分子靶向抗肿瘤药物十年ppt课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,分子靶向抗肿瘤药物十年,细胞毒 分子靶向肿瘤药物,2011,2011,Gleevec,Iressa,Avastin,细胞信号转导,肿瘤新生血管生成,胞外基质,细胞周期,分子靶向抗肿瘤药物主要分类,细胞凋亡,DNA,损伤修复系统,泛素化,-,蛋白酶体系统,表观遗传修饰系统,肿瘤代谢,肿瘤疫苗,蛋白酪氨酸激酶抑制剂,丝,/,苏氨酸蛋白激酶抑制剂,PI3K-AKT-mTOR,信号通路,MAPK,信号通路,癌基因依赖型肿瘤,罕见肿瘤治疗,广谱型与特异型,耐药性,分子靶向抗肿瘤药物十年启示,联合用药策略,细胞毒类药物,毒副作用,个性化治疗,癌基因依赖型肿瘤,(Oncogene Addiction),分子靶向药物十年启示,一种肿瘤、一个基因、一个药物,乳腺癌,HER2,慢性粒细胞性白血病,BCR-ABL,恶性黑色素瘤,B-RAF,癌基因依赖型肿瘤,癌基因依赖,(Oncogene Addiction),：肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象,Weinstein,于,2002,年提出,癌基因依赖型肿瘤：,Oncogene,Cancer,MYC,Lymphoma,Leukemia,RAS,Pancreatic,thyroid,colon,NSCLC,HER2,Breast,ovarian,NSCLS,B-RAF,Melanoma,thyroid,colorectal,EGFR,NSCLC,glioblastoma,colon,pancreas,ABL,CML,PDGFR,Glioma,GIST,KIT,GIST,PGFR3,Myeloma,ALK,ALCL,AURORA kinase,Colon,breast,RET,Thyroid,Osteogenic sarcoma,Osteocytes,-,Myc,-,Myc,乳腺癌与,HER2,受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一,调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化,在,20-30%,的早期乳腺癌患者中高表达,靶向,HER2,的单克隆抗体,Herceptin,靶向,HER2,的单克隆抗体,首个用于临床的分子靶向药物,首次于,1998,年被,FDA,批准用于,HER2,阳性的转移性乳腺癌的治疗,单药或与细胞毒类药物,Taxol,联合用于转移性乳腺癌的一线治疗,慢性粒细胞性白血病,(CML),与,BCR-ABL,第,9,号染色体上的,Abl,原癌基因与第,22,号染色体上的,Bcr,基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性激活,90%,以上慢性粒细胞性白血病患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体,靶向,BCR-ABL,的小分子抑制剂,Gleevec,口服用药,专一性强,毒副作用小,对正常细胞影响很小,2001,年,5,月,FDA,批准,Gleevec,上市，用于治疗慢性粒细胞白血病,丝,-,苏氨酸激酶,是,RAS,通路下游,MEK,的主要激活因子,60,的恶性黑色素瘤中存在,B-RAF,突变,90%B-RAF,突变为持续活化的,V600E,突变,恶性黑色素瘤与,B-RAF,Nature Reviews Molecular Cell Biology,2004,缬氨酸,谷氨酸,Flaherty et al.N Eng J Med,2010,Plexxikon,公司研发的靶向,B-RAFV600E,突变体的抑制剂,口服有效，目前处于临床,III,期研究,对,80%B-RAF V600E,突变的恶性黑色素瘤患者有效,B-RAF,抑制剂,PLX4032,治疗恶性黑色素瘤,PLX4032,Johannessen et al,Nature,2010,Nazarian et al,Nature,2010,Solit and Sawyers,Nature,2010,潜在问题,耐药性产生,40%,患者使用,8-12,个月后产生显著耐药,耐药机制一：通过,COT,激活,MEK,耐药机制二：通过,RTKs,例如,PDGFR,代偿,MEK,下游信号通路,罕见肿瘤治疗,分子靶向药物的十年启示,Hedgehog,抑制剂（基底细胞瘤）,PARP,抑制剂（,BRCA,突变的乳腺癌）,(Orphan tumor),罕见肿瘤,(Orphan tumor),罕见肿瘤,(Orphan tumor),：,发病极低,(10,cdk2,0.6,Src,10,EGFR,0.08-0.25,Flt3,4,Met,0.001-0.01,Kit,2.4,IGFR-1,0.008,0.003,PDGFR,0.8,Abl,0.009,0.002,KDR,IC,50,(mM),Kinase,IC,50,(mM),Kinase,Sunitinib,Nature Reviews Drug Discovery,2007,Kinase assay,IC,50,C-RAF,mVEGFR2,10 mM,最早作为,Raf,激酶抑制剂进行开发,2005,年,12,月，,FDA,批准其上市治疗晚期肾细胞癌,对肝癌和黑色素瘤也有较好效果,Sorafenib,Sorafenib,治疗晚期肝癌,晚期肝癌患者使用,Sorafenib,中位生存期和疾病进展时间及均比对照组延长,3,个月,Llovet et al.,N Engl J Med,2008,耐药性,分子靶向药物的十年来启示,EGFR,抑制剂耐药,酪氨酸激酶抑制剂耐药性,基因突变导致药物不结合,导致其他激酶激活,导致磷酸酶功能降低,获得性耐药,内在性耐药,冗余激酶的同步激活,激酶下游分子突变,癌基因沉默,抑制,EGFR,导致,c-Met,激活,EGFR,磷酸酶功能降低,激活的,IGF1R,、,INSR,EGFR,下游,KRAS,突变,E-cadherin,基因沉默,EGFR,突变导致耐药,Nature Reviews Cancer,2011,EGFR,二次突变,耐药性突变,增敏性突变,EGFR,酪氨酸,790,位点的突变,(T790M),是,EGFR,抑制剂最重要的耐药机制之一,EGFR,抑制剂耐药的病人中约有,50%,具有该突变,c-Met,扩增导致,EGFR,抑制剂耐药,McDermott et al.J Clin Oncol,2009,c-Met,扩增,EGFR,抑制,剂耐药,EGFR,抑制剂敏感,Engelman et al.,Science.2007,EGFR,抑制剂耐药的肺癌细胞中,c-Met,扩增,c-Met,通过,ERBB3,激活,AKT,从而产生耐药,Nature Reviews Cancer,2011,克服,EGFR,耐药的治疗策略,同时靶向多条通路,联合用药及其策略,分子靶向药物十年启示,联合用药,分子靶向与细胞毒类药物联合用药,主导,分子靶向药物联合用药,其他（与激素、放射治疗联用等）,基于药物作用特点的联合用药,基于药物作用机制的联合用药,基于药物毒性的联合用药,基于耐药机制的联合用药,基于给药方案的联合用药,联合用药策略：,联合用药方式：,分子靶向药物联合用药,Kummar et al.,Nature Reviews Drug Discovery,2010,抑制同一作用靶点,抑制通路上下游,抑制具有代偿功能的不同通路,分子靶向药物联合用药,Regales et al.,J Clin Invest.2009,新一代不可逆的,EGFR,抑制剂,BIBW-2992,与,EGFR,单克隆抗体,cetuximab,联用能显著抑制,erlotinib,耐药的,EGFRT790M,移植瘤,靶向同一作用靶点,分子靶向药物联合用药,靶向通路上下游,Li et al.,Cancer Cell.2007,不可逆,EGFR,抑制剂,HKI-272,与,Rapamycin,联用，能显著抑制,EGFR T790M-L858,突变的肺癌移植瘤,分子靶向药物联合用药,靶向具有代偿功能的不同通路,Engelman et al.,Nature Medicine,2008,Azad et al.,J.Clin.2008,Sorafenib,和,bevacizumab,联用在卵巢癌中显示出较好的疗效,Table.Clinical Outcomes,Erlotinib,和,bevacizumab,联用治疗肾细胞癌（,RCC),，毒性可耐受，但治疗效果未见显著改善,J Clin Oncol.,2007,J Clin Oncol.,2010,Everolimus,和,bevacizumab,联用治疗肾透明细胞癌（,CCRC),毒性可耐受，但治疗效果的改善仍有待证实,细胞毒药物重要性,分子靶向药物十年启示,主导地位,联合用药,细胞毒类药物在肿瘤治疗中的主导地位,市场份额,传统的治疗手段仍然是,临床治疗,第一选择,，化疗药以,产品数量计,占有,最大的癌症治疗市场,化疗药市场在,2004-2013,年内会显示稳定的成长，年均增速,8.8%,适应症,对绝大多数肿瘤有效,1470,亿美元,2200,亿,美元,联合优势：,降低有效药物剂量,减少毒性,克服细胞毒类药物对细胞内某些信号通路激活对抗肿瘤作用造成的影响,分子靶向药物与细胞毒药物联合用药,Bevacizumab,与细胞毒类药物联用,重组的人类单克隆抗体，拮抗血管内皮生长因子,VEGF,，抑制肿瘤新生血管生成,2004,年获得,FDA,批准上市,与多种化疗药物联合用药治疗,20,余种恶性肿瘤,2010,年销售额超过,60,亿美元,Bevacizumab,临床应用,主要通过与细胞毒类药物联合用药,Bevacizumab,与细胞毒类药物联用,402,例转移性结肠癌患者,IFL(Fluorouracil,leucovorin)+bevacizumab/placebo,Bevacizumab,组比对照组患者存活率显著提高,Hurwitz et al.N Engl J Med,2008,J.,Clin.Oncol.,2011,No benefit from the addition of bevacizumab to the infusional chemotherapy regimen FOLFOX(leucovorin,5-fluorouracil and oxaliplatin),J.,Clin.Oncol.,2011,Combination of bevacizumab(for 12,months)with FOLFOX(for 6,months)was associated with a slight but significant decrement in overall survival,联合用药的挑战,对分子靶向药物作用机制有待全面了解,缺乏高效、标准化的临床前评价体系,缺乏有效药物作用靶标的临床评价手段与合理临床方案,临床试验的病例数目有限,大批新药和新靶点的出现，临床试验明显滞后,知识产权限制,临床毒副作用,分子靶向药物十年启示,分子靶向药物一般不良反应,不良反应,药物,胃肠道、皮肤,Anti-EGFR,Multi-targeted kinases,间质性肺疾病,Gefitinib,mTOR inhibitors,低镁血症、低钙血症,Imatinib,心功能不全,Trastuzumab,multi TKI,others,出血、血栓,Anti-VEGF(R),胆囊炎,Motesanib,蛋白尿,Bevacizumab,multi TKI,可逆性后部白质脑病综合症,Bevacizumab,甲状腺功能减退症,Sunitinib(Sorafenib),自身免疫失调,Anti-CTLA-4 monoclonal antibodies,血液系统（,例如血小板數目,过,高,）,Sunitinib,mTOR inhibitors,分子靶向药物严重毒副作用,Rapid tumor re-growth and rebound revascularization(,“,tumor flare,”,)after therapy is stopped,（肿瘤反弹、血管重,建,）,Increase in malignant aggressiveness(invasiveness/metastasis),（肿瘤转移）,55,岁妇女，,8,年前肾癌右肾切除,5,年后用干扰素,alpa,，,9,个月后复发；,IL-2,用,3,个月无法耐受停药,改用,Sunitinib,，起始剂量,50 mg/day,，,6,周一疗程，其中,4,周用药治疗、,2,周间歇，期间发生骨转移,一项,63,例病例回顾性调查出现骨转移占,9.5%,Sunitinib,的,4/2,治疗方案可导致肿瘤,flare-up,已成为事实,TKI,治疗前,TKI,停药期间,Sunitinib,对,RRC,治疗给药间歇引起肿瘤转移,Wolter et al.,Acta Oncol.2009,VEGFR,抑制剂抑制肿瘤生长同时，促进肿瘤转移,2009,采用临床相同治疗方案，在,SCID,小鼠印证,Sunitinib,能够明显导致多器官肿瘤转移,Days Post Tumor Implantation,7,14,21,30,Group A,1 2 3 4 5 6 7,Group D,1 2 3 4 5,Group E,1 2 3 4 5,Group B,1 2 3 4 5 6 7,Group C,1 2 3 4 5 6 7,27,Ebos et al.Cancer Cell,15:232-239,2009,Antiangiogenic,Therapy,H1F-1,Angiogenesis inhibitors:motivators of metastasis?,Steeg P.Nature Medicine,2003,A hypoxic twist in metastasis?,Peinado H.Nature Cell Biology,2008,Tumor,Response,and,Elevated,Tumor,Hypoxia,proangiogenic genes,invasion-related genes,(e.g.c-met),metastasis-related genes,(e.g.twist),增加,/,加重肿瘤缺氧状态、导致肿瘤转移复发,个体化治疗与生物标志物,分子靶向药物十年来启示,全球销售排行榜排名前,30,位的,“,重磅炸弹,”,级药物通常有效性也不过,40-60%,一种抗肿瘤药物仅对个别肿瘤组织类型的部分患者有一定疗效,约,1/6,的使用者发生不同程度的不良反应，药物不良反应已经成为人类第,5,大死亡原因,遗传因素、环境因素、遗传,-,环境因素的相互作用，是造成药物反应（药物效应和毒性）个体和种族差异的主要原因,个体化治疗的必要性,甄别遗传和非遗传因素在药物反应中的细微差别，区分药物反应潜在的,“,有效人群,”,、,“,无效人群,”,和,“,毒性人群,”,，才能科学指导临床合理用药，提供安全、有效的联合用药方案，避免药物不良反应，实现量体裁衣的个体化药物治疗,治疗非小细胞肺癌明星药物,Iressa,选择性抑制,EGFR,酪氨酸激酶：,EGFR(ErbB-1),：,IC,50,=0.033,M,Other cellular kinases：,IC,50,3,M,2002,年,7,月，,Iressa,在日本被批准用于治疗不可手术的或者是复发的非小细胞性肺癌,2003,年,5,月，,Iressa,又被美国,FDA,批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化疗后仍继续恶化晚期非小细胞肺癌患者,Lynch,等科学家发现，在,IRESSA,治疗效果比较好的肿瘤患者中，大约有,89,以上的患者其肿瘤中,EGFR,激酶区是突变的,进一步发现在非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中发现了,30,种以上的,EGFR,激酶区,(exons 18-24),的突变,非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中,EGFR,激酶区突变的发生率和与,IRESSA,有效性，如性别、种族等是一致的,Lynch et al 200,4;Paez et al 2004,EGFR,酪氨酸激酶突变对,IRESSA,的反应,Iressa,成功启示,Iressa,的优势人群：,EGFR,突变型的非小细胞肺癌患者,亚洲人,不抽烟的人群,女性,首次证实了分子靶点药物特别是酪氨酸激酶抑制剂治,疗恶性实体肿瘤的有效性,分子靶向药物具有局限性，不同类型的肿瘤甚至同一,肿瘤的不同亚型都需要有不同的针对性药物,EML4-ALK,融合蛋白,EML4-ALK,融合蛋白,:,棘皮动物微管相关蛋白,4,（,EML4,）与间变淋巴瘤激酶（,ALK,）的融合基因,EML4-ALK,染色体,2,短臂重排突变,突变体活性能被,ALK,抑制剂抑制,Chr2,Nature Reviews Drug Discovery,2009,EML4-ALK,为非小细胞肺癌亚型的分子标志物,J Clin Oncol,2009,无,EGFR,和,KRAS,基因突变,腺癌病人,非或极轻度吸烟者,年轻,无性别、无年龄差异,EGFR,抑制剂单药,铂类细胞毒药物联合用药,NSCLC,肺癌中,ALK,阳性率约为,3%-7%,每年有,40,000,例,NSCLC,肺癌病人,ALK,阳性,NSCLC,亚型分子标志物,有效率,50%,JNCI,2010,预测生物标志物,疗效监控生物标志物,临床症状标志物,Right Target,Right Molecule,Right Patient,Right Biomarker,Right Dose,分子靶向药物的研究策略,Five Rights(5R),后面内容直接删除就行,资料可以编辑修改使用,资料可以编辑修改使用,主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等,公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！,致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、,PPT,设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求,感谢您的观看和下载,The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field,