三氯叔丁醇制备工艺研究.docx

第一章 概述
三氯叔丁醇别名氯丁醇，本品为白色结晶；有微似樟脑的特臭；易挥发。本品在乙醇、三氯甲烷、乙醚或挥发油中易溶，在水中微溶解。本品在碱性溶液中不稳定,在酸性溶液中较稳定。一般作为一种医药中间体，是一种高效的防腐剂，广泛用于医药、食品、化妆品等领域。本品有杀灭细菌和真菌的活性,常用0.5%溶液在注射剂、滴眼剂及化妆品中作防腐剂。用5%-10%的软膏或1%-2%撒粉治疗皮肤瘙痒及其他皮肤刺激性疾患。口服还被用作镇静剂和局部止痛剂。1%的液体石蜡液用于治疗鼻炎。
去氨加压素注射液属于肽类药品，不能经过最终高温灭菌，因而在生产中保证无菌的过程控制显得尤为重要。三氯叔丁醇作为一种抑菌剂，可应用于注射液配方中。然而，由于国内的三氯叔丁醇仅有质量标准，没有批准文号，三氯叔丁醇在制剂中的应用是受限制的，中国药典2005年版对注射剂附加剂提出要求：“所用附加剂应不影响药物疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性或过度的刺激”。但据文献报道[1]，三氯叔丁醇有以下副作用：1、心血管毒性，可使血压急剧下降；2、神经系统毒性：抽搐、意识丧失、呼吸抑制等；3、严重过敏反应。因此，如能做到制剂中不加三氯叔丁醇对于保障临床使用安全性具有举足轻重的作用。但国内外同类去氨加压素制剂因工艺原因，均不得添加0.5%三氯叔丁醇作为防腐剂。
三氯叔丁醇的应用受到严格的限制，只有在严格的监管和正规的地方才能放心的使用。例如含少量三氯叔丁醇的消痔灵注射液，主要用于痔的治疗，但应用不当可致急性中毒。病例：患者女．32岁。2009年2月12日于某私人诊所接受右颊部血管痣局部注射消痔灵注射液10ml，之后并无明显不适。7d后再次局部注射消痔灵注射液15 ml，随即觉头晕、胸闷，伴恶心、呕吐，且症状持续加重，逐渐出现心动过速，血压降低，呼吸窘迫，呕少量鲜血。当晚患者就诊于某医院诊断为药物中毒、多器官功能障碍综合征。予抗过敏、补液、抗感染、气管插管、呼吸机辅助呼吸等治疗，症状无明显改善。随后，患者转至军事医学院科学附属医院全军中毒救治专科中心病房诊治。医院院诊断为三氯叔丁醇中毒，多器官功能障碍综合征(急性心力衰竭、休克、急性呼吸窘迫综合征、应激性溃疡)。
由此可见，三氯叔丁醇虽然用处多，但是弊病也不少，若方法或剂量不对，也有可能引发急性中毒，这告诫医务工作者要严格按照药品说明书的适应证、给药途径及剂量应用消痔灵注射液，以减少药品对患者可能造成的伤害。
本文讨论的内容是如何提高三氯叔丁醇的产率。合成三氯叔丁醇的原料为氯仿（chloroform）和丙酮（acetone,），氢氧化钾（potassium hydroxide）为催化剂，还需要一些冰水混合物，以便控制反应温度。由于影响产率的因素有很多，如反应温度、反应时间、原料配比、催化剂用量等，而且最后产物的好坏以及纯度等，都是反应过程中要充分考虑的因素。
三氯叔丁醇的合成是一个比较简单的反应，而且目前的反应过程和结果都比较成熟。因此，现在关于三氯叔丁醇制备的文献已经很少，目前作者找到的最新的文献是1983年M. Saljoughian, A. Raisi, E. Alipour, and S. Afshar等发表的一篇文献，以及一些更早的文献片段。 但是在这些文献的报道中，均只从一个或两个方面去考虑其对产率的影响。因此，本文参考他们的思路，提出自己的想法，分别从反应温度对产率的影响、反应物配比对产率的影响、反应时间对产率的影响和反应碱度（或催化剂用量）对产率的影响四个方面探究产率最高是的各个反应条件。

第二章 实验
实验药品：氯仿（chloroform）、丙酮（acetone,）、氢氧化钾（potassium hydroxide）
实验仪器：电热套、三口烧瓶、温度计、搅拌器、烧杯、布氏漏斗、冷凝管等。
纯氯仿：bp=61.7℃、mp=—63.5℃、nd20=1.4459、d420=1.4832
由于普通氯仿中含有19%的乙醇，这是为了防止氯仿分解为有毒的光气，作为稳定剂加到氯仿中的。但是，我们使用的时候必须先将其除去。一般有两种方法可以达到实验要求：
为除去乙醇，可将氯仿与为其体积一半的水在分液漏斗中震荡数次，然后分出下层氯仿，在用无水CaCl2或K2CO3干燥；
将氯与少量浓H2SO4一起振摇数次，每500ml氯仿使用约25ml浓H2SO4，分去酸层后用水洗涤，干燥后再蒸馏。
普通氯仿在除去乙醇后要注意的是，氯仿必须保存在棕色的瓶子里，并放入柜中，以避免阳光直射，导致分解产生光气。
纯丙酮：bp=56.48℃、mp=—94.0℃、nd20=1.3588、d420=0.7899
普通丙酮中常含有少量水及甲醇、乙醛等还原性杂质，纯化方法一般为：在500ml的丙酮中加入2~3gKMnO4，并加热回流，以除去还原性杂质，若紫色很快消失，则需再加入少量KMnO4继续回流，直至紫色不再消失，蒸出丙酮，然后用无水K2CO3 或无水CaCO3干燥，最后蒸馏收集56~57℃馏分。
将要讨论的四个因素：反应温度、反应物的配比、反应时间、催化剂用量四个变量定三变一，探究最佳反应条件。
反应方程式：

图1 反应方程式
整个反应过程中，始终保持氯仿和丙酮的体积之和为50ml，其摩尔比例按照其各自的密度和质量分数换算成体积比，然后按比例加入。
结果检测：用产品的红外光谱图对照样品的红外光谱图，看所得产品是否为目标产物。

2.1 反应温度对产率的影响
将氯仿（CHCl3）与丙酮（C2H6CO）按体积比为6ml：44ml的比例加入反应容器中，将温度冷却至一定的温度，边搅拌边加入催化剂氢氧化钾（KOH），控制反应温度不能过高，催化剂加入完毕后持续搅拌2h，然后放料、过滤，滤液在坩埚中加热浓缩至没有蒸馏液滴出为止，停止加热，降温至25℃，加入冰水混合物中，缓慢搅拌，直至析出结晶，将结晶离心分离，滤饼用蒸馏水洗涤至无氯离子为止，在60~65℃下干燥约两小时，得到淡黄色或白色粉末。（理论产量12.93g）
对于此连续实验，只需将每次的反应温度控制在不同的范围即可，其它反应步骤都一样。

表1 反应温度对产率的影响

丙酮（ml）
氯仿（ml）
KOH（g）
温度（℃）
产量（g）
产率（%）
1
44
6
1.01
0
6.7
51.82
2
44
6
1.00
2
5.63
43.54
3
44
6
1.00
5
5.28
40.84
4
44
6
1.01
8
4.32
33.41
5
44
6
1.01
10
4.17
32.25
6
44
6
1.00
12
3.77
29.16

图2 反应温度对产率的影响

由上述表中数据和图中信息可见，反应的产率是随着温度的升高而降低的。据分析，这可能是因为此反应是一个放热反应，温度降低，对反应向着正方向进行有利，所以产率随温度的升高而降低。由于温度对产率的影响很大，因此由图还可以预见，若反应温度更低，产率应该还可以更高的。在本实验条件允许的情况下，0℃时的产率是最高的。因为实验条件所限，在反应的过程中无法达到稳定维持的更低温度，所以本实验未探索出来，但是根据查阅的文献记载，更适合的反应温度是5℃[]。
本实验条件下的最低反应温度是0℃，在各条件下的产率达到了51.8%。

2.2 反应物的摩尔比对产率的影响
将氯仿（CHCl3）与丙酮（C2H6CO）按计算好的各体积比例加入反应容器中，将温度冷却至一定的温度，边搅拌边加入催化剂氢氧化钾（KOH），控制反应温度维持在0℃，催化剂加入完毕后持续搅拌2h，然后放料、过滤，滤液在坩埚中加热浓缩至没有蒸馏液滴出为止，停止加热，降温至25℃，加入冰水混合物中，缓慢搅拌，直至析出结晶，将结晶离心分离，滤饼用蒸馏水洗涤至无氯离子为止，在60~65℃下干燥约两小时，得到淡黄色或白色粉末。
本系列实验的主要目的是探究反应物丙酮和氯仿的摩尔比对产率的影响。在将反应物加入反应容器的过程中，我们只知道各反应物的相对分子量和密度，而我们的计量工具是量筒和移液管，因此，首先要将相对分子量和密度的数据换算成体积的比例。由于反应过程中控制整个反应物的总体积是50ml，因此，计算的各摩尔比的数据如下表：

表2 反应物摩尔比对产率的影响

丙酮（ml）
氯仿（ml）
摩尔比
KOH（g）
温度（℃）
理论产量（g）
实际产量
（g）
产率（%）
1
23
27
1:1
1.01
0
57.63
5.30
9.20
2
15
35
1:2
1.01
0
37.58
2.17
5.77
3
32
18
2:1
1.01
0
38.99
6.18
15.93
4
39
11
4:1
1.01
0
23.71
5.77
24.34
5
42
8
6:1
1.00
0
17.24
7.06
40.95
6
44
6
8:1
1.01
0
12.93
6.70
51.82
7
43
5
10:1
1.01
0
10.78
4.28
39.70
8
46
4
12:1
1.00
0
8.62
8.62
34.11

图3 反应物摩尔比对产率的影响

由上述表格和图片所述内容可以轻易发现，丙酮对氯仿的摩尔比对产率的影响很大。随着丙酮对氯仿的摩尔比的不断升高，反应的产率是不断升高的，但是在摩尔比为8:1的时候，产率达到最高峰，为51.82%。然后，随着丙酮的比例继续升高，产率有所下降。虽然从反应方程式来看，参加实际反应的反应物丙酮和氯仿的比例确实是1:1，但实际情况确实若比例仅为1:1的话，则其产率是很低的，反倒是随着丙酮的量不断的过量，产率则不断的提高。这说明丙酮过量，即反应物过量，有利于反应向正方向进行，而且过多丙酮的存在对产物没影响。
2.3 反应时间对反应产率的影响
在有机反应中，反应时间的控制对反应的结果有着至关重要的影响。而且，有机反应本身需要的时间就比较多，但是又不能过头，否则大量的副反应对产物的影响很不利。总的来说，就是若反应时间太短，则反应还没发生完全，这样既大量浪费了原材料，又只能得到很低的产率；若反应时间过长，则很容易发生大量的副反应，同样得不到想要的结果。因此，反应时间对产率的影响同样是本实验关注的重要因素之一。
按照下表中的配方，将氯仿（CHCl3）与丙酮（C2H6CO）按计算好的各体积比例连续加入六组（也可以分成好几批来做）反应容器中，将所有的温度均冷却至一定的温度，边搅拌边加入催化剂氢氧化钾（KOH），控制反应温度维持在0℃，催化剂加入后继续搅拌，并按照表格中的各个时间反应完毕，然后放料、过滤，滤液在坩埚中加热浓缩至没有蒸馏液滴出为止，停止加热，降温至25℃，加入冰水混合物中，缓慢搅拌，直至析出结晶，将结晶离心分离，滤饼用蒸馏水洗涤至无氯离子为止，在60~65℃下干燥约两小时，得到淡黄色或白色粉末。

表3 反应时间对产率的影响

丙酮（ml）
氯仿（ml）
KOH
（g）
温度（℃）
时间（h）
产量（g）
产率（%）
1
44
6
1.00
0
1
2.50
19.33
2
44
6
1.01
0
1.5
4.80
37.12
3
44
6
1.01
0
2
6.70
51.82
4
44
6
1.01
0
2.5
6.32
48.87
5
44
6
1.01
0
3
6.23
48.18
6
44
6
1.00
0
3.5
5.50
42.54

图4 反应时间对产率的影响

由上述的表格和图片中的信息可以清晰的看到，在其它条件相同的时候，反应时间对产率有很大的影响，甚至在开始反应不久的一段时间内，几乎得不到产物。反应时间对产率的影响表现为一条有顶点的曲线，从1.5h开始，产率达到37%左右，然后有一个很快的增长时间段，当反应时间达到2h的时候，达到了最高的51.8%，其反应物产率在半个小时内增加了15%左右。但是从反应开始2h以后，其产率就开始逐步下降了。
分析其中的原因，反应开始的一段时间内，反应速率较慢，而且产物很少，在分离提纯的过程中损失也相对较大，因此测得的产率很低。当反应时间超过最佳反应时间两小时以后，副反应的发生超过了主反应，产率开始下降，且反应时间越长，副反应越厉害，产率越低。

2.4 氢氧化钾（KOH）用量对产率的影响
在本实验中，采用氢氧化钾（KOH）做催化剂。首先，催化剂作为一种本身不参加反应的物质，它们在反应中的作用就是降低反应物的活化能，使反应更容易发生。虽然从催化剂本身的意义上讲，它并不能影响反应的平衡，即氢氧化钾并不能影响反应的产率，但是氢氧化钾同时是一种强碱，它能影响反应溶液的PH值，PH值则能够较大的影响反应的最终产率，即氢氧化钾能够影响反应的最终产率。因此，本文对催化剂（或者说碱度调节剂）氢氧化钾（KOH）的用量必须做一个详细的讨论。
按照下表中的配方，将氯仿（CHCl3）与丙酮（C2H6CO）按计算好的各体积比例连续加入五组（也可以分成好几批来做）反应容器中，将所有的温度均冷却至一定的温度，在各个不同的反应容器中按表给出的量边搅拌边加入催化剂氢氧化钾（KOH），控制反应温度维持在0℃，催化剂加入后继续搅拌2h，反应完毕，然后放料、过滤，滤液在坩埚中加热浓缩至没有蒸馏液滴出为止，停止加热，降温至25℃，加入冰水混合物中，缓慢搅拌，直至析出结晶，将结晶离心分离，滤饼用蒸馏水洗涤至无氯离子为止，在60~65℃下干燥约两小时，得到淡黄色或白色粉末。

表4 氢氧化钾用量对产率的影响

丙酮（ml）
氯仿（ml）
温度（℃）
时间（h）
KOH
（g）
产量（g）
产率（%）
1
44
6
0
2
0.51
4.82
37.27
2
44
6
0
2
1.00
6.32
48.88
3
44
6
0
2
1.54
6.28
48.57
4
44
6
0
2
2.01
5.13
39.68
5
44
6
0
2
2.50
4.56
35.27

图5 氢氧化钾用量对产率的影响
由上述表格和图片的数据及信息可以看出，催化剂氢氧化钾的用量对反应最终产率的影响是很大的，当氢氧化钾的用量只有0.5g的时候，反应的产率是很低的，这可能是因为此时反应溶液的PH过低，影响了产物的生成。当氢氧化钾增加到1.0g的时候，此时的产率是最高的，过了1.0g这个点，产率就开始下降。当氢氧化钾的用量超过1.5g之后，反应的产率开始急剧下降，这是因为氢氧化钾的量太多，导致反应溶液的PH太高，影响了反应的发生。