资源描述
还原反应
以碘化钐为催化剂,异丙醇为还原剂,可将环己酮衍生物还愿为相应的醇,反应几乎定量,空间位阻影响很小。
当用Noyori试剂或其他对应选择性还原剂不能还原目标分子中的C=O时,可以用氯化双松蒎烯基硼Ipc2BCl进行还原。它可以还原前手性的芳酮或叔丁基酮,ee值很高。用二乙醇胺沉淀法除去反应中生成的硼化物。
羰基生成相应的腙或硫缩醛后更容易生成CH2。如果在DMSO中使用叔丁醇钾,则可以避免原来的Wolff-Kishner法还原腙时的苛刻条件。另一种可行的方法是使用含有易离去的基团(如Ts)的腙的衍生物。用氢化物还原这些腙衍生物可以脱去N2.α,β-不饱和羰基化合物经腙的还原可以生成重排的烯烃产物。用Raney镍还原硫缩醛或硫缩酮可脱去分子中的硫。α,β-不饱和酮中的羰基可以直接还原为CH2.
酯通常不能直接还原为相应的醚。只有当形成酯的叔醇时,才可用NaBH4-BF3实现该转化反应。
Noyori催化剂能使烯丙胺发生不对称异构化反应生成烯胺。
DIBAL的己烷/THF溶液和丁基锂的己烷溶液混合后可以生成BuLi/DIBAL配合物,该配合物可将具有空间位阻的α,α-二取代氨基乙酸甲酯还原为氨基醇。若二取代氨基酸空间位阻太大不能甲酯化时,先用三甲硅基-N,N-二乙基三甲硅胺(TMSDEA)进行过硅烷化,再用LiAlH4还原,可使羧酸直接还原为醇。蒸馏除产物中的二乙胺。
亲电性的钛或钽德内翁盐可使酯羰基发生亚甲基化还原反应,也可使硫羰内酯转化为环状酮缩硫醇。u-氯-二(η5-2,4-环戊二烯-1-基)二甲基铝-u-亚甲基钛可使酯还原为乙烯基醚,产率很高。
经氧硫交换、C-烷基化和还原脱硫可使内酯有效地转化为α-烷基环醚。使内酯发生硫代反应的最常用的试剂是1,3,2,4-二硫杂二磷烷-2,4-二硫化物,即Lawesson试剂。许多有机锂可在-780C时顺利地与硫代内酯发生亲核加成反应,接着用碘代甲烷发生S-烷基化反应生成环状酮缩硫醇。三苯基锡烷可使酮缩硫醇还原脱硫。双环获取代换化合物被还原时氢原子通常立体选择性地进攻自由基中间体最稳定构型中空间位阻最小的一侧。
烯丙醇也可以发生脱氧还原反应。在氢化钠的存在下,CS2与醇反应生成黄原酸酯使醇活化,再用三苯基锡和AIBN还原的方法是该类还原反应中最温和的方法,只发生还原反应。在CAN存在下,使用三苯基锡烷很容易除去α-硝基酮中的硝基。用硼氢化物还原酮形成黄原酸酯中间体,再用Ph3SnH/CAN处理可除去分子中的氧原子。
三烷基锡自由基与硫代羰基化合物反应的活性很高。利用这一反应可将醇还原为烃,尤其适用于具有空间位阻的醇。在Barton-McComie反应中,氯化硫代酸酯可使醇发生硫代乙酰化还原反应,所需温度较高。在较温和的条件下,硫代羟胺类化合物可将酰氯转化为烷或卤代烷。
二硼烷可作为酰胺的还原剂,不能还原酯,但能还原C=C。只有在酸性催化剂,如CoCl2(只能还原伯酰胺和仲酰胺)或羧酸存在下,NaBH4才能还原酰胺。Meerwein试剂(Et3OBF4)可使仲酰胺和叔酰胺发生氧烷基化反应,得到的碳正离子可用NaBH4的乙醇溶液还原,产率很高。在这几种还原过程中,C-N一般保持不变,只是偶尔有C-N键断裂的情况发生,断裂后生成胺和醇,其中醇是由酰基部分还原得到。相反,酯键则在还原过程中常常发生键的断裂,因为中间体半缩醛负离子容易发生键断裂生成烷氧离子。在酰胺中,与硼或铝键连的羰基氧比酰胺负离子更容易离去。腈可用几种还原剂,如DIBAL、复杂氢化物或催化氢化还原为醛。
如果酮首先与胺盐或甲氧基胺反应,然后再栽Ph为7时用氢基硼氢化钠还原,酮也可转化为胺,此条件下另一个羰基不被进攻。
Raney镍催化剂存在下的H2,氢化物或金属可有效地还原硝基。无芳香性的C=N很容易用氢化物还原。AlH3能还原活化吡啶环。NaBH4或连二亚硫酸钠对吡啶环进行温和且选择性还原,必须使吡啶环中的氮原子季胺化或质子化,或者吡啶环中的碳原子必须带有吸电子取代基。3,5-二取代的缺电子吡啶正离子很容易发生吡啶环的催化氢化反应,但在所有还原过程中都有进一步还原为四氢吡啶或六氢吡啶的副反应发生。用Rh/C或Adam催化剂(Pt/PtO2),可是中性吡啶环完全氢化。
用氢分子使单键断裂的过程被称为氢解。Pd是氢解反应最好的催化剂,Pt不能催化此反应。Raney镍、液氨或案中的碱金属是最有效的脱硫方法。
双键位置是芳基也可
伯醇转变为对甲苯磺酸酯的速率比仲醇快,用LiAlH4还原时分子中的对甲苯磺酰氧基被氢取代。LiAlH4也很容易使环氧化物开环。氢负离子进攻环氧化物分子中位阻较小的碳原子。在液氨中用锂还原具有空间位阻的β-酮酯的烯醇醚得到α,β-不饱和酯,随后生成饱和酯,产率较高。Bu3SnH还原卤代烃的反应以自由基链反应进行,立体选择性的生成烃,而氢化三丁基锡只能缓慢还原C=O或C=C。
氧化底物
产物
产率%
反应条件
Ph3P=O
Ph3P
75
16h,65℃
PhSO2Ph
PhSPh
93
1min,rt
PhSOPh
PhSPh
94
1min,rt
Bu3SnOSnBu3
Bu3SnSnBu3
92
1min,rt
N-甲基-吗啡
98
1min,rt
喹啉氮氧化物
喹啉
96
1min,rt
注:取代基为烷基时,产率降低
能使N-氧化物、砜和其他有机杂原子氧化物脱氧的试剂有很多,如H2/Pd-C,TiCl3,LiAlH4,SnCl2,PCl3,Ph3P。但是磷氧化物、亚砜及有机锡氧化物等的脱氧方法却不少。SmI2是用途最广且最有效的还原剂。六甲基磷酰三胺是后三种底物必不可少的共溶剂,他也能加快其它几种底物的脱氧反应。
氧化反应
常规C-H的区域选择性氧化反应要求其邻位有活泼基团。有机合成中,将烯丙基型的亚甲基或甲基氧化为烯丙醇或α,β-不饱和羰基化合物是很常见的,最成功的是硒(Ⅳ)和铬(Ⅵ)的化合物。第一步:高正电性的金属原子亲电进攻C=C位阻较小的一侧。在烯反应中,SeO2加在烯碳上,形成烯丙基硒酸,重排为烯氧酸烯丙酯。然后,发生热解断裂或水解断裂。烯丙基型的甲基、亚甲基或次甲基可通过这种方式氧化为羰基或羟基。氧化反应选择性的发生在C=C上最大取代基的反式位置。
将铬酸衍生物,如铬酸二叔丁基酯,CrO3/吡啶或铬酸钾用于氧化烯丙基α-碳原子,可以得到类似的产物,偶尔产率较高。氧化剂易进攻柔性环难进攻刚性环
碱性介质中,芳环上的烷基取代基比芳环本身更容易被氧化。用非专一性的氧化剂如KmnO4可将取代基完全氧化生成苯甲酸,但活化的叔碳原子可被氧化为相应的醇。乙酸汞(Ⅱ)也可能实现烯丙基和苄基的氧化,已广泛应用于叔胺的温和脱氢生成烯胺或芳烃。
通过分子氧对烯醇负离子的加成,接着发生氢过氧基的还原(如用亚磷酸三乙酯还原)可以完成羰基化合物的α-氧化反应。如果起初形成的α-氢过氧化物具有另一个可烯醇化的α-质子,则自发脱水生成1,2-二酮,若进一步氧化通常生成复杂的混合物。
SeO2可将酮或醛氧化为1,2-二氧化合物。其中有些反应,α,β-不饱和羰基化合物为副产物,而有些反应,尤其是当β碳原子被活化时α,β-不饱和羰基化合物为主产物。机理与前面的SeO2对烯烃的烯丙基α-碳的氧化过程相似。只是该反应中的SeO2进攻的是C=O。对于有羰基、乙烯基或芳基活化了的C-C单键的脱氢反应,也常常使用如溴化苯基烯或醌这样的试剂。
过氧酸或过氧化氢与乙酸的混合物经常用于将烯烃转变为环氧化合物、醇或反式二醇。过氧酸对该反应的反应活性与其相应的酸的酸性强度一致。环烯烃氧化生成环氧化物时,环氧化反应选择性地从C=C位阻较小的一侧进行。如果一个分子中存在两个不同的C=C,那么电子密度较高的那个更易被氧化(有供电子烷基或无吸电子基团)。
亲核试剂可使环氧化物开环,开环反应发生在环氧环上取代基较少的碳原子上。
Sharpless伯仲烯丙醇不对称环氧化的方法:
在这种环氧化过程中,催化剂对底物的前手性很敏感,如外消旋仲烯丙醇环氧化时只有一个对映异构体反应较快。
62:38
在二乙烯基甲醇的Sharpless环氧化过程中,只能选择性的生成四个可能的立体异构体中的一个。在这种特殊情况下,Sharpless试剂的非对映面选择性导致生成非对映异构体副产物而不生成对映异构体副产物。
用乙酸水溶液中的乙酸银(Ⅰ)或乙酸铜(Ⅱ)及碘,或经过有机铊中间体的乙酸铊,可以使环烯烃位阻较大的一侧发生顺式二羟基化反应。该反应可能是通过二氧正离子中间体开环,而不是以SN2反应进行。
使C=C上位阻较小的一侧实现顺式二羟基化的最好试剂是OsO4. OsO4,尤其是它与双吡啶的配合物的体积较大,更易立体选择性和区域选择性的进攻容易接近且较富电子的C=C。而KmnO4只能限于没有易于氧化基团的分子。
100%
不对称氨羟基化:
乙酸铊(Ⅲ)与烯烃反应生成1,2-二醇衍生物,而硝酸铊(Ⅲ)与烯烃反应,经有机铊中间体,再重排为羰基化合物。
先进行硼氢化反应,然后用H2O2使硼烷氧化断裂,可以使C=C实现区域选择性和立体选择性的单羟基化。硼烷加在C=C位阻最小的一侧,接着发生氧化断裂,且构型保持。当特己基硼烷与二烯反应时,可以生成环状硼烷,在经氧化断裂后得到二醇。若用酸处理环状硼烷,则位阻较小的碳原子被氢化。
在2-环己烯-1-醇的硼氢化/氧化中,随使用试剂及反应条件的不同,区域选择性和立体选择性都按两种方式进行。若使用二烷基硼烷,如9-BBN为硼化剂,反应生成反式1,2-二醇;而在铑催化剂Rh(PPh3)3Cl存在下使用1,3,2-亚苯基二氧硼烷则主要生成反式1,3-二醇。通常只能微量产生顺式-1,2-二醇,但是顺式-1,3-二醇常常是该反应的副产物,产率约10%-20%。
C=C先后用硼烷及H2O2处理,高度选择性生成-CHO。
用氯-双(η5-环戊二烯基)氢化锆和NBS使炔烃发生立体专一性及区域选择性氢溴化反应,可以得到(E)-乙烯基溴,产率很高。反应中,溴原子区域选择性的加在取代较小的碳原子上,然后又立体选择性的转移到取代基较大的碳原子上。见例一
位于分子中间的炔键可被酸性溶液中的铊(Ⅲ)氧化为酮醇,也可被高锰酸钾或现场制备的四氧化钌氧化为1,2-二酮。末端炔烃经这些氧化剂氧化,炔键断裂失去末端碳原子,生成羧酸。
例一
80%
醇氧化为醛、酮和羧酸
伯醇氧化为醛需要温和的氧化剂,且需要严格控制反应条件。乙酸中,吡啶二铬盐可将伯醇氧化为醛,产率70%,而此时醛通常能被进一步氧化为羧酸。铬酸二叔丁酯、二氧化锰、非质子溶剂中的Ag2CO3、吡啶中的四乙基铅、乙酸铜(Ⅱ)及DDQ等都是比较好的氧化剂。二氧化锰和高电势的醌能氧化烯丙醇且选择性很高,而乙酸铜(Ⅱ)常用于合成不稳定的α-酮醛。
-OH氧化为C=O的方法还有:DMSO与脱水剂如DCC、Ac2O、SO3、P4O10、COCl2或草酰氯等现场制备的加合物作为氧化剂。(DMP)试剂,即1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯基碘氧-3(1H)-酮已经用于将伯仲醇氧化为醛或酮的复杂合成中。(DMP)由2-碘苯甲酸经溴酸氧化和乙酰化合成。
在HCN和醇存在下,MnO2可将伯醇直接氧化为羧酸。RuO4很容易将醚氧化为酯。二丁基醚可被氧化为丁酸丁酯,THF几乎定量氧化为丁内酯。
,
用化学计量的NaClO2及催化量的1-氧-2,2,6,6—四甲基哌啶(TEMPO)和NaOCl可将伯醇氧化为羧酸,反应条件温和且产率较高。用不稳定的且有手性中心的底物反应时,产物没有外消旋化。
次氯酸盐可将伯醇氧化为醛,而亚氯酸盐可将醛氧化为羧酸,同时他又被还原为次氯酸盐。
CrO3Py2可用于分子中含有对酸敏感的仲醇的氧化,α,β-不饱和仲醇用MnO2或DDQ氧化,只选择行将羟基氧化为酮,而C=C保持不变。
强氧化剂可是叔醇发生非选择性降解反应。无水CrO3可是叔环醇氧化开环。
酮和醛的氧化重排与断裂]
酮的烯醇异构体经铊(Ⅲ)盐氧化重排为羧酸。
用过硒酸可将醛氧化为不稳定的甲酸酯。
用CrO3、KmnO4或SeO2和HIO4氧化饱和环酮,断裂后生成开链的α,ω-二羧酸或ω-酰基羧酸,产率较高。
脱氢或其他反应合成烯烃:
X,Y=H,OH,OH2+,OMes,OTos,Cl,Br,I, Nme+2,Sme2+,OOCR等等。
选择性消除反应
脱氢(氧化β-消除)
Z=羰基、乙烯基、芳基
Z=NR2(叔胺)
酸、碱或热作用下的β-消除
X=Cl/Br/I
X=OH/OH2+
亚磺酸甲酯
X=Nme3+,Sme+2,NOMe2
X=RCOO酯
X=RCSO硫代酯
X=ROCSO硫代磺酸酯
X=RSCSO黄原酸酯
还原β-消除
X=Cl,Br,I
X=-O-
X=-S-
X=OH
羧酸衍生物的降解
SeO2;PhSeBr;醌
Hg(OAc)2
强碱:Li/DMF
强酸:DMSO/heat
CH3SO2Cl/SO2/弱碱
碱/加热
加热:-RCOOH
加热:-RCOSH
加热;-ROH-OCS
加热:-RSH-OCS
Mg;Zn;NaI/丙酮;PhLi;Na+Dmso_
Zn/NaI
R3P;(RO)3P
(1) Im2C=S(2) (RO)3P/heat
(1) TosNHNH2(2) Rli
X=OH;Pb(OAc)2/Py
X=OOBut;hv
H+,heat
H+,heat
CO2-3,H+/heat
H+/heat
(1)RCOOEt+N2H4(2)HNO2,RONO或(1)RCOCl+N3-(2)heat
NaOCl/OH-;Br2/OH-
合成上比较有用的脱氢反应有:Hg(OAc)2座用下叔胺经季胺离子的脱氢反应;SeO2、溴化苯基硒或醌作用下羰基、乙烯基或芳基活化的C-C单键或者更好的脱氢反应。
分子中引入C=C得更普遍的方法是一个离去基团X 基一个邻位氢原子的消除,例如脱HX,脱水(X=OH/OH2+,MesOSO2:Hazen,1964;DMSO作溶剂),碱诱导的Hofmann消除和酯热解。这些反应的区域选择性只有当离去基团X邻位只有一个氢原子或有活泼氢原子存在的情况下,这种选择性才可用于合成
形成C=C双键时的区域选择性也可以通过对两个相邻官能团的氧化消除或还原消除来实现。合成中较好的方法:由邻二醇生成的环状硫代碳酸酯的还原断裂,用Zn/NaK还原环氧化合物,用金属、有机金属或NaI/丙酮还原二卤代烃1,2-二羧酸或其过氧酸特丁酯的氧化脱羧反应。
羧酸衍生物的合成:
酰肼溶于有机溶剂(THF,DMF,AcOH)和强酸(HCl,TFA)的混合溶液中,然后再在-100C把该混合溶液与等量的亚硝酸钠或亚硝酸戊酯混合,立即生成叠氮化合物,室温下,与胺的偶合可能要几天才能完成。此法最大的优点是;无α-外消旋作用。
在酰氯或酸酐转变为酯或酰胺的反应中,4-二甲胺基吡啶(DMAP)是很好的催化剂。使用这种催化剂可以使位阻大的羟基,在温和的条件下酰化。
DCC是一种温和脱水剂,当使用Cu(+1)为催化剂时,它能把羧酸转化为活化的O-酰基异脲,同样能把醇转化为活化的O-烷基异脲。通过O-烷基异脲的转化方法比通过O-酰基异脲的方法更可靠,因为O-酰基异脲容易重排位不活泼的N-酰基脲。DCC缩合反应也可以用DMAP催化。合成上,DCC及相应化合物用脱水剂的主要优点是可以在非质子溶剂中使用,但是,也有几种可以溶于水的碳化二亚胺(如EDCI)可以在质子溶剂中使用。亚硫酰氯、草酰氯或DMAP存在下的EDCI(1-乙基-3-[3-二乙氨基]丙基碳化二亚胺)都可以把羧酸转化为酰氯。在酰氯和碱催化剂存在下,苯酚可以发生酯化反应,但是当分子中存在对酸敏感的MOM保护基时,即使体系中有胺存在,羧酸也不能转化为酰氯。然而,EDCI则可以成功应用于这种反应。
在肽的合成中,手性α-碳中心部分外消旋化是一个严重的问题,1-羟基-1H-苯并三唑(HBT)和DCC的应用可以成功的提高肽的产率并降低外消旋化,反应过程中形成1-酰氧基-1H-苯并三唑或1-酰基-1H-苯并三唑-3-氧化物活性中间体。如果使用DCC时酸和醇反应生成羧酸酯或磷酸酯,此时可用4-(吡咯基-1-基)吡啶(PPY)和HBT代替DCC,PPY和HBT甚至对叔烷基醇、胆甾烯基醇、芳醇和其他不活泼的醇以及大体积不稳定的羧酸都具有很好的催化作用。
醚的合成:
低温下,伯卤代烃与手性烷氧基铊的烷基化反应是合成光学纯手性醚的最好方法。醚的主要化学性质是:键合质子,钝化质子,能与Lewis酸形成配位化合物,是硬碱。
α,ω-二卤代物或α,ω-二磺酸酯与α,ω-二醇反应可以制备大环多醚。在1,2-二甲氧基乙烷或DMSO溶剂中,用叔丁醇钾作为碱,即使不用高度稀释,环化产率也可以达到90%。用途最广的手性大环多醚是基于2,2“-二羟基-1,1“-联萘(BINAP)阻转异构合成的。他们与许多金属离子的配合物被用来做烯烃不对称氢化反应和烯烃偶连的均相催化剂。
二酚与二氯化物的缩合反应受硬金属离子的影响较大。合成冠-6时,使用KOH的产率远大于使用NaOH时的产率,而使用ButNOH则产率又大大降低。这是因为K+半径与冠-6环的腔径大小一致,有利于冠-6的合成,Na+半径太小,ButN+半径太大,不利于合成。
Misonobu反应不能使醇发生分子间成醚反应,而能发生分子内成醚,生成三元到七元的环状化合物。叔醇能立体选择性地与活性仲醇发生亲和取代反应(ee99%).如果两种醇都是仲醇,则两个羟基都可以作为离去基团。有四醇丙酮化合物合成核糖核苷的反应具有很好的选择性。从电子效应说,分子钟C-1位的烯丙型羟基更易受到取代基进攻。通过Misonobu反应生成α-构型的四氢呋喃环,如果烯丙醇分子中含有吲哚衍生物,因氢键作用造成空间位阻,则位阻较小的醇优先反应,生成β-异构体。
胺类化合物的制备:双键发生硝化反应生成硝基烷烃或硝基芳烃后再进行还原反应;苯二甲酰亚胺与溴化物反应再肼解;酰胺重排并脱去羰基;Curtius降解以及叠氮化物的还原反应。
乙酸钯(+2)能催化胺对双键上卤素的取代反应,而被稳定的卡宾可用于合成具有位阻的叔胺。钯(Ⅱ)能催化吡咯和二苯甲酮亚胺分子中氮原子上的芳基化反应。
α,ω-二胺和α,ω-氯代醇在正丁醇溶液中回流发生N-烷基化反应生成寡聚胺。分子中的氨基用(Boc)2O保护后,羟基先发生甲磺酰化反应,在被另一种胺取代,得到寡聚胺。若目标分子中含有侧链基团,则用酮为原料,反应后生成取代胺,再用硼氢化物还原得目标分子。
胺与取代N,N-二(叔丁氧甲酰基)-S-甲基异硫脲的甲硫基发生亲和取代反应生成胍类衍生物。
在表面FGI过程中,官能团转换必须在水-膜界面进行。胺类与丙烯酰胺中的C=C双键发生Michael加成反应后使表面极性增大,而胺类与重氮盐发生偶连反应后使表面极性减小。
瞵酸酯:
β-酮瞵酸酯与正丁基锂反应生成烯醇锂中间体,再经LiAlH4及硫酸脱瞵酰基可使β-酮瞵酸酯中的P-C键断裂。β-酮酯的烷基化或用异腈酸酯合成酰胺时,都具有区域选择性。
硫化物和磺酸盐:
在DMSO中硫脲与卤代烃反应生成S-烷基异硫脲,再碱性水解生成硫醇。制备硫醇时常常存在生成二硫化物和硫醚的竞争反应以及硫醇被氧化等困难。使用叔丁基二甲基硅硫锂(由六甲基环三硅硫烷和正丁基锂现场制备)可以克服这些困难。使用这种大体积的试剂也可以避免Michael加成反应发生。生成的硅硫醚可在乙睛中用HF定量水解。
芳烃与乙酰基硫酸酯(由乙酐和浓硫酸现场制备)反应可生成芳基磺酸盐。
卤代烃:
N-氯丁二酰亚胺/三苯基磷与醇反应,都生成卤代烃,产率较高。称为Mitsunobu反应,是制备卤代烃常用的方法。
用钯作催化剂,很容易制备碘代炔烃和碘代烯烃。(NIS)是提供碘离子很好的试剂,它可把碘离子引入到活性芳烃,尤其是酚、酚醚及炔烃衍生物分子中。在硝酸银存在下,炔醇经三甲基硅保护后,与NIS反应生成二碘代炔烃。正丁基锂使酚醚失去一个邻位质子,与碘反应生成一碘化物。
制备碘乙烯的另一种方法是用CrCl2和碘仿与醛作用(Takai反应)
。反应物醛常常通过还原羧酸酯或酰胺得到。
溴化铜(Ⅰ)存在下端基炔与烷基溴化镁发生Grignard反应,再碘解后也生成端基碘化物。
过渡金属催化的交叉偶联反应常用到芳基或乙烯基三氟甲磺酸酯。三氟甲磺酸芳酯通常在吡啶或三乙胺存在下由三氟甲磺酸酐与酚反应制得。三氟甲磺酸酯可用N-2-吡啶基三氟甲磺酸与酮反应制得。若使用三氟甲磺酸硝基酚酯,则在很温和的条件下即可完成酚类的三氟甲磺酸酯化反应。
官能团的保护:
一个理想的保护即必须在很大的反应条件范围内稳定存在又容易被一个特定而温和的试剂所除去(脱保护)。同时要求保护基团容易引入且这个保护基团的反应必须与其它保护基团反应是互补的。
活泼碳-氢键和碳-碳键:
只有高度活泼的C-H基团,如末端炔烃和羰基化合物的C-H键,有时需要保护。末端炔烃主要用于有机金属化合物的合成和氧化偶联反应。这类反应中,最有用的保护基是三甲硅基,它可以通过乙炔基负离子与氯化三甲硅烷的引入,而用硝酸银处理又可定量除去。另外,在底物与有机金属试剂反应的过程中以及在一定条件下炔的氧化偶联反应中,C-Si键保持不变。
如果希望酮分子中的叔α-碳原子发生选择性烷基化反应,则相继使用甲酸乙酯和1-丁级硫醇可以保护酮分子中的α‘-亚甲基。形成的丁硫基亚甲基衍生物在叔α-碳位脱去一个质子后接着发生烷基化反应。最后,在沸腾的乙二醇中,用KOH处理,保护基以丁级硫和甲酸盐的形式被除去。为了使α,β-不饱和酮甾族化合物分子中双键Cα上发生烷基化反应,可以让α‘-亚甲基首先与甲酸乙酯发生缩合反应,接着用1,3-双(对甲苯磺酰硫基)丙烷处理,羟亚甲基被三亚基二硫缩酮取代,然后二烯醇化合物进行烷基化,最后用Raney镍还原脱硫,除去二硫缩酮。这种二硫缩酮可用于将分子中的酮基迁移到邻位的α-碳原子上。
过氧化物与C=C形成环氧化物的方法可以保护C=C免受亲电试剂的进攻。在乙酸溶液中,用锌和碘化钠处理可以脱去环氧保护基。
醇羟基:
4-甲氧基苯基甲基(PMM对甲氧基苄基,PMB)可以被氧化成苯甲醛衍生物,他很容易在室温时中性条件下除去。
保护基
保护后醇结构
试剂
脱保护试剂
Ac/MEM
ROCOCH3
RCH2OCH2CH2OCH3
Ac2O/Py[DMAP]
MEMCl/Py
NaOMe/MeOHorK2CO3/MeOHorNH3/MeOH,
ZnBr2/CH2Cl2
Tceoc
Tceoc
Bzl,Bn
PMB
SiButMe2
(TBS)
ThP
Me
ROCOOCH2CCl3
ROCOOCH2CBr3
ROCH2Ph
ROCH2pPhOCH3
ROSiMe2CMe3
ROCH3
TbeocCl/Py
TbeocCl/Py
PhCH2Cl/Py,
PhCH2Br+Ag2O;
NaH/Bu4NIH2[Pd]
orNa/NH3
MeOPhCH2Br
[NaH/Bu4NI/THF]
ButMe2SiCl/咪唑
=DHP[TosOH]
Me2SO4.NaOH, Ba(OH)2
Zn-Cu/AcOH
Zn-Cu/AcOH
DDQ/H2O/
CH2Cl2or硝酸铈铵,乙腈
ButNForH2O/乙酸或0.1M盐酸或乙酸溶液
BBr3orBCl3
如果羟基具有不同的立体位阻,则可能实现区域选择性保护(伯<仲<叔;e<a)。活性较低的羟基可以在DMAP催化下发生乙酰化反应。乙酸在吡啶中对氧化剂三氧化铬是稳定的。最常用的脱乙酰基的方法是在甲醇中用氨进行氨解或甲醇钠存在下进行甲醇解。
在缩酮和亚氨基存在下,用溴化锌的二氯甲烷溶液或氯化铈(Ⅲ)可以脱去MEM保护基。
通过市售试剂氯甲酸-2,2,2-三氯乙氧基甲酰基(Tceoc)和2,2,2-三溴乙氧基甲酰基(Tbeoc)保护基。这两种保护基保护的化合物对三氧化铬和酸很稳定,但200C在乙酸中用锌还原,就可以顺利发生断裂,生成1,1-二卤乙烯和二氧化碳。
苄基化保护的方法是将纯净的苄基氯和强碱与要保护的化合物一起加热。一种比较温和的方法是在氧化银的存在下的DMF溶液中进行反应。脱保护可在液氨或醇中与钠作用裂解。
与氧、硫、氮相连的活泼氢原子(ROH,-NH,-CONH及-SH)可以用硅烷来保护。K2CO3或HOAc/MeOH很容易使三甲基硅烷基(TMS)醚发生水解。伯醇TMS醚反应速率是仲醇的25倍,常见TMS衍生物的活性次序是: CH2OTMS>NTMS>CONTMS>
ArOTMS>STMS. TMS保护基可以用Me3SiCl(THF,Et3N,250C,8h)或
(Me3Si)2NH(Py,250C,5min)引入到被保护的分子中。相比之下,三乙基硅基醚(TET)较TMS更稳定且溶解性更好(Et3SiCl,Py,600C,
30min).但常用的最稳定的硅基醚是异丙基二甲基硅基醚(DMPES)和叔丁基二甲硅基醚(TBDMS)。虽然他们不能与弱酸和弱碱反应,但是却很容易用F-(如n-Bu4NF)或900C时用80%的HOAc溶液断裂除去。
三甲硅基醚在质子介质中对溶剂非常敏感,因此不宜用于有机合成,却广泛用作气相色谱中醇的挥发衍生物。大体积的二甲基叔丁基硅基醚比相应的三甲基硅基醚的稳定性要高104倍。在DMF中用咪唑为催化剂,伯醇和仲醇可以用氯化二甲基叔丁基硅烷保护。这些硅基醚对水、三氧化铬、氢解及一些温和的还原过程是稳定的。室温时,在THF中,用氟化四丁基铵处理,它们可以迅速分解生成醇和氟硅烷。
在酸的催化下,3,4-二氢-2H-吡喃能顺利地与醇发生加成反应生成2-四氢吡喃基醚(Thp)。氯仿、醚和DMF可作为反应的溶剂,微量的HCl或甲苯磺酸可作为催化剂,对碱、有机金属化合物、氢化铝锂和烷基化试剂稳定,但是对酸不稳定。
α-乙酰氧基异丁酰氯(Moffatt)试剂,它能与孤立的羟基反应生成2-烷氧基-2,5,5-三甲基-1,3-二氧环戊-4酮中间体,该中间体在温和的碱性或酸性条件下即可进一步发生取代反应。若用顺-1,2-环烷二醇为原料,则得到反-2-氯环烷醇乙酸酯,产率较高;用反-1,2-环烷二醇为原料,则得复杂混合物。这种氯乙酰氧化反应也可用于非环状1,2-和1,3-二醇体系。这种情况下,伯醇羟基优先被氯原子取代生成2-获3-乙酰氧基-1-氯型化合物。再用甲醇钠处理,该氯代醇乙酸酯既可转化为环氧化合物。
Mitsunobu反应能够活化醇羟基且很容易使其发生SN2取代反应。在这个反应中,瞵化物或亚磷酸酯与重氮烯二甲酸二乙酯发生加成反应得到的两性离子可将醇羟基转化为很好的离去基团。在卤化锌或亚胺的存在下,活化了的醇发生SN2反应,生成构型几乎完全反转的产物卤代烷或N-烷基化的亚胺。若使用羧酸代替卤化锌,则反应产物为构型翻转醇的羧酸酯。磷酸衍生物和酰胺也可以用作该反应的亲核试剂,与醇发生SN2反应。在3-氨基-诺卡菌素酸(ANA)分子中β-内酰胺环的合成中,羧酸酯的α-碳原子为高度不稳定的立体中心。这是只能使用亚磷酸三乙酯。若使用三苯基瞵则得到外消旋产物。
*红色处可能有错误
最有效的Mitsunobu试剂,尤其适用于空间位阻大的仲醇的Mitsunobu试剂是:N,N’,N’’,N’’’-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)和三丁基瞵的混合物。反应生成的二氢TMAD可在干苯溶液中结晶出来,过滤即可除去。不管酰化反应进行到何种程度,构型总是翻转的。对甲氧基苯甲酸最适用于有空间位阻的醇发生这种构型翻转反应。
最稳定的被保护的醇的衍生物是甲基醚,它们常常被用于碳水化合物化学中,在DMSO或DMF中,在NaOHH或Ba(OH)2水溶液中,醇与硫酸二甲酯作用即可得到甲基醚。用三氯化硼或三溴化硼处理可使这种简单的醚发生断裂,但是由于甲基醚太稳定,以至于不能用于醇的常规保护。在气相色谱和质谱分析中,它们作为挥发性衍生物更加有用,所以,最不稳定的醇衍生物(三甲基硅醚)和最稳定的醇衍生物(甲基醚)在有机分子中是很有用的,但是在有机合成中,忒们只能用于特殊情况。在合成中,一些中等稳定的中间体却是最有用的。
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