阿立哌唑联合多靶点重复经颅磁刺激治疗Tourette综合征的临床研究.pdf

临床研究492023,13(9)医师在线 第 13 卷 第 9 期术患者术中瑞芬太尼用量的影响D.吉林:吉林大学,2020.6周恒,谢玉慧,王文杰.手术体积描记指数监测下全身麻醉对患者应激反应影响J.临床军医杂志,2021,49(4):455-457.7刘旭芳.右美托咪定麻醉诱导对心脏瓣膜置换术患者心肌指标及脑代谢指标的影响J.中国实用医刊,2022,47(17):69-72.8梁华娜,陈德全,黎达锋.脑电双频指数监测全身麻醉深度的临床研究J.中国实用医药,2018,13(14):78-80.9谢鹏程,李占芳,赵晓红,等.手术体积描计指数指导髋关节置换术中镇痛药使用的效果研究J.临床麻醉学杂志,2019,35(5):451-453.阿立哌唑联合多靶点重复经颅磁刺激治疗 Tourette 综合征的临床研究胡铃燕1，何青萍2，郎学超2，岳雅3，刘娇颖4，舒燕萍1*（1 贵州省第二人民医院康复科，贵阳 550004；2 贵州省第二人民医院临床心理科，贵阳 550004；3 贵州省第二人民医院妇女儿童科，贵阳 550004；4 遵义医科大学，贵州遵义 550004）【摘要】目的 探讨阿立哌唑联合多靶点重复经颅磁刺激（rTMS）大脑右侧背外侧前额叶皮质（DLPFC）、双侧辅助运动区（SMA）三个靶点治疗 Tourette 综合征（TS）的疗效和安全性。方法选取 2020 年 4 月 2022 年 12 月贵州省第二人民医院收治的 40 例 TS 患儿，随机分为实验组（阿立哌唑联合 rTMS）和对照组（单用阿立哌唑），每组 20 例，分别在治疗前、治疗 2 周末通过耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）评估抽动严重程度变化情况和不良反应情况。结果治疗前，两组患儿运动抽动积分、发声抽动积分、YGTSS 总积分比较，差异无统计学意义（P 0.05）。治疗后，两组患儿的运动抽动积分、发声抽动积分、YGTSS 总积分均明显降低，且实验组改善程度明显优于对照组，差异有统计学意义（P 0.05）。实验组有 1 例 6 岁男性患儿 rTMS 干预第 1 天出现轻微的头部疼痛，症状持续半小时后缓解，第 2 天后未见头痛。对照组有 1 例 5 岁女性患儿出现轻微的双手震颤的锥体外系不良反应，经调整阿立哌唑使用剂量后震颤消失。结论阿立哌唑联合多靶点 rTMS 治疗儿童 TS，能有效改善患儿抽动症状，疗效优于单用阿立哌唑。【关键词】阿立哌唑；Tourette 综合征；重复经颅磁刺激；背外侧前额叶皮质；辅助运动区抽动障碍（Ticdisorders，TD）是一种常起病于儿童时期，以不自主的突然、快速、重复、非节律、刻板的单一或多部位肌肉运动和（或）发声抽动为特点的复杂的慢性神经精神障碍1。TD 常共患强迫症、注意缺陷多动障碍、抑郁障碍、焦虑障碍和睡眠障碍、学习困难、自残自杀行为等神经精神或行为障碍2。有 20%的 TD 患儿抽动症状迁延到成年期或终生，5%10%恶化并发展成严重的 TD3。Tourette 综合征（Tourettesyndrome，TS）是 TD 中最严重的一种类型，发病率为 0.3%4，80%以上的 TS 患者合并 1 种以上共患疾病3，严重影响患者的社会形象、人际关系、生活质量和职业生涯，给家庭和社会带来一定的影响。有研究5综述了 TS 患者电生理学和神经影像学的最新进展，表明患者存在额叶皮质体积减少，大脑其他部位与额叶的连接减少。药物治疗是TD 治疗的重要组成部分，阿立哌唑在儿童 TD 治疗中显示出较好的疗效和安全性，但仍存在镇静、食欲增加、恶心及头痛等不良反应6。因此，探索新的 TS 治疗方法意义重大。TS 患者大脑运动皮层抑制普遍不足。重复经颅磁刺激（Repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）是目前治疗 TS 的一种常用的无创神经调控技术。因此，许多研究将 rTMS 应用于 TS 患者，尝试通过抑制模式将皮质兴奋性正常化，以减少抽动7。本研究旨在探讨阿立哌唑联合rTMS治疗儿童TS的临床疗效及安全性，报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料收集 2020 年 4 月 2022 年 12 月贵州省第二人民医院收治的 TS 患儿 40 例。本研究经贵州省第二人民医院医学伦理委员会批准，批准文号：院伦理字 202010 号。纳入标准：符合国际疾病分类第 10 版（ICD-10）精神与行为障碍分类中 TD 诊断标准；年龄 5 16 岁；脑电图及头部影像无异常；病程 1 年以上，具有多种*通信作者：舒燕萍，Email：syp_临床研究502023,13(9)医师在线 第 13 卷 第 9 期表 1 两组一般资料比较（n=20）组别性别（男/女，例）年龄（s，岁）病程（s，年）实验组14/68.552.091.630.39对照组16/48.652.461.680.552/t值0.5330.1390.332P值0.4650.8910.742运动性抽动及 1 种或多种发声性抽动；患儿监护人对研究知情同意。排除标准：合并脑器质性疾病；不能遵医嘱完成治疗；合并肝肾功能不全、遗传代谢性疾病等严重疾病；有癫痫病史、颅内金属、人工耳蜗。共纳入 40 例 TS 患儿，最终完成 40 例，其中实验组20 例，对照组 20 例。两组患儿性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P 0.05），详见表 1。1.2 方法对照组：给予阿立哌唑口崩片（成都康弘药业集团股份有限公司，国药准字 H20060521，规格：5mg）口服，起始剂量为每天 2.5mg，根据患儿的临床症状调整药物剂量，2周内可将用药剂量调整为每天520mg。干预2周。实验组：在对照组每天服用阿立哌唑口崩片 2.5mg的基础上，给予磁场刺激仪（武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司，型号 YRDCCY-1，注册证编号：鄂械注准 20142211249）进行治疗，刺激靶点为大脑双侧辅助运 动 区（Supplementarymotorarea，SMA）、右 侧背外侧前额叶皮质（Dorsolateralprefrontalcortex，DLPFC），各 600 脉冲，三个靶点总脉冲数 1800，每天1 次，每周 5 次，干预 2 周，共 10 次。刺激右侧 DLPFC选用国际 10-20 系统的 F4 位置，刺激双侧 SMA 选择国际10-20 系统的 C3、C4 位置。rTMS 干预靶点先后顺序为C3、C4、F4，频率 1HZ，刺激个数 20 个，刺激时间 20s，间歇时间1s，重复次数30次。每个靶点总刺激个数600个，刺激时间为 10min30s。3 个靶点刺激强度为 80%静息运动阈值（Restingmotorthreshold，RMT）。刺激线圈垂直紧贴于刺激靶点位置。1.3 观察指标（1）在治疗前、治疗 2 周末使用耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）进行评估。YGTSS 包括运动抽动和发声抽动的次数、频度、强度、干扰性和复杂性的评估计分，分值和患儿抽动严重程度呈正相关，分值越高表示患儿因抽动引起的学习、生活、社交和自尊心等方面的功能损害程度越重。（2）观察两组治疗过程中不良反应的发生情况。1.4 统计学分析应用 SPSS23.0 软件进行统计分析，YGTSS 等计量资料以均数标准差（s）表示，采用t检验，以P0.05表示差异有统计学意义。2 结果2.1 YGTSS 评分治疗前，两组患儿运动抽动积分、发声抽动积分、YGTSS 总积分比较，差异无统计学意义（P 0.05）。治疗后，两组患儿的运动抽动积分、发声抽动积分、YGTSS总积分均明显降低，且实验组改善程度明显优于对照组，差异有统计学意义（P 0.05）。详见表 2。2.2 不良反应实验组有 1 例 6 岁男性患儿 rTMS 干预第 1 天出现轻微的头部疼痛，症状持续半小时后缓解，第 2 天后未见头痛。对照组有 1 例 5 岁女性患儿出现轻微的双手震颤的锥体外系不良反应，将阿立哌唑口崩片剂量由每天 15mg 减至 10mg 后震颤消失。3 讨论TS 主要表现为儿童期发作的运动和发声抽搐，常伴有多种行为合并症，包括注意力缺陷和强迫症等8，是TD 中最难治的一种类型，其临床表现多种多样，个体严重程度和对治疗的反应差异很大，并且有一些难治性病例对常规 TD 治疗反应较差9。关于 TD 的发病机制，除了大多数学者认同的多巴胺（DA）活性或突触后受体功能表 2 两组治疗前后 YGTSS 评分对比（s，分，n=20）组别运动抽动积分发声抽动积分YGTSS 总积分治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后实验组21.253.894.901.68a10.003.812.111.24a30.754.637.002.62a对照组19.156.296.702.74a11.255.734.851.98a30.403.9711.502.89at值1.2702.5050.8125.2450.2575.160P值0.2120.0170.4220.0000.7990.000注：a与治疗前同组比较，P 0.05临床研究512023,13(9)医师在线 第 13 卷 第 9 期代谢异常外，随着临床中感染与 TD 症状诱发和加重关系的认识及 TD 免疫炎症相关研究的进展，免疫异常也逐渐被认为是其重要致病因素及病理过程之一10。有研究认为，-氨基丁酸是大脑皮层中主要的抑制性神经递质，其表达异常可导致 TD 的发生，而双歧杆菌能产生-氨基丁酸进而改善患儿的抽动症状11。另外，研究还发现维生素 D3滴剂可治疗儿童 TD12。更多研究证据支持使用 DA 阻断剂阿立哌唑治疗 TD13，但其仍存在如体重增加、胃肠道反应、嗜睡、椎体外系副反应等不良反应。如何在减少不良反应发生的同时改善 TS 抽动障碍症状，从而提高患儿生活质量成为近年来临床关注的热点问题。TS 主要是大脑前额叶与纹状体区域受到损害，且存在 DA 功能紊乱的现象，严重影响患儿的学习、记忆、执行等功能认知能力14。rTMS 已被作为 TS 的替代治疗方法。低频 rTMS 治疗大脑双侧 SMA 会降低 TS 儿童的抽搐严重程度15。本研究结果表明，rTMS 刺激大脑双侧 SMA、右侧 DLPFC 三个靶点联合阿立哌唑治疗 TS疗效优于单用阿立哌唑，两组患儿的运动抽动积分、发声抽动积分、YGTSS 总积分均明显降低，且实验组改善程度明显优于对照组，差异有统计学意义（P 0.05）。对照组出现 1 例药物不良反应，经减少药物剂量后不良反应消失，实验组 rTMS 出现轻微的头部疼痛，持续半小时后症状自行缓解。两组患儿均未见癫痫、迟发性运动障碍等严重的不良反应，其安全性和耐受性较好。既往研究显示低频 rTMS 治疗 TS 干预靶点 SAM 有效16。鉴于TS 常合并多动症、焦虑、抑郁等情绪和行为障碍，而低频 rTMS 刺激 DLPFC 靶点可显著改善上述障碍17，本研究验证了 rTMS 刺激大脑双侧 SAM、右侧 DLPFC 三个靶点治疗 rTMS 的有效性和安全性。但治疗 TS 最优的rTMS 参数设置和刺激靶点选择仍在探索研究中。综上，本研究结果验证了阿立哌唑联合多靶点 rTMS治疗患儿 TS 的有效性和耐受性。但本研究尚缺乏多靶点与大脑双侧 SMA 的 rTMS 比较，且样本量较小，随访时间较短，还需进一步研究联合治疗的中长期疗效。参考文献1陆林.沈渔邨精神病学M.北京:人民卫生出版社,2018:278-282.2中华医学会儿科学分会神经学组.儿童抽动障碍诊断与治疗专家共识(2017实用版)J.中华实用儿科临床杂志,2017,32(15):1137-1140.3卢青,孙丹,刘智胜.中国抽动障碍诊断和治疗专家共识解读J.中华实用儿科临床杂志,2021,36(9):647-653.4YangC,ZhangL,ZhuP,etal.TheprevalenceofticdisordersforchildreninChina:asystematicreviewandmeta-analysisJ.Medicine(Baltimore),2016,95(30):e4354.5Chou CY,Agin-Liebes J,Kuo SH.EmergingtherapiesandrecentadvancesforTourettesyndromeJ.Heliyon,2023,9(1):e12874.6刘茂昌,刘智胜.儿童抽动障碍药物治疗研究现状J.中华实用儿科临床杂志,2020,35(12):948-951.7钟得香.Tourette综合征治疗进展J.国际儿科学杂志,2019,46(6):407-410.8BillnitzerA,JankovicJ.CurrentManagementofTicsandTouretteSyndrome:Behavioral,Pharmacologic,and Surgical 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