药物性肝病.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,药物性肝病,治病,?,药物,致病,?,药物人体,肝损害,药物或,/,代谢产物,可以引起肝损害药物,600,多种,黄疸住院病人,2,5%,“,急性肝炎,”,10%,暴发性肝功能衰竭,25%,(,临床发生率,:,仅次于皮肤粘膜损害、药物热）,药物的生物转化？,肝脏,（微粒体、线粒体、胞液）,（降解、灭活或转化）,极性小或无极性药物,极性物质体外,药物的生物转化,一、氧化、还原和水解,（第一相）,肝脏,（细胞色素,P,450,、,b,5,混合功能氧化酶、,胺氧化酶、水解酶,）,氧化,药物 还原,水解,药物的生物转化,二、结合反应,（第二相）,胆汁排泄,药物,尿液排泄,葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸,药物的生物转化,三、药物和代谢产物的运输,（第三相）,（将第一相和第二相的产物分泌入胆汁）,目前研究最透彻,：,P,糖蛋白（,P-glycoprotein Pgp,）,MRP-2,二者均存在于毛细胆管，负责将某些药物和,/,或代谢产物泵入胆汁。,药物引起肝损害的机制,（,1,）,损害肝细胞亚微结构,（内质网、线粒体、溶酶体）,粗面内质网、线粒体,脂肪代谢障碍 细胞膜、线粒体、溶酶体损伤,脂肪肝,肝细胞坏死,药物引起肝损害的机制,（,2,）,药物的毒性代谢产物 肝内大分子物质,共价结合,肝细胞坏死,（异烟肼 异烟酸,+,乙酰肼）,药物引起肝损害的机制,（,3,）,分子水平干扰细胞代谢,肝内淤胆,和,/,或,细胞脂肪变性,药物引起肝损害的机制,（,4,）,药物或代谢产物,抗 原,肝特异蛋白质 ,过敏反应,肝细胞损害,（,大量免疫复合物在肝内沉积,重症肝炎）,药物引起肝损害的机制,（,5,）,增加血凝、降低供肝血量,和,/,或,损伤肝血管内皮细胞,缺氧、缺血,肝细胞变性、坏死,雌激素血凝,心得安肝血供,药物引起肝损害的机制,（,6,）,加重原有的潜在肝脏疾病,巴比妥、黄胺类肝卜啉病,免疫调节剂（左旋咪唑）慢性肝炎的肝坏死,药物引起肝损害的机制,（,7,）,药物对肝脏损害大致分为二类,1,、可预测的药物对肝脏的损害,（本质性肝中毒）,、直接肝损害,ccl,4,、金属盐,、间接肝损害,a,、细胞毒型,四环素、氨甲喋呤、,6,巯基嘌呤,b,、胆汁淤积型,抗精神病药 氯丙嗪,抗癜痫药 卡马西平,抗高血压药 开博通,抗代谢药 磺脲类降糖药、硫氧嘧啶,抗结核药,性激素,中药 千里光、苍术、消核片,药物引起肝损害的机制,（,7,）,药物对肝脏损害大致分为二类,2,、不可预测性肝损害,(,特异体质,),、过敏反应,、特异性代谢,可预测性与不可预测性肝毒性特点,特点 可预测 不可预测,剂量依赖性 常见 不常,潜伏期 数小时,数天 数周,数月,对个体的依赖性 低 高,组织学表现 小叶带状坏死 坏死,胆汁郁积,脂肪变性 肉芽肿性病变,胆管损伤,系统表现 多器官毒性 药物变态反应,药物举例 阿斯匹林 大约,900,种,CCl4,治疗药物,药物引起肝损害的机制,（总结）,安全途径,药物 清除,活性代谢产物,非免疫机制 免疫 机制,坏死、调亡,适应,影响药物对肝脏毒性的因素,药酶诱导剂：,促使药酶活性增加,加快药物代谢,巴比妥、利福平、眠尔通、乙醇、苯妥英钠等,药酶抑制剂：,促使另一种药物代谢迟缓,保太松、双香豆素抑制甲磺丁脲的代谢,用药剂量：,增加药物性肝损害发生率及严重性的危险因素,危险因素 代表性药物 重要性,年龄,INH,、夫喃妥因、曲格列酮,60,岁以上发病率、严重性,丙戊酸、水杨酸 儿童常见,性别,氟烷、双氯芬酸、夫喃妥因 女性多见,阿莫西林,-,克拉维酸盐、咪唑嘌呤 男性多见,剂量,对乙酰氨基酚、中草药 肝毒性取决血药浓度,抗肿瘤药、氧青霉素类 部分与剂量有关,甲氨喋呤、,witA,总量、次数、用药时间,遗传因素,磺胺药、苯妥英、氟烷 家族性发病,阿莫西林,-,克拉维酸盐 与,HLA,关系密切,丙戊酸 家族性发病，与线粒体,酶缺陷有关,增加药物性肝损害发生率及严重性的危险因素（续）,危险因素 代表性药物 重要性,过量酒精摄入,对乙酰氨基酚 降低阈值，加重症状,甲氨喋呤、,INH,增加肝损伤及纤维化危险,肥胖,曲格列酮、甲氨喋呤、三苯氧胺 增加肝损伤及纤维化危险,禁食,对乙酰氨基酚 增加肝脏毒性的危险,肾功能衰竭,四环素、甲氨喋呤 增加肝损伤及纤维化危险,HIV/AIDS,磺胺类 增加超敏性,器官移植,硫唑嘌呤、白消安 增加血管毒性的危险,药物性肝病的病理学改变（,1,）,1,、,区带状坏死,（,zonal necrosis,）,2,、,肝炎,、病毒性肝炎样反应,（,virual hepatitis-like reactions,）,如：苯妥英钠、磺胺类、,INH,等,、非特异性肝局灶性肝炎,如：阿斯匹林、半合成青霉素等,、慢性肝炎,如：甲基多巴、丙基硫氧嘧啶等,3,、,胆汁淤积,、非炎性胆汁淤积,、炎性胆汁淤积,如：红霉素、磺酰脲类、阿莫西林,-,克拉维酸,、胆管的胆汁淤积,如：卡马西平、氟氧西林等,、硬化性胆管炎,如：,5-,氟脱氧脲嘧啶等,药物性肝病的病理学改变（,2,）,4,、,脂肪变性,、巨泡性脂肪变性,如：酒精、胺碘酮、硝苯地平等,、微泡性脂肪变性,如：四环素、丙戊酸等,、磷脂贮积症（,phospholidosis,）,如：心舒宁、胺碘酮等,5,、,肉芽肿性病变（肝炎,）（,granulomatous hepatitis,）,如：奎尼丁、苯妥英钠、别嘌呤等,6,、,肝纤维化待,如：甲氨喋呤、无机砷、维生素,A,7,、,血管病变,、肝紫癜病,、肝静脉血栓形成,8,、,肿瘤,药物性肝病的诊断,-1,原则,寻找药物与肝病发生关系的合理依据,排除其他疾病的存在,寻找药物副作用的其他依据,结合病理组织学特点,药物性肝病的诊断,-2,注意,1,、药物摄入与肝损害起始时间的关系,2,、重复用药情况,3,、停药后的反应,4,、肝外临床表现,5,、排除其他原因引起的肝损害,6,、肝组织活检,7,、特异性诊断实验,8,、在摄入的多种药物中确定导致肝损药物,药物性肝病的诊断,-3,药物可能成为肝损害原因的一些情况,、最近,36,个月，开始服用一种新的药物（包括中草药等）,、存在肝外表现（特别是皮疹、淋巴结肿大、伊红细胞增多）,、急性肝炎，不能用病毒及其他感染、代谢或免疫性疾病解释,、存在不典型的肝病特征：肝细胞性和淤胆性的混合性反映,、淤胆而肝胆影像学检查提示胆管正常,、淤胆而常见原因已排除，尤其是老年人,、淤胆或急性肝炎病例的组织学特征提示药物性肝病或肉芽肿,、慢性肝炎不伴有自身抗体或高球蛋白血症,、用多种药物情况下，肝功能实验异常,、多年服用性激素、免疫抑制剂或其他药物的患者不能解释的,肝病,药物性肝病的诊断,-4,药物性肝病作为一种排除诊断需考虑的因素,肝炎病毒：血清学和分子病毒学（尤其,HCV-RNA,）,其他感染：,EBV,、,CMV,、,HIV,等,自身免疫性肝病：,ANA,、,SMA,、抗,LKM,、,IgG,等,急性胆道梗阻,代谢性肝病：,Wilson,病、非酒精性脂肪肝（,TG,、,GLU,、,C,肽）,肝脏血管病变,嗜酒,细菌感染,肝转移性肿瘤,系统恶性疾病或淋巴瘤,药物性肝病的诊断,-5,与急性肝功能衰竭相关的药物,镇痛药,/NSAIDS,对乙酰氨基酚；布洛芬；吡罗昔康；来氟米特；尼美舒利等,抗微生物药,阿莫西林,-,克拉维酸盐；环丙沙星、氧氟沙星；磺胺；氨苯砜；,INH,、利福平；,酮康唑；四环素；高活性的抗逆转录病毒治疗药物等（齐多夫定、司他夫定）,心血管药物,胺碘酮；卡托普利；拉贝洛尔；等,内分泌药物,甲亢平；曲格列酮；丙基硫氧嘧啶等,消化道药物,奥美拉唑；雷尼替丁等,精神病药物,卡马西平；苯妥英；丙戊酸；苯丙氨酯等,抗肿瘤药物,卡铂；氟他氨等,其他,别嘌呤醇；可卡因；,a-,干扰素；烟酸等,药物性肝病的诊断,-6,与胆管消失综合征有关的药物,（,胆汁淤积,）,阿莫西林,-,克拉维酸盐；氨苄青霉素；克林霉素；四环素；红霉素；,D-,青霉胺,磺胺甲基异噁唑；双氯西林等,巴比妥类；氯丙嗪；苯妥英；氟哌啶醇等,赛庚啶,雌二醇；甲睾酮等,甘草甜素,西米替丁,布洛芬,药物性肝病的诊断,-7,抗微生物制剂的肝损伤,青霉素、氨苄青霉素,阿莫西林、羧苄青霉素,阿莫西林,-,克拉维酸盐,氟氯西林,头孢菌素类,氯霉素,红霉素,喹诺酮,磺胺类,四环素,急性肝炎；肉芽肿性肝炎,AT,轻度非特异性升高,伴有胆道损伤的胆汁淤积性肝炎,伴有胆道损伤的胆汁淤积；,VBDS,轻度肝损；胆汁淤积性肝炎；急性肝炎,肝细胞性、胆汁淤积性肝炎；,VBDS,胆汁淤积性肝炎,主要是胆汁郁积,急性肝炎；胆汁淤积性肝炎；,VBDS,微泡性脂肪变性,药物性肝病的诊断,-8,抗真菌药物相关的肝损伤,两性霉素,灰黄霉素,酮康唑,依曲康唑,氟康唑,特比萘芬,氟胞嘧啶,肝细胞性肝炎,胆汁郁积,肝炎、胆汁郁积、暴发性肝衰竭,急性肝炎、持续性胆汁郁积,25%,有,ALT,升高；致命性肝坏死,胆汁郁积、,VBDS,、暴发性肝衰竭,10%,出现一过性,AT,升高,药物性肝病的诊断,-9,糖尿病药物的肝损伤,阿卡波糖（葡萄糖苷酶,抑制剂）,二甲双胍,人胰岛素,磺脲类,噻唑烷二酮类,曲格列酮,罗格列酮,匹格列酮,急性肝炎,胆汁郁积性肝炎；胆汁郁积,混合性肝损伤,急性肝炎；胆汁郁积性肝炎；,VBDS,亚大块或大块状肝坏死；胆汁郁积,急性肝炎,急性肝细胞损伤,药物性肝病的诊断,-10,非甾体类抗炎药物的肝损伤,阿司匹林,嗅芬酸,塞来昔布,氯美辛,双氯芬酸,布洛芬,吲哚美辛,萘普生,尼美舒利,保泰松,剂量依赖性肝细胞损伤；,Reye syn,急性肝炎；暴发性肝衰竭,胆汁郁积性肝炎,急性或慢性肝炎；胆汁郁积性肝炎；肝硬变,急性肝炎；慢性肝炎少见,急性肝炎；,VBDS,急性肝炎；胆汁郁积,混合性肝损害,急性肝炎；急性肝衰竭,急性肝炎；胆汁郁积,药物性肝病的诊断,-11,抗肿瘤药物的肝损伤（,1,）,抗代谢药物,硫唑嘌呤,阿糖胞苷,氟脲嘧啶,6-,巯基嘌呤,氨甲喋呤,抗生素,博莱霉素,环孢素,放线菌素,D,柔红霉素,丝裂霉素,胆汁郁积；血管损伤；肝紫癜；,VOD,AT,升高；胆汁郁积或肝细胞损伤,静脉或动脉给药比较少引起肝损伤,轻度胆汁郁积，肝细胞性或混合性肝损伤,肢肪变性；肝硬变,肝毒性发生率低,轻度胆汁郁积（减量后逆转）,肝病,-,血小板减少综合征,VOD,VOD,；脂肪变性,药物性肝病的诊断,-12,抗肿瘤药物的肝损伤（,2,）,烷化剂,白消安,苯丁酸氮芥,环磷酰胺,噻替哌,铂剂,顺铂,卡铂,纺锤体抑制剂,长春新碱,紫杉醇,激素类,氨鲁米特,氟他氨,胆汁郁积；,VOD,；迟发性卟淋病,肝细胞性、胆汁郁积性肝炎；急性肝衰竭,肝细胞性肝炎；,VOD,严重肝中毒,AT,升高；脂肪变性；胆汁郁积,急性肝衰竭,一过性肝酶升高,AT,升高,胆汁郁积,暴发性肝衰竭；胆汁郁积性肝炎,药物性肝病的诊断,-13,精神性药物的肝损伤,精神抑制药,氯丙嗪,氟哌啶醇,氯氮平,镇静催眠药,巴比妥,苯二氮卓类,抗抑郁药,MAOIs,三环类抗抑郁药,四环类抗抑郁药,胆汁郁积；,VBDS,胆汁郁积；,VBDS,肝细胞性损伤；急性肝衰竭,胆汁郁积或肝细胞性损伤,肝细胞性损伤；慢性肝炎,急性肝炎,阿米替林、丙米嗪引起,VBDS,米安色林、马普替林引起胆汁郁积,药物性肝病的治疗,原则,停用对肝脏有损伤的药物或可疑药物,保护肝细胞膜，恢复肝细胞合成功能,恢复肝脏酶的功能,特殊治疗作用的药物的使用,促进胆汁的摄取、转化、转运和排泄,1,、字体安装与设置,如果您对,PPT,模板中,的,字体风格不满,意,，可,进,行批量替,换,，,一,次性,更,改各页面字体,。,在,“,开始”,选,项卡,中,，点击“,替,换”按,钮右,侧箭,头,，,选,择“,替,换,字,体,”。（如下,图）,在图“替换”下拉列表中选择要更改字体。（如下图）,在“替换为”下拉列表中选择替换字体。,点击“替换”按钮，完成。,38,2,、替换模板中的图片,模板中的图片展示页面，您可以根据需要替换这些图片，下面介绍两种替换方法。,方法一：更改图片,选中模版中的图,片,（,有些图片与其他,对象,进行了组合，,选,择,时,一定要选中图,片 本身，而不是组合）。,单击鼠标右键，选择“更改图片”，选择要替换的图片。（如下图）,注意：,为防止替换图片发生变形，请使用与原图长宽比例相同的图片。,38,赠送精美图标,