资源描述
脑复康技术资料
一、 名称:乙酰胺吡咯烷酮
又名:吡乙酰胺 胆复康
化学名:1-乙酰胺基-2-酮-吡咯烷
1- acetamino-2-one-Pyrrolidine
二、 化学结构式
=142.16
三、 理化性质
1、 本品为白色或几乎白色的结晶性粉末,无臭,味苦。
2、 本品在水中易溶,在乙醇中略溶,在乙醚中几乎不溶。
3、 本品m.p.151~155℃。
四、 质量标准
江西黎明制药厂执行《江西省药品标准(1991年)》批准文号为赣卫药准(1991)2-48号。
具体标准如下:
标准分类
指标
项目
江西省药品标准
(1991年)
企业内控标准
性状
白色或几乎白色的结晶性粉末,无臭,味苦。
白色或几乎白色的结晶性粉末,无臭,味苦。
鉴别
应符合规定
应符合规定
熔点
151~155℃
151~155℃
溶液的澄清度
≤0.5号液
≤0.5号液
干燥失重
≤0.5%
≤0.5%
炽灼残渣
≤0.1%
≤0.1%
重金属
≤20ppm
≤20ppm
含量
≥98.5%
≥98.5%
色点
——
≤3个/克
五、作用及用途
1、 作用特点:本品可促进大脑对磷脂和氨基酸的利用,增强大脑蛋白质的合成,激活体内腺苷酸激酶活性,提高大脑ATP/ADP之比及对葡萄糖的利用率的能量储存,促进下脑半球径由胼胝体的信息传递,有益于保持大脑的正常功能,提高学习和记忆能力,可以改善各种类型脑缺氧以及物理化学因素所至的脑损伤。
2、 临床用途:促进思维记忆药,用于脑动脉硬化症及脑血管意外所致的记忆和思维功能减退的治疗。对某些低能儿的智力提高有一定的效果。对老年痴呆、脑外伤引起的记忆和思维障碍者亦有一定的疗效。
3、 用法与用量:口服一次0.8~1.6g,一日2.4~4.8g
4、 贮藏:遮光,密闭保存。
5、 制剂:A、乙酰胺吡咯烷酮片 每片含0.4g。
B、乙酰胺吡咯烷酮胶囊。
C、乙酰胺吡咯烷酮针剂 每支10ml含2g
六、原料质量标准及规格:
A、2-吡咯烷酮(工业品) 2-Pyrrolinone
=85.16
无色或淡黄色液体,25℃以下为结晶性固体。
m.p.24.6℃,b.p.245℃, =1.120。
规格:243~247℃馏出物≥99%。产地:上海或进口。
B、甲醇钠(工业品) Sodium methoxide
CH3ONa=54.05
无色粘稠,呈强碱性,露置空气中易吸收二氧化碳及水份,并析出白色碳酸盐结晶。
规格:含量≥27.0% 游离碱≤1.0% 产在:上海人民制药厂。
C、一氯乙酸甲酯(工业品) Methylchloroacetate
ClCH2CO2CH3 C3H5ClO2=108.5
无色液体,有刺激性气味,能与醇、醚相混溶,微溶于水,易燃,有毒,有强烈催泪性,触及皮肤可灼伤。
沸程:128~131℃,比重范围 1.234~1.238。
规格:128~131℃馏出物≥98%,水份≤0.3%,游离酸≤1.0%。
D、甲苯(TOL)(工业一级) Toluene
C7H8=92.13
无色透明液体,有特殊气味,不溶于水,能溶于乙醇等有机溶剂。蒸汽比空气重,有毒,一级易燃液体。
m.p.-93℃ b.p.110.63℃ =0.8669 折光率 1.4969。
规格:109~112℃馏出物≥98%,水份≤0.1%。
E、甲醇(工业二级品) Methanel 或Methyl alcohol
CH3OH CH4O=32.04
无色澄清挥发性液体,有毒,易燃。能与水、乙醇、醚、苯、酮类及其他有机溶剂混合。能溶解常见的无机盐类。
m.p.-97.8℃ b.p.64.7℃ =0.7915 折光率1.3290(20℃)。
规格:64.0~65.5℃馏出物≥98.0%,水份≤0.5%。
F、液氨(工业) Ammonia
NH3=17.03
具有特殊刺激性臭味的无色气体,常温下加压即可液化,同时放出大量的热,溶于水、甲醇、乙醚等。
m.p.-77.7℃ b.p.-33.5℃ 比重(-79℃)0.817。
规格:含量≥99.0%。
G、异丙醇(工业一级品) iso-Pro Pylalcohol
CH3CHOHCH3 C3H8O=60.09
无色澄清液体,有类似丙酮,乙醇混合气味,味微苦,易燃,能与水、醇、醚及氯仿混合。
m.p.-88.5℃ b.p.82.5℃ =0.7851 折光率1.3772。
规格:81~84℃馏出物≥98.0%,水份≤0.2%,含酮量≤0.2%。
七、化学反应式
1、成盐
甲苯
97~107℃
2-吡咯烷酮 甲醇钠 2-吡咯烷酮钠 甲醇
85.16 54.05 107.17 32.04
2、缩合
甲苯
35~38℃
2-吡咯烷酮钠 一氯乙酸甲酯 2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯 氯化钠
107.17 108.5 157.17 58.5
3、氨解
CH3OH
0~10℃
2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯 氨 2-吡咯烷酮-1-乙酰胺 甲醇
157.17 17.03 142.16 32.04
八、工艺过程
1、成盐缩合岗位
A、原料配比: 原料名称 规格 批投料量(㎏) 克分子比
甲醇钠 含量27~30% 418.0(28%) 1.024
2-吡咯烷酮 含量≥95% 180 1.000
甲苯 含量≥98%, 水份≤0.1% 1457+525 21.009
氯乙酸甲酯 含量≥98%, 253 1.102
B、工艺过程
在烘干的成盐锅内投入甲醇钠418公斤,开搅拌,升温蒸甲醇,当有白色甲醇钠固体开始析出时,改用真空蒸甲醇,蒸至近干,在锅内放入甲苯1457㎏,关闭真空,继续升温带醇至柱温97℃止,再在成盐锅内加入甲苯525㎏,2-吡咯烷酮180㎏,缓慢升温带醇至柱温107℃止。冷至80℃左右压入缩合锅继续冷却至40℃左右,开始滴加氯乙酸甲酯253㎏,温度控制在35~40℃,约2.5小时滴完,再在35~40℃保温2小时,保温毕,减压蒸低沸半小时左右,蒸毕,将料液通过离心机甩滤抽入中转锅,离心机内氯化钠倒入下水道。
C、注意事项
a、 成盐反应为忌水反应,操作过程中应严格控制甲醇钠游离碱及其他原料的水份。
b、 如果甲苯蒸出太多,在压料前可视情况补加甲苯,以利于缩合。
c、 滴加氯乙酸甲酯应均匀一致,防止温度忽高忽低,反应温度不得超过40℃,以免引起副反应。
d、 氯乙酸甲酯滴完后,人不要立即离开岗位,要保持温度在35~40℃。
e、 甲醇钠投料量应根据每批甲醇钠的含量增减。
f、 吡咯烷酮在游离碱存在下易开环与聚合,过多的甲醇存在对成盐不利。
2、蒸苯、蒸酯岗位
A、 工艺过程
将中转锅物料抽入蒸苯锅,减压蒸甲苯,于内温95℃以下蒸尽甲苯。然后将物料抽入蒸酯锅,开高真空泵,开电加热,先收集低沸,然后收集正沸物酯,蒸至锅内很稠为止。
B、 注意点
a、 酯的比重为1.16左右。
b、 一般真空度在10mmHg时,酯的沸点在150~165℃之间。
c、 真空度在15~10mmHg,油温在195~200℃,柱温在132~138℃时为蒸馏终点。
d、 蒸甲苯时,开始较易冲料,蒸汽不能太大,人不能离岗。
e、 合格的酯为无色或浅黄色油状液体,含量≥97%。
3、氨解岗位
A、配比:原料名称 规格 批投料量 克分子比
2-吡咯烷酮乙酸甲酯 含量≥97% 300㎏ 1.000
甲醇(或母液) 含量≥98.5% 651㎏(大约为酯的2.17倍) 10.646
液氨 工业 约150㎏ 4.617
B、工艺过程
在洗净、烘干的2000L搪玻璃氨解锅中投入酯300㎏、甲醇651㎏,开夹套盐水冷至0~10℃,通入液氨约150㎏至饱和,冷却搅拌1小时,静止过夜,第二天,开搅拌,开盐水冷至10~15℃,甩料,得粗品,烘干后用于脱色精制。
离心母液抽至浓缩锅中,减压回收氨甲醇至50L,趁热放入料桶,放置二天,甩料,母液弃去,得粗品,用于脱色精制,氨甲醇装桶,集中处理。
C、注意事项
a、 合格粗品为白色或浅黄色结晶,m.p.≥148℃,水份≤0.5%。
b、 本反应为无水反应,设备要求与成盐相同。
c、 通氨至饱和时,锅上氨压表有0.2~0.4Mpa的压力。氨量大约为酯的二分之一。
d、 母液可以直接套有二次,然后再浓缩。
4、脱色、精制岗位
A、配比:原料名称 规格 批投料量 克分子比
脑复康粗品 m.p.≥48% 200㎏ 1.0000
异丙醇 含量≥98.0% 628㎏(约800ml) 7.4284
活性碳 脱色力≥200mg亚甲兰/克 2㎏ 0.1183
B、工艺过程
在干燥的脱色锅内投入628㎏异丙醇、200㎏粗品,开夹套蒸汽加热,当出现回流时,加入2㎏活性碳,加毕,在80℃左右脱色半小时,脱色毕,用管道泵通过压滤机打入析晶锅中。自然冷却2小时,再用盐水冷却至10℃甩料。机内物料装盘进烘,在70~80℃烘1.5~2小时,烘干后筛粉、分析合格后,包装封桶、入库。母液抽入浓缩锅,浓缩剩十分之一,放入塑料桶,自然冷却一天,抽滤,得粗品,用于脱色,滤液弃去。
5、甲苯、甲醇回收岗位
A、 工艺过程
将废液贮槽中的甲苯甲醇混合液抽1500L于分层锅中,开搅拌加1000L水,搅拌15分钟,静止30分钟,将下层水甲醇分入水甲醇贮槽,上层甲苯,开蒸汽蒸馏,109℃以下馏分蒸至低沸腾,收集109~112℃馏份于回收甲苯槽,高沸物弃去,水甲醇抽至蒸醇锅中,开蒸汽蒸馏,64℃以下馏份蒸至低沸槽,64~85℃馏份蒸至甲醇贮槽,85℃以上物放掉。
B、 注意点
回收甲苯及回收甲醇需经过精馏后才能用于成盐或氨解。
九、另外工艺
A、 成盐、缩合
甲醇钠30克(0.15克分子)加适量乙酸乙酯,回流30分钟,加无水甲苯300ml,蒸去甲醇、乙醇,得甲醇钠甲苯悬浮液,冷至室温,加吡咯烷酮12.5g(0.147克分子),回流1小时,蒸去甲醇,得吡咯烷酮钠甲苯液,室温滴加氯乙酸乙酯20g(0.16克分子),搅拌15分钟,回流2小时,冷却,水洗,分出甲苯层,水层甲苯提取,甲苯层用无水氯化镁干燥,蒸去甲苯,减压蒸馏收集108~113℃(1~2mmHg)馏份,重16克,收率63%,折光率1.4681。
B、 成盐、缩合
甲醇钠19.5g(0.1克分子),加适量乙酸乙酯,回流30分钟,加无水甲苯用上法制得吡咯烷酮钠盐[吡咯烷酮投8.5g(0.1克分子)],于25~30℃加TEBA 2.3g(0.01克分子)和氯乙酸乙酯13.5(0.11克分子),剧烈搅拌,保温反应1小时。然后同工艺A得2-吡咯烷酮-1-乙酸乙酯,收率提高13%。
C、 成盐、缩合、氨解
甲醇钠390g减压蒸至近干,加甲苯600g(无水甲苯),168g吡咯烷酮缓缓升温蒸干,加甲苯500克,冷却至40℃左右,滴加氯乙酸甲酯235g,温度控制在35~40℃之间,加毕保温2小时,蒸去低沸,甩滤,滤液蒸去甲苯(减压蒸至95℃),冷至室温加甲醇453克,稀释后,抽滤,滤液冷至5℃,通入氨100克左右至饱和,静止过滤,甩滤,得粗品。
脑复康比较理想收率为:
成盐:98% 缩合蒸酯:71~81% 氨解精制86% 总收率63~65%。
十、附录
A、 总收率%=成盐缩合收率%×氨解收率%×精制率%
酯化物产量
B、成盐缩合收率%= ×100%
2-吡咯烷酮数量×1.8455
氨解物产量
C、氨解收率%= ×100%
酯化物消耗量×0.9051
脑复康成品产量
D、精制率%= ×100%
氨 化 物 耗 量
2-吡咯烷酮用量+氯乙酸甲酯用量+甲苯耗用量
E、主耗=
脑复康交库量
苯原料耗用量
F、各原料单耗(㎏/㎏)=
脑复康交库量
总收率57%
2-吡咯烷酮1.05 甲醇0.02
甲醇钠2.50 液氨0.60
氯乙酸甲酯1.50 异丙醇0.25
甲苯2.20 活性碳0.01
十一、氨甲醇分析方法
含量:精密称取1.0g样品置于25ml蒸馏水中,加入甲基红指示剂数滴,用0.5mol/L硫酸标准液滴定至终点。
2NH4OH+H2SO4=(NH4)2SO4+2H2O
V×N×0.01703×2
计算:(NH3)%= ×100%
W
V:硫酸耗用体积 N:硫酸浓度 W:样品重。
十三、氨解岗位配料换算
酯重量(㎏)=酯体积×1.16
甲醇或母液投料量(㎏)=酯重量×2.17
氨(㎏):A、投新甲醇时=酯重量×0.5
B、投母液时=酯重量×0.5-母液重量×0.035。
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