重症药疹的诊断治疗及病例展示.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,重症药疹的诊断与治疗,1,提 纲,药疹概述,重症药疹（,SDE,）,小结,2,重症药疹,急性泛发性发疹性脓疱病（,AGEP,）,剥脱性皮炎型药疹（,ED,）,重症多形红斑型药疹（,SJS,）,中毒性表皮坏死松解型药疹（,TEN,）,药物超敏反应综合征（,DHS,或,DRESS,）,重症大疱性药疹（,SBDE,）：主要包括,SJS,与,TEN,3,病例,1,一般资料,李霖声，男，,4,岁，河南人。,主 诉,2010-06-17,面颈部红斑,3,天，扩展全身伴痛痒,1,天,4,临床图片,5,6,病 史,01,现病史,3,日前口周突发红斑，伴轻度瘙痒；此后皮迅速扩展至面部、颈部。近,1,日皮损更扩展至躯干、上肢，伴痛痒。,起病以来，无发热、患者精神、食欲可、睡眠稍差，大小便如常，体重无明显下降。,既往史,近一个月来一直在幼儿园服用,“,苏叶、霍香,”,等四味中药所制的防手足口病汤剂。,平素被蚊虫咬伤后局部易红肿、渗液。,出生,1,个月时曾因口腔感染患,“,真菌血症,”,。,7,病 史,02,个人史,青霉素皮试过敏，否认食物过敏史,家族史,无特殊,婚产史,月经史,8,体 检,生命体征,T36.8,，,P108,次分，,R22,次分。,神志清楚，检查合作,心肺腹体检,咽无充血，扁桃体无肿大。浅表淋巴结无肿大。,心肺腹无阳性发现。,皮肤科检查,口周、红斑、糜烂、黄色渗液、结痂，可见放射状皲裂；眼周少许分泌物；,耳廓、阴茎、阴囊皮肤亦可见小片表皮剥脱，尼氏征阳性；,胸、背部及上肢屈侧可见片状红斑，颈部红斑之上可见浅表密集小脓疱。,9,辅助检查,三大常规,血常规：,WBC12G/L,，,NEU75.9%,，,LYM17.3%,，,EOS11.7%,；,尿常规：基本正常。,血生化检查,肝肾功能：,ALP147,，余无异常；电解质无异常，,影像学检查,细菌学检查,（,2010-06-21,）,血培养：阴性,胸前脓疱革兰氏染色：可见大量红染中性粒细胞及少许淋巴细胞，未见细菌；,脓液细菌培养加药敏：金葡菌,MSSA,，对苯唑西林、左氧氟沙星、万古霉素等均敏感。,10,诊断与鉴别诊断,1,葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征（,SSSS,）,2,大疱性表皮松解性药疹（,TEN,）,3,急性泛发性发疹性脓疱病（,AGEP,）,4,其他感染性发疹：细菌败血症、猩红热,-,5,6,11,治疗经过,01,治疗方案,抗菌素（阿奇霉素、夫西地酸钠）,抗炎（氢化可的松,100-300mg/d),局部：盐水庆大湿敷、金黄油外用、口眼生殖器粘膜护理,反应与调整,22,日（入院第,5d,）患者诉痛痒症状加重，查体,T37.3,，,皮肤红斑增多，胸前、腹股沟、肘伸侧有小脓疱，背部、臀部可见大面积表皮松解剥脱。,加用丙种球蛋白,7.5mg ivgtt qdX4d,。,12,治疗经过,02,调整后反应,加用,IVIG,次日患儿体温即恢复正常，皮损红斑减退、痛痒减轻；,4,日后红斑消退，无新发皮疹，尼氏征阴性。,随访,住院,13,天后痊愈出院（,2010-06-30,）。,出院后半月复诊：痊愈无复发。,13,14,临床图片,15,临床图片,16,临床图片,17,临床图片,18,诊断与鉴别诊断,1,葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征（,SSSS,）,2,大疱性表皮松解性药疹（,TEN,）,3,急性泛发性发疹性脓疱病（,AGEP,）,4,其他感染性发疹：细菌败血症、猩红热,-,5,6,19,药疹概述,20,药疹的基本概念,定义,：药物通过口服、注射、吸入、栓剂、外用药吸收等途径进入人体后，在皮肤粘膜上引起的炎症反应，严重者可累及机体的其他系统，甚至危及生命。,由药物引起的非治疗性反应统称为,药物不良反应,，药疹仅是其中的一种表现形式。,21,个体因素：不同个体、同一个体在不同时期对药物敏感性都不尽相同。,药物因素：任何药物均有可能引起药疹，常见的有：,抗生素：青霉素类、头孢类、磺胺类。,解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、扑热息痛等。,镇静催眠药及抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平等。,异种血清制剂及疫苗：破伤风抗毒素、狂犬病疫苗等。,其它：各种生物制剂、中药、抗痛风药等。,病 因 学,22,超敏反应：占多数,非超敏反应：相对少见,发病机制,23,I-IV,型超敏反应均可：,I,型超敏反应：,荨麻疹、血管性水肿、过敏性休克等。,II,型超敏反应：,溶血性贫血、血小板减少性紫癜等。,III,型超敏反应：,血管炎、血清病等。,IV,型超敏反应：,湿疹样、麻疹样、剥脱性皮炎型药疹等。,未知类型的超敏反应：光敏性药疹、药物性红斑狼疮等。,发病机制,1-,超敏反应,24,发病机制,2-,非超敏反应,免疫效应途径的非免疫活化：,阿司匹林直接诱导肥大细胞脱颗粒；,造影剂可直接激活补体，导致肥大细胞释放组胺；,NSAIDs,可抑制环氧化酶、增加白三烯水平引起皮疹；,过量反应：,多见于老年人及肝肾功能受损者；,蓄积作用：,如碘化物、砷剂、重金属等。,代谢酶的缺陷或抑制：,苯妥英纳超敏反应综合征等。,25,药疹的临床类型,固定性药疹,荨麻疹及血管性水肿型,麻疹或猩红热样发疹型,湿疹样型药疹,紫癜型药疹,扁平苔藓样型,光敏皮炎型,痤疮样型,血管炎型,多形红斑型（含重症多形红斑型）,大疱性表皮松解萎缩坏死型,剥脱性皮炎或红皮病型,泛发脓疱型,药物超敏反应综合征型,26,诊断：,服药史,+,潜伏期,+,典型皮损,鉴别诊断：,根据皮损类型与相应疾病鉴别。,实验室检查：,可分体内和体外两类，不成熟，临床开展少。,体内试验：,皮肤试验：皮内试验、划破试验、点刺试验、斑贴试验,药物激发试验：有一定危险性。,体外试验：,嗜硷粒细胞脱颗粒试验,放射变应原吸附试验,淋巴细胞转化试验,诊断与鉴别诊断,27,治 疗,轻型药疹的治疗：,常规抗过敏治疗,抗组胺药,维生素,C,、钙剂,小到中等剂量皮质激素,局部治疗：遵照通用的皮炎外用药原则。,重型药疹的治疗,:,及早足量使用糖皮质激素,防治继发感染,加强支持疗法,加强护理及局部外用药治疗,28,急性泛发性发疹型脓疱病（,AGEP,）,29,病例,2,30,31,32,33,34,AGEP,概述,属重症药疹，又名中毒性脓皮病，特征是：,急性发病,皮疹泛发全身,典型皮疹为非毛囊性无菌小脓疱,病程,7-14,天，有自限性,35,AGEP,概述,本病,1980,年由,Beylot,等首先报告,90%AGEP,发病与药物有关，其次是病毒及接触汞剂。后者常在用药,1,2d,发病，被认为是对汞制剂的一种超敏反应。,36,AGEP,常见致敏药物,青霉素类抗生素,头孢类抗生素,大环内酯类抗生素,其它抗生素：林可类、喹诺酮类,其它：解热镇痛药、感冒药、中药等,磺胺类药物很少引起,AGEP,。,37,AGEP,的发病机制,目前机制不明，可能主要与细胞介导的免疫反应有关。,近年研究认为：,AGEP,患者的角质形成细胞和药物特异性淋巴细胞通过分泌,IL-8,和,GM-CSF,，使中性粒细胞聚集到表皮内,从而引发脓疱性皮损。,38,AGEP,的临床表现,急性发病，潜伏期短，多数不超过,5,天,皮疹常初发于面部及褶皱处，后泛发全身,典型皮损为针头大小、浅表非毛囊性无菌脓疱，散在或密集，重者可呈脓湖。多有灼热或痒感。,停药后几天脓疱可渐消退，并伴大片脱屑。,偶有淤斑、紫癜、多形红斑样皮疹,可伴寒战、高热、白细胞增高、,EC,增多、低钙血症、肾衰等,39,AGEP,的诊断,Roujeau,等 归纳,AGEP,具有下列,5,项临床特征：,在水肿性红斑基础上密集非毛囊性小脓疱,(,直径,7.010,9,/L,脓疱在,15d,内消退,40,AGEP,的鉴别诊断,泛发性脓疱型银屑病：有银屑病病史,其他无菌性脓疱病：发病多较缓慢,化脓感染性皮肤病：大疱性脓疱疮、,SSSS,、脓毒败血症,41,AGEP,的治疗,去除诱因,对症治疗,是否加用抗生素？,是否加用解热药？,是否加用皮质激素？,中小剂量激素通常可控制病情,少数皮疹可转化为,TEN,或,ED,42,病例,3,王,XX,，,5,岁女童。,鼻周脓疱,5,天，泛发全身伴发热,1,天。曾用抗菌药，具体不详。,以往患“变应性鼻炎”半年，对芒果过敏。,查体：,T37.7,度，咽充血，扁桃体,2,度肿大。面颈躯干、四肢屈侧大片水肿性红斑，表面密集的浅表小脓炮，以口周、耳后，腋下，脐周，腹股沟显著，无水疱，尼氏征阴性。,43,44,45,病例,3,拟诊：,AGEP,？,入院后辅助检查：血,WBC 10.95,；,LYM27.3%PMN61.2%,；,HGB139g/L,；,PLT386,尿常规：阴性。心电图：正常。,治疗经过：地塞米松,5mg/dX7d,，,3mgX3d,；齐宏,0.25/d,，苯海拉明,20mg im bid,。用药后第,2,日脓庖渐干，第,3,天就明显好转，但瘙痒明显，,1,周后基本痊愈。,46,47,48,剥脱性皮炎或红皮病型药疹（,ED,）,49,红皮病型药疹概述,1,属重症药疹，特点是：,全身,90%,以上皮肤受累,急性期全身皮肤弥漫性潮红、肿胀、渗液,慢性期皮肤浸润、肥厚、大量脱屑,常伴有粘膜充血、水肿、糜烂,常伴有发热、淋巴结肿大等全身症状,50,红皮病型药疹概述,2,初次用药者潜伏期多在,20,天以上,可由麻疹样可猩红热样药疹发展而来，也可直接发生,病程较长，常在一个月以上,严重者可因全身衰竭或继发感染而死亡,死亡率：约,10-20%,51,常见致敏药物,抗菌素类：磺胺类、庆大霉素、土霉素、制霉菌素、酮康唑、氯法齐明,中枢神经系统药物：苯巴比妥、卡马西平,心血管系统药物：奎尼丁、卡托普利、噻吗洛尔、米诺地尔,抗痛风药：别嘌呤醇,其它：阿司匹林、柳氮磺吡啶、联苯丁酮酸、甲氨喋呤、,GM-CSF,、阿维,A,酯,52,ED,的发病机制,尚不清楚，可能为迟发性超敏反应：,药物代谢的中间活性产物与表皮细胞结合形成完全抗原，激活特异性,CD4+T,细胞，进而释放细胞因子，吸引淋巴细胞及单核巨噬细胞浸润皮肤，引发炎症,53,皮肤粘膜损害,内脏损害,代谢紊乱,继发感染,实验室异常,ED,的临床表现,54,皮损多初呈麻疹样或猩红热样，逐渐加重，融合成全身弥漫性潮红肿胀，尤以面部或手足部为重,两到三周左右，皮肤红肿消退，全身出现大量鳞片状或落叶状脱屑，手足则呈手套或袜套样剥脱。,头发指甲可脱落，口腔粘膜损害可因疼痛影响进食，眼部可出现角膜溃疡。,ED,的临床表现,-,皮肤粘膜,55,淋巴结肿大：皮病性淋巴结炎,肝损害：肝脾肿大、黄疸、肝功能衰竭,肾损害：蛋白尿、血尿、急性肾衰,心血管异常：心率紊乱、右心衰,红皮病肠病：脂肪痢,内分泌改变：男性女性化、月经失调,ED,的临床表现,-,内脏损害,56,基础代谢率增高,体温调节障碍：低体温、发热与体低温交替,蛋白质代谢紊乱：低蛋白血症,水电解质平衡紊乱：脱水、低血容量、低钠,ED,的临床表现,-,代谢紊乱,57,ED,的临床表现,实验室检查,血液学异常：贫血、白细胞增高、嗜酸粒细胞增高、血沉增快,皮肤组织病理：非特异性炎症改变,表皮角化不全、颗粒层消失、棘层肥厚、细胞内与细胞间水肿,真皮中上部水肿、血管扩张、血管周混合炎症细胞浸润。,58,ED,的鉴别诊断,银屑病型红皮病：有银屑病史,其它皮肤病继发的红皮病：起病相对缓慢。,肿瘤性红皮病：对治疗抵抗,特发性红皮病：排除性诊断,发疹型药疹：体表面积,90%,以下，水肿、浸润等表现较轻,感染性疾病：中毒性休克综合征？,59,60,61,ED,的治疗,病因治疗：停用致敏药物,对症治疗：,及时、足量、足疗程皮质激素运用，或合用,IVIG,外用药以止痒、消炎、安抚、无刺激性为原则，多用油剂或乳膏，必要时可行浴疗,并发症治疗：,积极抗感染,处理内脏损害及功能障碍,支持疗法：,纠正水电解质平衡紊乱,补充蛋白、热量、维生素,62,ED,的治疗,皮质激素,原则：及时、足量、足疗程,首剂量：,0.5-1.0mg/kg-d,病情控制指标：体温正常，皮肤红肿消退，部分皮损出现干屑,在症状控制一周后开始减量，每次减量,1/4-1/3,，约,1,个半月后可停药,63,ED,的治疗,中医,中医病机认为,ED,病在血分，毒热入营、久则气阴两虚、日久成瘀。多分三型论治：,热毒蕴结型：化斑解毒汤加减,热毒加湿型：清瘟败毒饮加减,热盛伤阴型：增液汤加减,64,病例,4-,摘引自谢红付教授,PPT,65,某男，,50,岁，因服用,“,感冒通,”,2,天后出现全身皮肤发红、脱屑并有高热，,40,天后来我院住院治疗。,入院诊断：红皮病并皮肤感染,入院第,1,天,66,入院后给予泼尼松,50mg/d,，加替沙星、林可霉素抗炎，,1,周后皮损明显好转，发热好转。,第,8,天,67,住院过程中查胸片有,“,肺部结核感染,”,？给予四联抗痨,.,2,天后全身皮损加重，并出现高热，白细胞升高，同时血培养阳性。,第,11,天,68,第,15,天开始停用抗痨药物和加替沙星、林可霉素。,改用万古霉素加氨曲南、激素加至,100mg/d,，,病情逐步好转。,第,27,天,69,重症大疱型型药疹（,SBDE,）,70,SBDE,的基本分类,重症多形红斑（,EM major,）,Stevens-Johnson,综合征（,SJS,）,中毒性表皮坏死松解症（,TEN,）,从,EM,到,TEN,实质上呈一个连续的病谱。,71,72,73,SBDE,的进一步分类,重症多形红斑（,EMm,）,Stenvens-Johnson,综合征（,SJS,）,中毒性表皮坏死松解症（,TEN,）,TEN,伴斑点型（,SJS,进展型）,TEN,不伴斑点型（暴发型）,TEN,特殊型：包括泛发性大疱性固定性药疹（,GB-FDE,）、,AGEP,转化而成的,TEN,等,SJS,与,TEN,的重叠,74,SBDE,分类简史,1866,年,Hebra,首先描述多形性渗出性红斑,1922,年,Stenvens,与,Johnson,首报,SJS,1956,年,Lyell,首报,TEN,1967,年,Lyell,将,TEN,分为四型：金葡菌型、药物型、特发型、其它型。,1970,年,Melish,命名,SSSS,1993,年,Bastuji-Garin,提出按单个皮疹特征及表皮剥脱占体表面积（,BSA,）比例对,SBDE,进行分类，为大多数人所接受。,75,SJS/TEN,的基本皮疹特征,典型靶样损害：有典型的“三带”：中心紫红，中间高起的苍白水肿环，外围是充血性红斑。,非典型靶样损害：有两种：,高起的非典型靶样皮疹：仅有两层带区，边界不清,扁平的非典型靶样皮疹：以中心水疱或大疱为特征,泛发性紫癜性斑疹：,76,SJS/TEN,的现代分类,重症多形红斑（,EMm,）：除粘膜损害外，有典型靶样损害或高起的非典型靶样皮疹。,SJS,：,30%BSA,表皮剥脱。多以,SJS,样皮疹开始，少数以大片红斑开始，而后发展为大面积表皮剥脱。,TEN,伴,spots,：,30%BSA,，伴有紫癜性斑或扁平靶型损害。,TEN,不伴,spots,：,30%BSA,表皮脱落，没有紫癜性斑,/,扁平靶型损。,TEN,特殊型：包括,GB-FDE,等,77,SJS/TEN,的现代分类,78,SJS/TEN,的常见致敏药物,短期用药中：磺胺类、氨基青霉素类、喹诺酮类、头孢菌素等常见,长期用药中：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、非甾体抗炎药、别嘌呤醇等常见，多发于用药的开始二个月,79,SJS/TEN,的发病机制,细胞免疫机制：,FasL/Fas,分子介导的,KC,凋亡,药物代谢异常：,N-,乙酰转移酶活性降低：磺胺引起者,药物活性代谢物的解毒机制缺陷：磺胺及抗惊厥药,药理遗传学异常：,与,HLA,基因多态型有相关性,80,FasL/Fas,系统简介,Fas,分子：也叫,CD95R,，属于,TNF/NGF,家族，是位于细胞表面的膜蛋白分子，,Fas,配体（,FasL,）：也叫,CD95L,，通常由激活的,T,细胞所表达。,Fas L,是一种,40KD,的膜蛋白，可被金属蛋白酶水解为,17KD,的可溶形式释放。,FasL,可通过膜接触形式或可溶形式引发,Fas+,细胞发生凋亡。,81,SJS/TEN,发病的细胞免疫机制,TEN,的皮肤病理象可见表皮全层“坏死”，现在认为不是坏死，而是角质形成细胞的凋亡。,在细胞免疫反应中，,CD8+T,细胞与单核巨噬细胞可通过释放,FasL,、,TNF,及穿孔素引起靶细胞凋亡。,在,TEN,发病中，,FasL-Fas,分子的相互作用尤其重要。,已有研究表明：,TEN,中表皮,KC,的,Fas,表达上调，血清中可溶性的,FasL,（,sFasL,）水平增高。故有人认为,TEN/SJS,的表皮细胞坏死是因,sFasL,所诱发的。,有研究证实：,IVIG,治疗,TEN,有效，是因为,IVIG,中存在能与,Fas,分子结合的抗,Fas,抗体。,82,重症多形红斑型药疹（,SJS,）,属重症药疹，急性发作、进展迅速，临床以皮肤靶形损害及明显粘膜损害为特征。,83,SJS,的临床表现,起病前常有发热、不适等前驱症状,皮损为水肿性红斑、丘疹、水疱、大疱，呈多形性损害,口腔、眼鼻、肛门及外生殖器等粘膜呈出血性糜烂，疼痛剧烈。,可伴高热、部分累及内脏。,84,病例,5,吴,XX,，女性，,36,岁，公交司机。,周身紫红色斑疹伴发热,3,天。起病前一周曾静脉输注头孢类抗生素。,既往“自身免疫性肝炎“,10,余年，入院前诊为”肝硬化、腹水、胃底食道静脉曲张出血”。,查体：参见附图,85,86,87,病例,5,拟诊：重症多形红斑型药疹,治疗经过：甲强龙,60mg/,日，间断白蛋白、血小板输注，,1,月后基愈。出院前,1,日自行回家不慎跌倒，再次消化道大出血，转消化科。停用激素，继续治疗,1,月好转出院。,88,89,90,药物性中毒性表皮坏死松解症（药物性,TEN,）,属药疹最重的一型，急性发作、进展迅速，死亡率高达,30%,临床以皮肤片状剥脱为特征。,91,TEN,的相关名词,大疱性表皮松解萎缩坏死型药疹,=,药物性,TEN,SSSS=,葡萄球菌性,TEN,Lyell,综合征,Ritter,病,92,TEN,临床表现,1,急性起病，皮疹多于,1-4,天累及全身,皮疹多初起于面颈胸部，很快融合成片。,皮疹初为深红、暗红及铁锈色斑，迅即出现松弛性大疱及表皮松解剥脱，如烫伤样，尼氏征阳性。,眼鼻、口腔及外生殖器粘膜常受累,93,94,95,TEN,临床表现,2,全身中毒症状明显，常伴高热及内脏损害,预后差，如未及时抢救，多于,10-14,天死亡,主要死因为感染、毒血症、肾衰、肺炎或出血等,96,TEN,的分型,TEN,不伴斑点型（也称暴发型）：,Lyell1956,年首报。,TEN,伴斑点型（也叫,SJS,进展型）：,在,TEN,三型中最常见，,Lyell1967,年首报。,TEN,特殊型：,包括泛发性大疱性固定性药疹（,GB-FDE,）、,AGEP,转化而成的,TEN,等。,97,SJS/TEN,的鉴别诊断,金葡菌性,TEN,（,SSSS,）：小儿，化脓性感染病史、面部水肿与口周放射状皲裂，抗生素治疗有效。,免疫性大疱病：慢性病程、特征性免疫病理,泛发性大疱性固定性药疹（,GB-FDE,）：可认为是,TEN,一亚型，皮疹有其特征性,98,SJS/TEN,的治疗,皮质激素,曾有争论，但近年来多数主张早期大量运用,IVIG,其中含有,Fas,抗体，疗效已得到验证,血浆置换,控制继发感染,支持疗法,皮肤粘膜护理,治疗有效指征：体温正常、皮肤剥脱停止进展、水肿、渗出减少。,99,100,病例,6,101,102,103,104,105,106,107,回顾病例,1,一般资料,李霖声，男，,4,岁，河南人。,主 诉,2010-06-17,面颈部红斑,3,天，扩展全身伴痛痒,1,天,108,临床图片,109,110,病 史,01,现病史,3,日前口周突发红斑，伴轻度瘙痒；此后皮迅速扩展至面部、颈部。近,1,日皮损更扩展至躯干、上肢，伴痛痒。,起病以来，无发热、患者精神、食欲可、睡眠稍差，大小便如常，体重无明显下降。,既往史,近一个月来一直在幼儿园服用,“,苏叶、霍香,”,等四味中药所制的防手足口病汤剂。,平素被蚊虫咬伤后局部易红肿、渗液。,出生,1,个月时曾因口腔感染患,“,真菌血症,”,。,111,体 检,生命体征,T36.8,，,P108,次分，,R22,次分。,神志清楚，检查合作,心肺腹体检,咽无充血，扁桃体无肿大。浅表淋巴结无肿大。,心肺腹无阳性发现。,皮肤科检查,口周、红斑、糜烂、黄色渗液、结痂，可见放射状皲裂；眼周少许分泌物；,耳廓、阴茎、阴囊皮肤亦可见小片表皮剥脱，尼氏征阳性；,胸、背部及上肢屈侧可见片状红斑，颈部红斑之上可见浅表密集小脓疱。,112,诊断与鉴别诊断,1,葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征（,SSSS,）,2,大疱性表皮松解性药疹（,TEN,）,3,急性泛发性发疹性脓疱病（,AGEP,）,4,其他感染性发疹：细菌败血症、猩红热,-,5,6,113,葡萄球菌烫伤样皮肤综合征（,SSSS,）,也称新生儿剥脱性皮炎、葡萄球菌性,TEN,（中毒性表皮坏死松解症）。,简史：,Ritter,最早描述了本病，当时称为新生儿剥脱性皮炎；,1956,年,Lyell,报道同样症状发生在成人的病例，他称为,TEN,。,1967,年,Lyell,将,TEN,分为四型：金葡菌型、药物型、特发型、其它型。,后来,Melish,从发病机制上分类，将凡是因金葡菌表皮剥脱毒素引起的，总称为,SSSS,。,114,SSSS,发病机制及临床特点,发病机制,：由凝固酶阳性,类,71,型金葡菌的表皮松解毒素而致病。此毒素是一种可溶毒素，主要经肾排出，因婴幼儿对之排泄很慢，使其在血清浓度增高，引起皮肤剥脱。此毒素的作用靶位在表皮颗粒层，非角化组织对之抵抗。,临床特点,：,新生儿到五周岁以下小儿多见；,发病突然，初起于口周或睑周，迅速发展到躯干及四肢近端；,皮损为红斑基础上起松弛性大疱，尼氏片阳性，触痛明显；,1-2,天内口周及眼睑四周渗出结痂、脱落，在口周形成放射状皲裂（据说有诊断意义）；,自然病程,1-2,周。多数伴有发热、吐泻等全身症状。,可合并败血症、肺炎、蜂窝织炎等。,组织病理,：浅层表皮细胞松解坏死，真皮炎症轻微，仅少许淋巴细胞浸润。,115,SSSS,与,TEN,的鉴别要点,SSSS,TEN,好发年龄,婴幼儿多见,成人多见,诱因,呼吸道或皮肤感染、虫咬等,致敏药物,发病机制,表皮剥脱毒素,药物致变态反应,临床表现,疹型单一、触痛明显、粘膜损害轻,皮疹多形、粘膜损害明显,组织病理,颗粒层表皮松解,表皮全层坏死松解,治疗,敏感抗生素、,IVIG,皮质激素、,IVIG,预后,较好,较差,116,药物超敏综合征（,DHS,）,117,DHS,的异名,DIHS,：,drug-induced hypersensitivity syndrome,DRESS,：,drug rash with eosinophilia and systemic syndrome,伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹,DIDMOHS,：,drug-induced delayed multiorgan hypersensitivity syndrome,药物诱发的迟发性多器官超敏综合征,118,DHS,简史,1939,年报道苯妥英钠超敏反应综合征。,此后以不同药物命名的超敏反应超合征相继报道，如氨苯砜超敏反应综合征等。,后来不以某个药来冠名，统称为药物超敏反应综合征。,因“超敏反应”一词词义不清，,1996,年,Bocquet H,提议称为,DRESS,（药疹伴嗜酸细胞增多和系统症状）,119,药物超敏综合征,属严重药物不良反应，特征为：,皮疹,淋巴结肿大,单个或多个内脏器官受累,血嗜酸粒细胞增多、异性淋巴细胞,120,DHS,致敏药物,芳香族抗惊厥药：苯妥英纳、卡马西平、苯巴比妥、去氧苯巴比妥、拉莫三嗪,其他：磺胺类、头孢菌素、米诺环素、甲硝唑、特比萘芬,砜类药物：氨苯砜,抗痛风药：别嘌呤醇,逆转录抗病毒药物：奈韦拉平、拉米夫,定,121,DHS,发病机制,迟发性超敏反应：针对药物及其活性代谢产物的,T,细胞介导的超敏反应。有半抗原假说及危险信号假说。,HHV-6,病毒的再激活：发病后血清内,HHV6-IgG,滴度增高,4,倍以上。也有其它病毒相关报道。,遗传因素：药物代谢、解毒相关的酶缺陷及乙酰化缓慢个体，易致药物蓄积，引发,DHS,。,122,人疱疹病毒,6,型（,HHV-6,）,1986,年,Salahuddin,从,PBMC,中发现,双链,DNA,病毒，有包膜，具有典型疱疹病毒结构,主要靶细胞是,CD4+T,细胞。,首次感染多在,1,岁之内。健康成人,60-90%,可检出抗体，,为人类幼儿急疹的病原体,在器官移植或免疫抑制状态下可再次激活致病。,干扰素具有抑制作用，更昔洛韦、磷甲酸钠也有效,123,DHS,的发病机制与临床经过,124,DHS,的发病机理假说,在遗传因素背景下，药物活性代谢产物在体内蓄积，药物特异,T,细胞明显活化，启动迟发性超敏反应，引起临床首次高峰症状。,药物引发的变态反应导致针对体内潜伏病毒的免疫监视功能受抑（如,B,细胞及血,IgG,降低），致使体内潜伏的,HHV-6,发生再激活。,发病后期，虽然药物已停用，但因,HHV-6,已再次活化，故可引起二次临床高峰症状。,125,DHS,临床表现,概述,药物初次应用后,2-8,周发病，再次服用则可在,1,天内发病,停药后病情继续发展并转为迁延，多需,1,个月以上方才缓解,急性起病，病情严重，主要表现为发热、皮疹、内脏损伤,发热：可达,40,度。停药后发热仍可持续几周。,颈及全身淋巴结肿大及喉炎：类似传单（,IM,）。,126,DHS,临床表现,-,皮疹,皮疹开始于面、躯干上部及上肢，渐发展至下肢，可融合成片并发展为红皮病。,基本皮疹为为红斑、斑丘疹或丘疹。,眼周、口周及面部、手足皮肤红斑水肿明显。,面颈部红斑水肿基础之上可出现针尖大小脓疱，是,DHS,早期典型表现。,手肿部及面部水肿部位，数天后可发展成硬性或浸润性斑块，有特征性,可有无菌性脓疱样损害，或靶样损害，也可变成,SJS,或,TEN,。,皮疹消退时有广泛的脱屑、色沉、色减。,粘膜损害少见,127,128,DHS,临床表现,-,内脏损害,可在皮疹发生后,1-2,周发生，也可迟至,1,月以后。,肝损害：最常见，停药后肝炎仍可继续进展。转氨酶最高可升,10-20,倍，通常无黄疸。肝脏病理示弥漫性肝细胞坏死伴嗜酸粒细胞浸润。,肾损害：蛋白尿、血尿、肌酐增高。,30%,可出现急性肾衰并需透析治疗。肾病理示肾小管,-,间质性肾炎。,肺损害：,15%,的可有间质性肺炎，呼吸困难伴干咳。,心脏损害：少见。可出现坏死性心肌炎。,CNS,损害：脑炎等，有报道。,129,DHS,的临床表现,其它,血液系统异常：,90%DHS,外周血,EC,增高（超过,1000/uL,），,40%,单个核细胞增高，并可见非典淋巴细胞增多。,皮肤组织病理：真皮水肿，血管周围可见大量淋巴细胞及嗜酸细胞浸润。,皮肤斑贴试验：,淋巴细胞刺激试验：,130,DHS,的诊断标准,2002,年日本厚生省诊断标准,2006,年日本药物评议小组诊断标准,2007,年,RegiSCAR,诊断标准,131,DHS,的实用诊断标准,药疹,外周,EC,细胞增多伴或伴有非典淋巴细胞,系统受累：淋巴结、肝功能异常、间质性肾炎、肺炎、心肌炎等,以上三项同时具备即诊断之。,132,RegiSCAR,诊断标准,急性发疹,体温高于,38,度,至少两个部位的淋巴结肿大,至少一个内脏器官受损,至少伴以下一项血液学改变：,淋巴细胞增高或降低,外周,EC,细胞增多,血小板降低,符合以上三项或以上即可确诊,133,DHS,的鉴别诊断,传染性单核细胞增多症（,IM,）：,IM,皮疹仅持续,1,周左右，血仅单核增多，,EC,无异常，有异嗜性抗体。,嗜酸粒细胞增多症（,HES,）：,HES,与药物致敏无关，皮疹为湿疹样、风团样，血,EC,高于,1.5X10,9,/L,，持续六个月以上。,134,DHS,鉴别诊断,与其他药疹的关系,发疹型药疹：,DHS,发病迟、面与手足部特征性水肿、内脏损害明显,红皮病型药疹：如符合红皮病型药疹诊断，但又伴有,EC,增多与内脏损害，则改诊为,DHS,。,AGEP,型药疹：,DHS,脓疱损害较少。如皮疹为典型,AGEP,表现，但伴有,EC,增多与内脏损害，则改诊为,DHS,。,SJS,：,DHS,粘膜损害少见。如皮疹为典型,SJS,表现，但伴有,EC,增多与内脏损害，则改诊为,DHS,。,TEN,：,DHS,少见皮肤片状剥脱。,简言之，如原诊断,SJS,、,TEN,、,AGEP,或红皮病条件成立，但同时伴有明显,EC,增多与内脏损害，则改诊为,DRESS,。,135,DHS,的治疗,药疹通用治疗原则,糖皮质激素的应用,静脉用免疫球蛋白（,IVIG,）,抗病毒治疗,血浆置换疗法,对症及支持治疗,136,DHS,的治疗,糖皮质激素,用中等量激素可迅速缓解症状,当症状缓解、激素减量后，皮损与肝功能异常可再度出现，这可能是因为激素激活了潜伏感染的,HHV-6,所致。,Kim,等建议临床症状改善后，仅对内脏损害显著的患者继续系统使用激素，轻者可外用激素，另可加用干扰素。,137,DHS,的治疗,IVIG,：对于,HHV-6,与药物变态反应都有作用。,IVIG,合并激素是当前,DHS,的主流治疗方法。,抗病毒治疗：特别是有脑炎的，早期用更好，可防止二次临床高峰。可用更昔洛韦。,血浆置换与双重血浆过滤分离：适用于有,SJS/TEN,倾向者,138,DHS,的转归与预后,DHS,的皮疹可进展为红皮病、,SJS,或,TEN,DHS,死亡率约,10%,，最主要死因是暴发性肝炎（,EC,细胞浸润肝脏）,DHS,病程可持续数周到数月,引起,DHS,的三大常见药（苯妥英、卡马西平、苯巴比妥）之间有交叉反应，应予重视,139,小 结,各亚型,SDE,之间的区别与联系,各亚型,SDE,间的重叠现象,各亚型,SDE,的主要致敏药物,各亚型,SDE,的主要鉴别疾病,各亚型,SDE,的早期诊断线索,各亚型,SDE,治疗上的特点,140,各亚型,SDE,之间的区别与联系,141,各亚型,SDE,间的重叠现象,SJS/TEN,：,SJS-TEN,即有重叠,DHS,：可重叠,ED,、,AGEP,、,SJS/TEN,AGEP,：可重叠,ED,、,DHS,、,SJS/TEN,ED,：可重叠,DHS,、,AGEP,三重重叠：,AGEP+ED+DHS,AGEP+SJS/TEN+DHS,142,各亚型,SDE,的主要致敏药物,SJS/TEN,：磺胺、内酰胺类、抗惊厥药,DHS,：抗惊厥药、抗痛风药、砜类,AGEP,：内酰胺类、大环内酯类,ED,：抗菌素、抗惊厥药、心血管用药,143,各亚型,SDE,的主要鉴别疾病,SJS/TEN,：,SSSS,、免疫性大疱病,DHS,：,IM,、,HES,AGEP,：脓疱型银屑病、化脓性感染,ED,：非药物,ED,、发疹型药疹,144,各亚型,SDE,的早期诊断线索,皮疹由瘙痒转变为触痛,-TEN,早期,皱折部位小片表皮剥脱,-TEN,早期,粘膜损害疼痛显著,-SJS,可能性大,口唇可见血性结痂,-SJS,可能性大,头面与手足水肿明显,-DHS,血,EC,、,ALT,明显增高,-DHS,面部、皱折部出现浅表小脓疱：,AGEP,？,SSSS,？,DHS,？,145,各亚型,SDE,治疗上的特点,SJS/TEN,：,发病前半月危重，宜早期给予大量皮质激素，逐渐减量,DHS,：,早期给激素症状缓解明显，但后续可因,HHV6,活化而再次加重，必要时要加用抗病毒药物,AGEP,：,相对而言病程短、有自限性，激素用量偏小偏短,ED,：,病程长达,1,月以上，激素中等量，但要维持,146,SDE,待思考的问题,如何选用抗生素？,如何选用退热药？,皮质激素的合理运用,皮肤粘膜的护理细节,SDE,如何预防？,147,谢 谢！,148,