安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性.pdf

实用医学杂志 2023年第39卷第17期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.17安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性李建国1 李树满1 陈辉21天津市北辰医院外科（天津 300400）；2天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科（天津 300060）【摘要】目的本研究旨在探索安罗替尼联合 PD-1 单抗治疗广泛期小细胞肺癌患者的疗效和安全性。方法本研究回顾性分析了36例既往至少接受过一种系统化疗方案治疗的广泛期SCLC患者，所有患者均接受了安罗替尼联合PD-1单抗的治疗。结果36例SCLC患者均可进行疗效和安全性分析，最佳疗效结果显示客观缓解率为 27.8%（95%CI：14.2%45.2%），疾病控制率为 80.6%（95%CI：64.0%91.8%）。无进展生存期（PFS）和中位点生存期（OS）分别为4.6个月（95%CI：3.1 6.1）和9.3个月（95%CI：3.3 15.3），总体不良反应安全可控。Cox 回归分析提示 ECOG 体质状况评分是 PFS 的独立影响因素。结论真实世界中安罗替尼联合PD-1单抗治疗广泛期SCLC患者具有初步的疗效和可控的安全性。【关键词】小细胞肺癌；安罗替尼；PD-1抑制剂；疗效；安全性【中图分类号】R734.2Efficacy and safety of Anlotinib combined with PD1 blockades for extensivestage smallcell lung cancer LI Jianguo*，LI Shuman，CHEN Hui.*Surgery Department，Tianjin Beichen Hospital，Tianjin 300400，China【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of Anlotinib combined with PD-1 blockades in patients with extensive-stage small-cell lung cancer（ES-SCLC）.MethodsThis study retrospectively analyzed the data of 36 patients with ES-SCLC who were treated with at least one previous systematic chemotherapy regimen.All the patients received Anlotinib plus PD-1 blockades therapy.ResultsEfficacy evaluation and safety analysis were conducted in all the patients.The best efficacy results showed objective response rate was 27.8%（95%CI：14.2%45.2%）；disease control rate 80.6%（95%CI：64.0%91.8%）.The PFS and OS of the 36 patients were 4.6 months（95%CI：3.1 6.1）and 9.3 months（95%CI：3.3 15.3），respectively，indicating that overall adverse reactions were tolerate and controllable.Multivariate cox regression analysis for PFS indicated that ECOG performance status was the independent factor to predict PFS.ConclusionAnlotinib combined with PD-1 blockades regimen preliminarily demonstrates encouraging efficacy and tolerable safety for patients with ES-SCLC in real-world clinical practice.【Key words】small-cell lung cancer；anlotinib；PD-1 blockade；efficacy；safety小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种具有侵袭性和破坏性的恶性肿瘤，具有生长迅速和早期转移的特点，约占所有肺癌的15%1。中国每年 SCLC 的新发病例约为 12.2 万例，死亡10.7 万例2。近 70%的 SCLC 表现为广泛期 SCLC（extensive-stage SCLC，ES-SCLC），5年生存率不到3%，中位总生存期（overall survival，OS）不超12个月3。一线依托泊苷+铂类失败后，拓扑替康是国内推荐的二线标准治疗，中位缓解时间仅为 3 个月4，且毒副作用较大。因此需要探索 ES-SCLC安全有效的二线及以上的治疗方案。约80%的SCLC与血管内皮生长因子（VEGF）阳性表达相关5，因此抗血管生成治疗ES-SCLC具有较好的疗效5。SCLC的期研究（ALTER1202）表明，安罗替尼可显著改善患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和OS6。SCLC 快速进展常涉及中枢神经系统转移。SCLC 与肿瘤高突变负荷相关，SCLC 患者可能从PD-1单抗治疗中获益7。两项期临床试验（Impower 133 和 CASPIAN）8-9显示，PD-1 单抗联合一线铂类+依托泊苷方案对SCLC患者的疗效更优，但证据表明，SCLC 的免疫治疗仍面临挑战，包括免疫治疗的疗效有限、尚无预测疗效的生物标志物、对老年和体质状况较差患者的疗效不确切、脑/肝转移人群的疗效存在争议10。而且一线标准治疗失败后 ES-SCLC 的后续治疗仍然有限，尽药 物 与 临 床doi：10.3969/j.issn.1006-5725.2023.17.017基金项目：吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金（课题编号：320675017287）2248实用医学杂志 2023年第39卷第17期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.17管许多不同作用机制的药物已进行后线的探索，但结果不令人满意。因此需要更有效的免疫联合策略来延长SCLC的生存。免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗具有协同作用，PD-1单抗激活的免疫细胞通过下调血管内皮生长因子的表达和缓解缺氧条件来抑制新生血管的形成11。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在不可切除的肝细胞癌（HCC）中疗效显著，已成为晚期 HCC 一线标准治疗12。安罗替尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制肿瘤新生血管和肿瘤细胞的增殖。安罗替尼对ES-SCLC有良好的抗肿瘤活性13。然而，安罗替尼联合PD-1单抗后线治疗ES-SCLC的疗效和安全性数据相对较少。因此本研究回顾性分析安罗替尼联合PD-1单抗治疗ES-SCLC的疗效和安全性。1资料与方法1.1研究对象及入排标准本研究回顾性地筛选了从2018年8月到2021年5月在天津市北辰医院收治的ES-SCLC患者。纳入标准：（1）经组织学或细胞学诊断为ES-SCLC；（2）年龄 18岁；（3）既往经过至少一种系统化疗失败的患者；（4）具有可测量的靶病灶。排除标准：（1）既往接受过 PD-1单抗或安罗替尼治疗；（2）临床活动期的脑转移；（3）无疗效评估资料。共36例患者纳入，中位年龄为68岁；ECOG PS评分0-1分17例（47.2%）、2分19例；男性26例；非吸烟者 9 例；铂敏感型 17 例，铂耐药型 19 例；5例接受过一线治疗，16例接受过二线治疗，15例接受过 三线治疗；7例有稳定的脑转移；有30例既往接受过放疗；有6例既往接受靶向治疗。安罗替尼初始剂量为12 mg和10 mg患者分别有25例和 11 例；PD-1 单抗使用卡瑞利珠、信迪利和帕博利珠的患者分别为17例、13例和6例。主要研究终点是PFS，次要终点是OS、ORR、DCR和安全性。本研究已获北辰医院伦理委员会的批准（批号：2018071901），所有患者均签署知情同意书。1.2治疗方法安罗替尼每日一次，连续 14 d，停7 d，PD-1单抗第1天剂量200 mg，静脉滴注，每3周为一个周期。直到疾病进展或出现不可耐受毒性。允许安罗替尼剂量调整。影像学评估采用 RECIST 1.1标准，不良反应按照常见不良事件评价标准（CTCAE）4.03版进行记录14。1.3统计学方法采用 IBM SPSS 25.0 进行数据分析；采用 Kaplan-Meier 法绘制 PFS 和 OS 生存曲线，使用 Log rank 检验计算基线亚组的生存差异及亚组间的PFS差异，P 0.05 表示差异有统计学意义。2 结果2.1近期疗效36例患者中，ORR为27.8%（95%CI：14.2%45.2%），DCR 为 80.6%（95%CI：64.0%91.8%），由瀑布图（图1）可知大多数患者靶病灶明显缩小。2.2远期疗效截至2021年6月，随访时间0.6 23.5 月，中位随访时间 8.5 个月；PFS 为 4.6 个月（95%CI：3.1 6.1）（图 2），OS 为 9.3 月（95%CI：3.3 15.3）（图3）。2.3无进展生存期的影响因素分析2.3.1单因素分析根据基线特征进行单因素分析，分析因素有年龄、ECOG PS评分、性别、是否吸烟、一线治疗复发类型、治疗线数、是否有脑转移、PD（7 patients）SD（19 patients）PR（9 patients）CR（1 patients）80%60%40%20%0%-20%-40%-60%-80%-100%Best Change from Baseline of Target Lesions图136例接受安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗的ES-SCLC患者最佳疗效瀑布图Fig.1Waterfall plot for the best percentage change in target lesion of the 36 ES-SCLC patients receiving anlotinib combined with PD-1 blockades therapy2249实用医学杂志 2023年第39卷第17期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.17是否有放疗史、否有靶向药物治疗史、安罗替尼起始剂量及 PD-1 抑制剂种类。ECOG PS 评分和一线铂类药物敏感度与 PFS 显著相关，ECOG PS 评分0-1分患者的PFS显著优于评分2分患者（PFS：5.6 月 vs.3.8 月，P=0.021），铂耐药型患者的 PFS显著劣于铂敏感型患者（PFS：3.8月 vs.5.2月，P=0.041）（表1）。2.3.2多因素分析ECOG PS 评分对PFS的影响存在显著差异，表明 ECOG PS 评分（HR=0.68，P=0.029）为PFS的独立影响因素（表2）。2.4不良反应32例（88.9%）出现治疗相关不良反应（TRARs），14例（38.9%）出现3-4级TRARs，未出现 5 级不良反应，总体 TRARs 可耐受，结果如表3。3讨论近几年，虽然帕博利珠和纳武利尤单药治疗ES-SCLC 的期研究表现出可观的疗效和安全性15，16，由于期研究OS为阴性，帕博利珠和纳武利尤的SCLC适应证均已撤回。因此探索ES-SCLC95%CISurvivor functionMedian PFS（months）（95%CI）4.6（3.1 6.1）6month PFSrate（%）（95%CI）38.9（23.3 54.2）12month PFSrate（%）（95%CI）24.3（11.7 39.3）0 1 2 3 4 5 6 7 8 910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20PFS（月）36 35 29 25 22 18 15 13 12 109 8 7 6 5 4 3 2 2 1 0Number at risk1.000.750.500.250.00图236例接受安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗ES-SCLC患者无进展生存曲线图Fig.2The PFS of the 36 ES-SCLC patients who were treated with anlotinib combined with PD-1 blockades administration95%CISurvivor functionMedian OS（months）（95%CI）9.3（3.3 15.3）6month OSrate（%）（95%CI）69.4（51.7 81.8）12month OSrate（%）（95%CI）47.1（30.3 62.2）0 1 2 3 4 5 6 7 8 910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24OS（月）36 35 33 31 29 27 25 24 21 19 18 18 16 13 109 9 7 5 4 3 2 1 1 0Number at risk1.000.750.500.250.00图336例接受安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗ES-SCLC患者总生存期曲线图Fig.3The OS of the 36 ES-SCLC patients who were treated with anlotinib combined with PD-1 blockades administration2250实用医学杂志 2023年第39卷第17期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.17新的联合治疗方案尤为重要，尤其是探索PD-1单抗联合抗血管生成治疗。本研究为安罗替尼联合PD-1单抗后线治疗ES-SCLC提供了真实世界证据，可能是治疗ES-SCLC的一种有效且安全的方案。本研究纳入36例受试者，与KEYNOTE028的基线特征相似17。本研究 ORR 为 27.8%，DCR 为80.6%，PFS 为 4.6 个月，显示出良好的疗效，结果优 于拓扑替康二线治疗 SCLC 的结果，ORR 为21.7%，DCR为64.5%，PFS为2.8个月18。在标准治疗失败ES-SCLC患者中，鲁比卡丁（Lurbinectedin）二线治疗SCLC的ORR为35%，DCR为68%，mPFS为3.5个月，mOS为9.3个月19，这与本研究结果相似。此外，安罗替尼单药治疗SCLC的ORR为4.9%6，无论PD-L1表达如何，PD-1单抗单药治疗SCLC的ORR不足20%20。本研究结果显示，联合方案对肿瘤的治疗具有潜在的协同作用，这与阿替利珠联合贝伐珠治疗HCC的结论一致12。最近FAN等21开展了卡瑞利珠联合阿帕替尼治疗 ES-SCLC 的期研究，纳入 59 例患者，ORR为34%，其高于本研究（ORR：34%vs.27.8%），可能因为本研究是回顾性设计，患者的依从性低于前瞻性研究。在ECOG PS评分的比例方面，研究表明 PS 评分差与较差的预后相关22，本研究ECOG PS评分为2分的患者占52.8%，高于FAN的试验（0.0%）。多因素分析表明，ECOG PS 评分是PFS 的 独 立 影 响 因 素，这 与 之 前 的 研 究 结 论一致23。安罗替尼联合派安普利用于含铂化疗经治的 SCLC，ORR 为 42.86%，DCR 为 71.43%，PFS 为4.62 个月，最常见 3 级 AE 为高血压（28.6%）和疲乏（14.3%）24。安罗替尼联合信迪利二线及以上治疗 ES-SCLC，ORR 为 48.7%，DCR 为 79.5%，PFS为 6.0 个月，OS 为 16.1 个月，3 级及以上 TRAEs 为52.4%25。安罗替尼联合信迪利的 ORR 及 OS 高于本研究，可能与安罗替尼联合信迪利研究的PS 0-1分（83.4%vs.47.2%）、既往一线治疗比例（47.6%vs.13.9%）高于本研究有关。总之，安罗替尼联合PD-1单抗二线及以上治疗SCLC显示出初步的疗效。安罗替尼联合 PD-1 单抗的总体不良反应是可耐受 3级TRARs的发生率为38.9%，低于卡瑞利珠联合阿帕替尼治疗 ES-SCLC（3 级 TRARs为 72.9%）。本研究最常见的TRARs是高血压、疲劳、腹泻和手足综合征，可能与安罗替尼相关，并且与安罗替尼在 ES-SCLC 患者的安全性数据一致26。使用PD-1单抗引起的免疫相关不良反应，如皮疹、反应性皮肤毛细血管增生（RCCEP）、肺炎的发生率较低。RCCEP 是 17 例接受卡瑞利珠治疗患者的特定不良反应。因此接受卡瑞利珠治疗患者实际的 RCCEP 发生率为 23.5%，低于卡瑞利珠单药治疗其他肿瘤的发生率（约 60%）27。总之，安罗替尼联合PD-1单抗的安全性良好。本研究的局限性：（1）样本量较小仅纳入36例患者，联合治疗的疗效仍需在更多患者中进一步表1根据基线特征对36例ES-SCLC患者的PFS单因素分析Tab.1Univariate analysis for PFS of the 36 ES-SCLC pts according to baseline characteristics characteristics临床病理特征ECOG PS 评分 0-1 2一线治疗复发类型 铂敏感型 铂耐药型例数17191719mPFS（月）5.63.85.23.895%CI4.31 6.892.68 4.923.91 6.492.73 4.87P值0.0210.041表2基于Cox模型对PFS显著影响的基线特征进行多因素分析Tab.2Multivariate Cox Regression Analysis for PFS according to baseline characteristics特征ECOG PS 评分 0-1 vs.2一线治疗复发类型 铂敏感型 vs.铂耐药型HR（95%CI）0.68（0.37 0.91）0.75（0.49 1.05）df11P值0.0290.063表336例接受安罗替尼联合PD-1单抗治疗的ES-SCLC的安全性分析Tab.3Safety profile of the 36 ES-SCLC pts receivinganlotinib combined with PD-1 blockades例（%）不良反应高血压疲劳腹泻手足综合征皮肤毒性贫血ASL/ALT升高蛋白尿RCCEP咯血肺炎例数19（52.8）17（47.2）14（38.9）14（38.9）12（33.3）9（25.0）7（19.4）6（16.7）4（11.1）3（8.3）3（8.3）3级5（13.9）2（5.6）3（8.3）4（11.1）2（5.6）0（0.0）1（2.8）1（2.8）0（0.0）0（0.0）0（0.0）2251实用医学杂志 2023年第39卷第17期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.17证实；（2）未进行PD-1表达水平检测，其与联合方案疗效的相关性需进一步研究。综上所述，安罗替尼联合PD-1单抗治疗ES-SCLC显示出一定的疗效，耐受性良好，可作为ES-SCLC标准治疗失败后的一种选择。【Author contributions】LI Jianguo designed and performed the experiments and wrote the article.LI Shuman performed the experiments.CHEN Hui revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.参考文献1 CALLES A，AGUADO G，SANDOVAL C，et al.The role of immunotherapy in small cell lung cancerJ.Clin Transl Oncol，2019，21（8）：961-976.2 GUO H G，WEI J，LI X，et al.Do socioeconomic factors modify the effects of PM1 and SO2 on lung cancer incidence in China？J.Sci Total Environ，2021，756：143998.3 WANG Y W，ZOU S Y，ZHAO Z Y，et al.New 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