3011.5761.2211.3965.308.3864.686.6459.37.0/*61.97.659.05.862.489.7662.416.9971.77.070.96.755.927.5354.686.6665.886.5063.437.11德国Heidelberg公司日本Topcon公司德国Heidelberg公司/*德国Zeiss公司德国Zeiss公司美国Optovue公司德国Heidelberg公司德国Zeiss公司中国VG200公司德国Zeiss公司77889899898续表纳入文献研究地区 分组眼数（只）年龄（x s，岁）OCT仪器厂家NOS评分（分）注：PD 帕金森病组；HC 对照组；OCT 光学相干断层扫描；NOS 纽卡斯尔渥太华量表；/*未报道2.3RNFL20篇10,12,14-16,18-26,28-30,32-33,35文献报道了PD患者的RNFL厚度，共计2,094只眼，其中PD组961只眼，对照组 1,058只眼。P=0.000，I274，异质性较大，剔除任意研究后异质性无明显下降，采用随机效应模型分析。结果表明，与对照组比较，PD 组患者RNFL 厚 度 降 低，SMD=-0.550，95%CI（-0.730，-0.360），Z=5.840，P=0.000，差异有统计学意义（图2）。使用Egger检验进行发表偏倚评估，结果显示无明显发表偏倚（P0.05）。2.4GCL10 篇文献11,15,19-22,27,29,33,35报道了 PD 患者的 GCL厚度，共计1,316眼，其中PD组639只眼，对照组677只眼。P=0.000，I278，异质性较大，剔除任意研究后异质性无明显下降，采用随机效应模型分析。结果表明，与对照组比较，PD组患者GCL厚度降低，SMD=-0.430，95%CI（-0.680，-0.180），Z=3.370，P=0.001，差异有统计学意义（图3）。Egger检验发表偏倚评估的结果显示，无明显发表偏倚（P0.05）。注：OCT 光学相干断层扫描；PD 帕金森病；RNFL 视网膜神经纤维层图2OCT技术观察PD患者RNFL厚度的Meta分析森林图993中国中医眼科杂志2023 年 10 月第 33 卷第 10 期2.5视盘面积、视杯面积共有 2 篇文献11,13报道了 PD 患者视盘面积情况，共计144只眼，其中PD组69只眼，对照组75只眼。P=0.450，I249，异质性较大，采用随机效应模型分析。结果表明，PD组患者视盘面积较HC组（图4），差异无统计学意义（P0.05）。2篇文献11,13报道了PD患者视杯面积情况，共计119只眼，其中PD组69只眼，对照组50只眼。P=0.390，I247，研究存在异质性，采用随机效应模型分析。结果表明，PD 组患者视杯面积较 HC 组（图5），差异无统计学意义（P0.05）。2.6黄斑厚度10篇文献11,14,18,22,26,29-30,32-33,35报道了PD患者的黄斑厚度，共计1,271只眼，其中PD组583只眼，对照组688只眼。P=0.000，I20，研究无异质性，采用固定效应模型分析。结果表明，PD组患者黄斑厚度低于对照组，SMD=-0.220，95%CI（-0.330，-0.100），Z=3.780，P=0.000，差异有统计学意义（图 6）。使用Eggers检验进行发表偏倚评估，结果显示无明显发表偏倚（P0.05）。3讨论PD患者常伴有视力下降等视觉异常症状，其原因可能与患者视网膜神经退行性病变相关36。有研究37显示，PD 患者视网膜内多巴胺浓度下降，RNFL、GCL、内丛状层等结构均变薄38-39。OCT是一种客观、敏感性强的眼部检查，本研究通过检索数据库发现，世界范围内有许多研究报道了使用OCT注：OCT 光学相干断层扫描；PD 帕金森病图6OCT技术观察PD患者黄斑厚度的Meta分析森林图注：OCT 光学相干断层扫描；PD 帕金森病图4OCT技术观察PD患者视盘面积的Meta分析森林图注：OCT 光学相干断层扫描；PD 帕金森病图5OCT技术观察PD患者视杯面积的Meta分析森林图注：OCT 光学相干断层扫描；PD 帕金森病；GCL 神经节细胞层图3OCT技术观察PD患者GCL厚度的Meta分析森林图994中国中医眼科杂志2023 年 10 月第 33 卷第 10 期评估PD患者RNFL、GCL、黄斑厚度的情况。尽管多数研究发现PD患者RNFL、GCL、黄斑厚度低于健康人群，但其中很多结果可能因为样本量小等原因，差异并无统计学意义。本研究通过Meta分析的方法，系统评价PD患者RNFL、GCL、黄斑厚度、视盘面积等指标，共有以下几个发现。Meta 分析结果显示，PD 组患者 RNFL 厚度低于对照组的正常人群，该结论与纳入研究中的14 项10,12,15-16,18-20,24-26,28-30,32的结果一致；另有 5 项研究14,21-23,35报道PD组患者较对照组RNFL略有变薄，但差异均无统计学意义。此外，PD组患者黄斑厚度低于对照组，具体到单个研究中可以发现，多数研究PD患者黄斑厚度较对照组降低，但其中仅2项研究29,33差异存在统计学意义，另外7项研究14,18,26,30,32,35差异均无统计学意义。10篇文献11,15,19-22,27,29,33,35报道PD患者GCL厚度低于HC组，差异有统计学意义。因此，可以推断出PD患者的RNFL、GCL、黄斑厚度变薄，同时也表明OCT可以根据视网膜变化可靠地对PD患者进行分类。这种视网膜结构和功能性改变可以在多种神经退行性疾病（如多发性硬化症和阿尔茨海默病）中观察到40，表明视网膜变性可能与中枢神经退行性改变同时发生。也正如此，视网膜被认为是中枢神经系统神经病理改变的窗口。不同研究间较大异质性来源可能与下几个方面有关。首先，RNFL可随着年龄的增长逐渐变薄，有研究41显示，正常人群平均每增长10岁，RNFL厚度减少4 m。且不同研究纳入患者的年龄和PD病程差异较大，如 ERASLAN M 等10纳入患者平均年龄差异达10岁，病程差异约为7年。此外，PD患者的两侧大脑半球存在着非对称性受累42，SHRIER EM等43和CUBO E等44也发现PD患者双眼黄斑区视网膜厚度存在非对称性改变。因此，研究对象单双眼的不同也是产生异质性的原因之一。本研究的局限性在于，不同厂家的OCT设备扫描模式45、分辨率、数据计算方式46不同，不同研究间存在由设备带来的数据误差。OCT检查可以监测RNFL厚度的变化47，但该方法的空间分辨率和敏感性较低，而且仅能反映形成起始部分RNFL厚度的改变，无法监测和量化其他部分视神经纤维的病情改变48。纳入的研究大多为横截面研究，缺乏RCT研究。综上所述，本研究发现PD患者RNFL、GCL、黄斑厚度均低于健康人群，使用OCT技术在PD患者早期有一定的诊断价值，在未来可能成为协助临床医师判断PD疾病进展的辅助工具。参考文献1LEE A,GILBERT RM.Epidemiology of Parkinson DiseaseJ.Neurol Clin,2016,34(4):955-965.2COPELAND RL JR,LEGGETT YA,KANAAN YM,et al.Neuroprotective 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