从血栓机制看肿瘤.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,7/27/2019,#,从血栓机制看肿瘤患者,VTE,预防,天津医科大学总医院 门剑龙,血液凝固,本质：血液凝固。,生理性的血液凝固：止血（有限）。,病理性的血液凝固：血栓（失控）。,血管内皮系统,凝血系统,抗凝血系统,纤维蛋白溶解系统,血小板系统,血液流变系统,FIB,凝血系统,a,a,FIB,a,a,a,a,TF,凝血酶是血栓形成的核心环节,血浆中凝血酶原含量高。,凝血酶持续放大凝血效应。,凝血酶促进纤维蛋白生成。,凝血酶激活纤溶系统。,凝血酶调节内皮细胞功能。,凝血酶是抗凝干预的核心。,凝血酶对血小板的活化机制,血小板活化过程,止血,血栓,一级止血：血管内皮细胞、血小板。,二级止血：凝血、抗凝血、纤溶。,血管内皮细胞损伤,血流动力学改变,血液成分改变,恶性肿瘤与,DVT PE,恶性肿瘤,时高凝状态普遍存在，以腺癌,最为常见。,静脉血栓发生具有隐匿性和突发性的特点。,“,组织因子,”是恶性肿瘤血栓风险的核心问题。,恶性肿瘤时的凝血,抗凝血,凝血因子,（纤维蛋白原）,凝血因子,（组织因子）,凝血因子,（外源凝血途径）,凝血因子,（内源凝血途径）,抗凝血酶（治疗相关）,蛋白,C,（治疗相关）,凝血启动：组织因子,（,tissue factor,，,TF,）,TF,是凝血级联反应的主要启动因子。,TF,由单核细胞、血管内皮细胞等多种细胞合成。,TF,在脑、肺、胎盘和平滑肌细胞中的浓度较高。,恶性肿瘤细胞高度表达,TF,。,胰腺早期恶性改变时的,TF,表达增强,Khorana AA et al.,ClinCancer Res.,2007;13(10):28705,肿瘤源性的,TF,可导致,高凝状态，影响肿瘤微环境，,通过影响肿瘤的生物学行为，促进肿瘤发展，在肿瘤组织内部血管生成、癌细胞转移和生长过程中起重要作用。,肿瘤源性,TF,的表达,肿瘤细胞与单核,-,巨噬细胞接触后合成释放,TF,。,此过程需要免疫性淋巴细胞的刺激介导。,TF,激活凝血系统，引发高凝状态或静脉血栓形成。,TF,与肿瘤组织的血管生成,肿瘤细胞表达,TF,，,TF-Fa-PAR,2,。,诱导,VEGF,、免疫调节因子、趋化因子参与血管生成。,vWF,肿瘤细胞的血路转移,纤溶系统的异常,外周血总体效应：纤溶酶消耗性减少。,血管壁瘤栓区域：局部纤溶。,u-PA,抗凝治疗,LMWH,通过抑制凝血活化过程，,预防血栓发生。,LMWH,诱导,TFPI,释放，抑制,TF,信号，减缓肿瘤生长。,LMWH,具有抗粘附和抗炎特性，预防肿瘤细胞粘连到血管壁和渗出转移灶，抑制肿瘤细胞转移。,一旦肿瘤细胞实现了转移，,LMWH,的预防效果？,结肠癌,乳腺癌,TFPI,与淋巴转移,乳腺癌,腋下淋巴,结转移,正常,结肠,组织,恶性肿瘤的血栓风险评价模型,Khorana,等在,2008,年提出了一个,RAM,（被称为“,Khorana,评分”），在化疗前使用临床和实验室变量（生物标志物）对癌症相关,VTE,进行预测。,癌症患者静脉血栓评分,（,1,）肿瘤血栓风险程度与部位相关。,（,2,）高危血栓风险患者更可能获益于预防性抗凝治疗。,FIB,抗凝血系统,a,a,FIB,a,a,a,a,TF,AT,AT,AT,AT,AT,PC,PS,PC,PS,抗凝血酶,（,Antithombin,）,主要由肝脏和血管内皮细胞合成产生。,AT,是凝血酶主要抑制物，能中和,2/3,的凝血酶。,AT,中和,F,a,、,F,a,、,F,a,、,F,a,、,F,a,。,可被,AT,抑制的凝血因子均属于丝氨酸蛋白酶。,AT,分子的精氨酸残基可与丝氨酸残基结合，,封闭这些酶的活性中心而使之失活。,蛋白,C,系统,（,Protein C,）,PC,由肝脏合成，在内皮细胞表面经,TM,活化为,Activited,PC,。,Activited,PC,水解,Fa,和,Fa,，降低血液凝固性。,PC,缺陷其他风险因素，易诱发血栓。,PS,由肝脏合成，,是,PC,辅因子，包括结合型和游离型,。,游离型,PS,具有,加速,PC,对,Fa,和,Fa,的灭活作用,。,P,S,缺陷是,独立的血栓风险因素。,HMKW,XIa,IXa,Xa,IIa,IX,A,T,-Heparin,Fibrinolysis,Protein C,Protein S,Fibrin,PK,XI,XII,a,IX,X,VIIIa,Va,II,VIIa-TF,X,Fibrinogen,不同地域间易栓症的分布特点,抗肿瘤治疗对抗凝血系统的影响,抗肿瘤药物,引发血栓风险的机制,环磷酰胺,肝肾损害,（,1,）肝损害：,AT,、,PC,、,PS,合成减少,（,2,）肾损害：,AT,大量丢失,氨甲喋呤,丝裂霉素,贝伐单抗,血管内皮损伤,（,1,）,AT,合成减少,（,2,）,TM,缺陷，,PC,活化障碍,沙利度胺,来那度胺,恶性肿瘤改变一、二级止血过程,恶性肿瘤对止凝血系统有持续性促凝的影响。,高凝状态贯穿恶性肿瘤发生发展的全过程。,（,1,）血小板持续活化。,（,2,）血管内皮活化物质大量释放。,（,3,）血浆凝血因子水平显著增加。,（,4,）抗凝血系统功能异常。,（,5,）纤溶系统功能显著抑制。,高凝状态影响恶性肿瘤的生物学行为。,谢 谢,