靶向和_或免疫及联合疗法开启宫颈癌治疗新模式——专访首都医科大学附属北京妇产医院妇科副主任孔为民教授.pdf

CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.18 September 20231 2023年9月第13卷第18期封面报道宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，当前宫颈癌发病率呈现年轻化的趋势。首都医科大学附属北京妇产医院是北京市收治宫颈癌患者最多的医院之一，北京妇产医院妇科副主任孔为民教授在这方面有丰富的临床经验和科研成果，他强调要重视宫颈癌的规范化治疗，精准分期对宫颈癌治疗至关重要，在正确分期的基础上选择适当的治疗方式。早期宫颈癌预后较好，多数患者能够实现长期存活，但晚期宫颈癌预后通常较差。孔为民表示，近年来兴起的宫颈癌靶向治疗和/或免疫治疗联合传统治疗在延长晚期复发性宫颈癌患者总生存时间上取得了一定疗效，未来可能成为晚期宫颈癌治疗的主要手段之一。目前从单药到联合用药的各类临床试验正在进行，随着创新药物的不断研发，为患者的长期生存带来希望。宫颈癌发病年轻化目前，宫颈癌的发展趋势出现了新的变化。孔为民表示：“首先，全国范围内宫颈癌的发病人数仍处于上升趋势。其次，宫颈癌发病年轻化。”宫 颈 癌 发 病 率 上 升 究 其主要原因还是与人乳头瘤病毒（HPV）的感染有关。孔为民表示，90%以上的宫颈癌是由 HPV感染引起的。HPV 最主要的传染途径就是性接触。HPV 感染多是一过性感染，可通过自身免疫力清除。但是 HPV 转阴时间较长，通常至少要半年甚至一、两年，大多数人会在两年之内转阴，如果超过 12 个月不转阴就可能导致宫颈癌的癌前病变。从 高 危 HPV 感 染 发 展 到宫 颈 癌，需 要 10 年 以 上 的 时间，因此宫颈癌发病高峰通常为40 50 岁和 60 70 岁女性。随着性观念的开放，近年来年轻女性宫颈癌的发病率在不断增加。孔为民表示，年轻女性过早发生性关系，以及存在多个性伴侣，感染 HPV 的风险明显增加，使年轻未婚女性罹患宫颈癌风险增加，这个问题需要引起重视。孔为民表示，现在已分离出的 HPV 病毒达 200 余种，与宫颈癌密切相关的有十余种，其中HPV16 型和 18 型导致了 70的宫颈癌。孔为民强调：“有效防止宫颈癌，从源头上应普及 HPV 疫苗，并且越年轻接种 HPV 疫苗越好。9 价 HPV 疫苗对宫颈癌的预防率达到 90%以上。HPV疫 苗 的 广 泛 接 种 将 大 幅 降 低宫 颈 癌 的 发 病 率。年 轻 女 性免 疫 应答强，9 14 岁女孩只需接种两针 HPV 疫苗即可，这从经济角度来看很合适的，因此要推广这部分女孩的 HPV疫苗接种。”不过，孔为民认为：“从未来趋势看，宫颈癌的发病率总体上将不断下降，这是基于世界卫生组织加速消除宫颈癌的行动计划的战略。”2018 年 世 界 卫 生 组 织（WHO）首次提出消除宫颈癌的全球行动倡议。2020 年 11 月，WHO 正式发布 加速消除宫颈癌全球战略，正式启动加速消除宫颈癌的全球战略。该战略的 目 标 概 括 为“90/70/90”，到2030 年 90%的女孩在 15 岁之前完成 HPV 疫苗接种；70%的妇女在 35 岁和 45 岁之前接受宫颈癌筛查；90%确诊宫颈癌及癌前病变患者的妇女得到治疗。为响应 WHO 的这项战略，2023 年 1 月国家卫健委等十部门印发了 加速消除宫颈癌行动计划（20232030 年），提出推动 HPV 疫苗接种、宫颈癌筛查和为患者提供规范治疗管理等阶段性目标，加快我国宫颈癌消除进程。WHO 的 目 标 是 2030 年 全球宫颈癌的发病率控制在 4/10万以下。目前，全球宫颈癌的发靶向和/或免疫及联合疗法开启宫颈癌治疗新模式专访首都医科大学附属北京妇产医院妇科副主任孔为民教授文/中国医药科学特约撰稿刘勇孔为民与阮祥燕教授探讨妇科恶性肿瘤保留生育力的问题CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.18 September 20232 2023年9月第13卷第18期封面报道病率大约是 13/10 万，我国大约是 12.96/10 万,与全球处于同一水平。孔 为 民 表 示：“提 高 HPV疫苗接种率以及普及宫颈癌筛查使宫颈癌能够在早期得以预防。WHO 的目标是 15 岁以下的少女接种 HPV 疫苗的比例超过 90%，但这个比例在我国只有不到 20%。虽然北京、上海等发达地区宫颈癌筛查覆盖率较高，如北京市政府每两年对 30 65岁的妇女进行一次宫颈癌和乳腺癌的免费筛查，但全国范围来说，当前宫颈癌筛查普及率并不高，而且各级机构筛查质量水平也参差不齐。特别在一些经济欠发达地区，一些妇女终身也无一次宫颈癌筛查。所以各级政府和广大妇女都要加强对宫颈癌筛查的重视。”因此，孔为民认为：“目前我国在普及 HPV 疫苗，定期进行宫颈癌筛查（包括 TCT、HPV）等方面依然任重道远。”宫颈癌精准分期至关重要在宫颈癌诊治方面有着多年经验的孔为民强调宫颈癌精准分期对宫颈癌治疗的重要性。他表示，与卵巢癌或子宫内膜癌不同，宫颈癌分期在很多情况下不能完全依赖影像学，评估宫旁和阴道转移需要依靠临床医生的查体和判断。国际妇产科联盟（FIGO）妇科肿瘤委员会在 2018 年 10 月重新修订了宫颈癌的分期，孔为民曾发表多篇论文对此进行解读。他表示：“宫颈癌分期在核磁和 CT 影像表现的同时，更多情况下需要结合临床医生的妇科检查。这种检查主观性比较强，因此医生的专业和经验非常重要，主观与客观相结合能更准确地确定宫颈癌分期。宫颈癌的治疗原则千变万化，分期是确定治疗方案的依据，分期不同治疗方案也会有所差异，出现过度治疗或者治疗不足的问题，严重影响患者的治疗效果。”临床检查包括宫颈肿瘤的位置、直径、形状、体积、质地及其与周围组织的关系，阴道穹隆及阴道有无浸润累及子宫位置及活动度，肿瘤与盆壁的关系等。孔为民说：“总体上 A 及以前宫颈癌的治疗以手术为主，如果出现宫旁转移，包括 B 及以后分期的宫颈癌，治疗应以放化疗为主。如果分期不当，早期宫颈癌误判成晚期，虽然放疗与手术疗效相同，但放疗可能会产生较严重的并发症，尤其对于需要保护卵巢功能的年轻女性来说，影响卵巢功能和阴道的弹性，患者预后及生活质量均较差。如果晚期病变被误诊为早期进行手术治疗，则可导致患者治疗效果相当差，后果更加严重。”因此，孔为民多次强调精准分期的重要性。“宫颈癌分期依赖医生的专业水准和经验，但是由于各级医疗机构水平不平衡，很多基层医院还做不到对宫颈癌的规范治疗。尤其是很多基层医院，从分期开始就做得不到位，后续手术诊疗和术后辅助治疗都不够规范，影响了宫颈癌患者的长期生存率。”孔为民表示。孔为民认为，解决这个问题要从规培抓起，刚毕业的学生应该到较好的三甲医院进行半年或一年的专科训练，通过足够的学习实践积累经验，提高治疗水平，减少误差发生的比率。晚期宫颈癌免疫治疗和靶向治疗进展显著总体上，宫颈癌治疗早期以手术为主，中晚期则以放化疗为主。随着创新药物的研发，中晚期宫颈癌在免疫治疗和靶向治疗上进展显著。孔为民表示，过去宫颈癌远处转移或复发通常选择化疗，但多数无法达到满意的治疗效果。随着靶向药物和免疫药物的研发和创新，现在采用化疗联合靶向治疗和免疫治疗提高治疗的效果。靶向治疗最常用的是贝伐单抗。将化疗与贝伐单抗及免疫治疗药物（如帕博利珠单抗）联合应用，其有效率可达 80%90%。临床试验显示，化疗联合贝伐单抗组较单独化疗总生存时间显著延长，前者为 16.8 个月，后者为13.3 个月。免疫治疗使用的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗在晚期或复发宫颈癌患者的治疗中表现出良好的安全性和抗肿瘤活性。国产的卡度尼利单抗在免疫治疗中疗效也比较突出，一些晚期且看似没有治疗前景的患者，使用后肿瘤会奇迹般地消失，这正是免疫治疗的一个突出特点。目前，宫颈癌靶向治疗和/或免疫治疗联合传统治疗进展显著，包括单药免疫疗法、联合用药免疫疗法、免疫疗法联合化疗、免疫疗法联合放疗、免疫疗法联合靶向治疗、免疫疗法联合靶向治疗和化疗等多项临床实验正在进行中，未来可能成为宫颈癌治疗的主要手段之一，随着创新药物的不断研发，为患者的长期生存带来希望。孔为民表示，现在精准放疗应用越来越广泛。通过对肿瘤进行精准定位和靶区勾画，做到精准打击癌细胞，降低正常器官的受照剂量，保护周围的器官，CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.18 September 20233 2023年9月第13卷第18期封面报道减少周围组织损伤，减少并发症的发生。过去中晚期宫颈癌主要采用单独放疗，现在强调加入化疗药以提高效果。例如，B 宫颈癌过去的 5 年生存率约为 70，现在在放疗过程中加入化疗药，5 年生存率能够提高近 10。宫颈癌总体上达到 70的 5年生存率，但是针对宫颈癌年轻化的趋势，孔为民表示：“尽量保留年轻女性的生育能力，追求生存质量是我们一直努力的目标。在手术中强调创伤越小越好，范围越小越好，保留的器官越多越好。如A1 期宫颈癌采用宫颈锥切术治疗即可痊愈，一些B1期患者，通过切除子宫颈及宫旁组织、阴道壁组织，将子宫和阴道断端吻合，这样能保留生育功能。如果不能保留生育功能的年轻患者则尽量保留晚期患者的卵巢功能和内分泌功能。”孔为民特别提到北京妇产医院内分泌科主任阮祥燕教授国内首创的“卵巢冻存”技术。卵巢组织冻存移植技术为女性肿瘤患者带来生育希望。放化疗会严重损伤女性的卵巢功能，使年轻患者失去生育能力，“卵巢冻存”技术在放化疗前将卵巢组织冻存，待身体恢复后再将卵巢移植回体内，这项技术已经有十余例成功的应用报告，开创了国内的先河，甚至已有生育成功生育的案例。宫颈癌腹腔镜手术争议与腹腔镜手术是子宫内膜癌手术的金标准不同，宫颈癌腹腔镜手术在国内外妇科界却存在一些争议，这似乎与诊疗技术向微创、介入手术等方向发展的时代相悖。孔为民说：“前几年我们一直追求微创的宫颈癌腹腔镜手术，但是研究发现宫颈癌腹腔镜根治手术的死亡风险和复发率均比开腹手术高，因此到目前为止开腹是宫颈癌手术的首选方案。”实际上，近年来国内外对宫颈癌腹腔镜手术的争议不断。资料显示，2021 年 3 月美国妇科肿瘤学会年会上，美国 MD 安德森癌症中心发布的报告称，经过宫颈癌患者微创组和开腹组对比试验显示，微创组术后死亡风险是开腹组的 6.5 倍，癌症原位复发率为 4.26 倍。研究论文推测可能的原因一是腹腔镜手术前要向腹腔充入二氧化碳，还有腹腔镜诸如举宫等操作促进了癌细胞的增殖和转移。孔为民表示，全球妇科界都在探讨这个问题，目前仍然不能明确是什么原因导致的，国内外妇科医生对此有不同的解释。我们推测腹腔镜手术中使用的举宫器可能是其中一个原因。手术中用举宫器将子宫顶上去，需要使用很大的力气，可能会挤压、揉搓宫颈癌灶致使癌细胞扩散和转移。现在我们尝试免举宫的方法，效果如何还需要进一步观察，需要 5 年以上才能得出结论。子宫内膜癌分子分型实现精准治疗近几年，随着生活水平的提高，子宫内膜癌的发病率出现上升趋势，孔为民开始更多地关注子宫内膜癌。孔为民解释道：“在北上广等经济发达地区，子宫内膜癌的发病率已经超过宫颈癌。子宫内膜癌通常与肥胖、高血压、糖尿病等富贵病有关，它们影响内分泌，导致雌激素升高，刺激子宫内膜增生，增加子宫内膜癌的风险。”现在子宫内膜癌的治疗逐渐步入分子层面的精准治疗时代，分子分型的意义在于针对不同分子类型的患者采用的预后和治疗方案都不一样，可实现个体化的精准治疗。同宫颈癌一样，子宫内膜癌也呈现年轻化趋势，孔为民说，2040岁的年轻子宫内膜癌患者，过去大多采用保守治疗，但发现有些患者治疗效果不理想，现在通过分子分型发现有些患者实际上不适合保守治疗，风险较大。通过分子分型可以采取适合个体的免疫治疗或靶向治疗，准确判断是否可以保留生育功能、手术范围，以及术后辅助治疗，实现精准治疗。专家简介孔为民，主任医师，教授，肿瘤学博士，博士研究生导师，现任首都医科大学附属北京妇产医院妇科副主任。主要从事宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌等妇科恶性肿瘤的预防、诊治和科研工作，对妇科恶性肿瘤的临床诊治，尤其在妇科恶性肿瘤综合治疗方案的制订方面有丰富的经验。作为课题负责人，承担国家自然科学基金、北京市科委前沿攻关等课题。兼任中国妇幼保健协会妇科肿瘤专委会副主任委员、中国抗癌协会宫颈癌专委会常委、北京生物制品研究会肿瘤预防专委会副主任委员、北京医学会妇科肿瘤专委会委员、北京癌症防治学会妇科肿瘤精准诊疗专委会常委及北京抗癌协会理事等职务。2021 年入选北京市朝阳区“凤凰计划”领军人才。目前担任 中国药学杂志 中华妇产科杂志 中国临床医生杂志及 中国医药科学 等杂志编委，中华医学杂志 通讯编委。近年来发表 SCI 论文和中文核心期刊论文等 100 余篇，主编及参编妇科肿瘤学专著 9 部。