SREBP2及PI3K_Akt_mTORC2在喉癌中的表达及相关性研究.pdf

论 著S R E B P 2及P I 3 K/A k t/mTOR C 2在喉癌中的表达及相关性研究*陈 薇,杨 勇(江西省人民医院/南昌医学院第一附属医院甲状腺头颈外科,江西 南昌 3 3 0 0 0 6)摘 要 目的 探究磷脂酰肌醇3-激酶(P I 3 K)/蛋白激酶B(AK T)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白C 2(mTO R C 2)信 号 通 路 分 子 及 人 胆 固 醇 调 节 元 件 结 合 蛋 白2(S R E B P 2)分 子 在 喉 癌 组 织 中 的 表 达 情 况。方法 选取本院2 0 1 9年1月至2 0 2 2年6月收治的原发性喉癌患者6 0例,取其肿瘤组织及癌旁组织样本,以免疫组织化学法测定P I 3 K、AK T、mTO R C 2及S R E B P 2表达情况并进行比较。结果 肿瘤组织P I 3 K(8 8.3%v s.4 0.0%)、AK T(7 6.7%v s.3 1.7%)、mTO R C 2(7 8.3%v s.2 1.7%)、S E R B P 2(6 5.0%v s.8.3%)阳性表达率高于癌旁组织,差异均有统计学意义(P0.0 5)。肿瘤直径大于或等于3 c m患者A K T、m T O R C 2、S E R B P 2阳性表达率高于肿瘤直径小于3 c m患者,差异均有统计学意义(P 0.0 5);临床分期期患者A K T、S E R B P 2阳性表达率高于 期患者,差异均有统计学意义(P0.0 5);不同分化程度患者m T O R C 2、S E R B P 2阳性表达率比较,差异均有统计学意义(P0.0 5)。结论 喉癌患者肿瘤组织中P I 3 K/A K T/m T O R C 2信号通路分子及S R E B P 2均呈高表达,与肿瘤直径、临床分期及分化程度有相关性,是潜在的喉癌靶向代谢重编程治疗的靶点。关键词 喉癌;磷脂酰肌醇3-激酶;蛋白激酶B;哺乳动物雷帕霉素靶蛋白C 2;胆固醇调节元件结合蛋白2;靶向代谢重编程;表达;相关性D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.2 2.0 0 1中图法分类号:R 7 6 2;R 7 6 7.1;R 7 6 7.9 1;R 7文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)2 2-3 7 8 1-0 6文献标识码:AE x p r e s s i o n a n d c o r r e l a t i o n o f S R E B P 2,P I 3 K/A k t/m T O R C 2 i n l a r y n g e a l c a r c i n o m a*CHEN W e i,Y ANG Y o n g(J i a n g x i P r o v i n c i a l P e o p l e s H o s p i t a l/D e p a r t m e n t o f T h y r o i d H e a d a n d N e c k S u r g e r y,t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f N a n c h a n g M e d i c a l C o l l e g e,N a n c h a n g,J i a n g x i 3 3 0 0 0 6,C h i n a)A b s t r a c t O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e e x p r e s s i o n o f p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l 3-k i n a s e(P I 3 K)/p r o t e i n k i-n a s e B(AK T)/m a mm a l i a n t a r g e t o f r a p a m y c i n C 2(mTO R C 2)s i g n a l s i g n a l i n g a n d h u m a n c h o l e s t e r o l m o d u-l a t o r j u n c t i o n a l b u m i n 2(S R E B P 2)i n l a r y n g e a l c a r c i n o m a t i s s u e.M e t h o d s A t o t a l o f 6 0 p r i m a r y l a r y n g e a l c a n c e r p a t i e n t s w i t h t u m o r a n d a d j a c e n t n o n c a n c e r o u s t i s s u e s a m p l e s w e r e c o l l e c t e d a n d c o m p a r e d f o r P I 3 K,AK T,mTO R C 2,a n d S R E B P 2 e x p r e s s i o n b y i mm u n o h i s t o c h e m i s t r y.R e s u l t s T h e p o s i t i v e e x p r e s s i o n s o f P I 3 K(8 8.3%v s.4 0.0%),AK T(7 6.7%v s.3 1.7%),mTO R C 2(7 8.3%v s.2 1.7%),a n d S R E B P 2(6 5.0%v s.8.3%)w e r e h i g h e r i n c a n c e r t i s s u e s t h a n t h o s e i n a d j a c e n t t i s s u e s,t h e d i f f e r e n c e s w e r e s t a t i s t i c a l l y s i g n i f-i c a n t(P0.0 5).T h e p o s i t i v e e x p r e s s i o n s o f AK T,mTO R C 2 a n d S R E B P 2 w e r e h i g h e r i n p a t i e n t s w h o s e t u m o r s w e r e 3 c m i n d i a m e t e r t h a n i n t h o s e w h o s e t u m o r s w e r e 3 c m i n d i a m e t e r,t h e d i f f e r e n c e s w e r e s t a-t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t(P0.0 5).T h e p o s i t i v e e x p r e s s i o n r a t e s o f AK T a n d S R E B P 2 i n p a t i e n t s w i t h s t a g e s t o d i s e a s e w e r e h i g h e r t h a n t h o s e w i t h s t a g e s t o d i s e a s e(P0.0 5).T h e p o s i t i v e e x p r e s s i o n r a t e o f mTO R C 2 a n d S R E B P 2 w a s d i f f e r e n t b e t w e e n p a t i e n t s w i t h d i f f e r e n t d e g r e e s o f d i f f e r e n t i a t i o n(P0.0 5).C o n-c l u s i o n P I 3 K/AK T/mTO R C 2 a r e h i g h l y e x p r e s s e d i n t h e c a n c e r o u s t i s s u e s o f l a r y n g e a l c a n c e r,w h i c h a r e r e-l a t e d t o t h e t u m o r d i a m e t e r,c l i n i c a l s t a g e a n d d i f f e r e n t i a t i o n d e g r e e,a n d t h e y a r e p o t e n t i a l t a r g e t s f o r m e t a-b o l i c r e p r o g r a mm i n g t h e r a p y o f l a r y n g e a l c a n c e r.K e y w o r d s L a r y n g e a l c a r c i n o m a;P h o s p h a t i d y l i n o s i t o l 3-m y o s i n;P r o t e i n k i n a s e B;M a mm a l i a n 1873现代医药卫生2 0 2 3年1 1月第3 9卷第2 2期 J M o d M e d H e a l t h,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 2*基金项目:江西省卫生健康委员会科技计划项目(2 0 2 3 1 0 1 4 4)。作者简介:陈薇(1 9 8 7-),硕士研究生,主治医师,主要从事头颈肿瘤研究。通信作者,E-m a i l:y a n g y o n g 1 9 8 6h o t m a i l.c o m。R a p a m y c i n t a r g e t p r o t e i n C 2;H u m a n c h o l e s t e r o l r e g u l a t o r y e l e m e n t b i n d i n g p r o t e i n 2;T a r g e t e d m e t a b o l-i c r e p r o g r a mm i n g;E x p r e s s i o n;C o r r e l a t i o n 喉癌是一种来源于喉部黏膜上皮的恶性肿瘤,其中9 6%9 8%为鳞状细胞癌,2 0 2 0年全球喉部鳞癌发病率占头颈部鳞癌的2 1%,位居第二,男性发病率高于女性,男性喉癌发病率为3.6/1 0万,死亡率为1.9/1 0万,女性喉癌发病率为0.5/1 0万,死亡率为0.3/1 0万1。喉癌临床表现多见为声音嘶哑、咽喉异物感、咳嗽、吞咽困难、颈部质硬包块、呼吸困难等,其发生主要与吸烟喝酒、病毒感染、环境及遗传因素相关2。目前喉癌治疗方案为以手术治疗为主,以放疗、化疗及免疫治疗为辅的综合治疗3。早期喉癌症状不明显,明确诊断时多为中晚期,尽管喉癌的治疗方式日趋完善,但晚期喉癌患者在治疗后多因局部复发和远处转移而导致预后较差。进一步研究喉癌的病因和分子机制,寻找和开发有效的治疗靶点,将会对喉癌的早期诊断、治疗及改善预后产生重要作用。近年来,针对肿瘤细胞的异常代谢过程,靶向代谢重编程已成为潜在的肿瘤治疗方案之一。胆固醇调节元件结合蛋白2(S R E B P 2)是近年来在多种研究中异常表达的调控脂质代谢的关键转录因子,基础研究发现靶向S R E B P 2具有一定的抗肿瘤效果,可作为靶向代谢重编程的靶点4。磷脂酰肌醇3-激酶(P I 3 K)/蛋白激 酶B(AK T)/哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白C 2(mTO R C 2)信号通路参与了众多癌症细胞自噬、凋亡、组织转移过程,其异常激活会影响多种肿瘤细胞增殖 和 转 移 的 演 进 过 程5。P I 3 K/AK T/mTO R C 2信号通路是调控S R E B P 2表达的关键通路,在卵巢癌中可促进胆固醇的合成及肿瘤生长6。然而P I 3 K/AK T/mTO R C 2信号通路及S R E B P 2分子在喉癌中的表达及作 用机 制 尚 不 清 楚。本 研 究 聚 焦P I 3 K/AK T/mTO R C 2及S R E B P 2在喉癌组织中的表达水平,为开发以S R E B P 2为靶点的喉癌靶向代谢重编程疗法提供依据。1 资料与方法1.1 一般资料 选取本院2 0 1 9年1月至2 0 2 2年6月病理确诊为原发性喉癌的患者6 0例,其中男5 5例,女5例,年龄4 78 7岁,平均(6 7.9 38.8 3)岁。所有研究病例均已知晓本次研究内容及目的,且自愿签署知情同意书。本研究已获得医院医学伦理委员会批准。排除标准:(1)曾接受放疗、化疗及免疫治疗者;(2)合并其他器官、造血系统严重疾病者;(3)合并精神或神经性疾病患者。1.2 方法1.2.1 样本采集 收集患者的肿瘤组织(喉鳞状细胞肿瘤组织)及癌旁组织(声带息肉)样本,使用多聚甲醛固定1 01 2 h后脱水、石蜡包埋、组织切片,用于免疫组织化学(免疫组化)检测。1.2.2 主要试剂 兔抗人S R E B P 2单克隆抗体购自江苏亲科生物研究中心有限公司,兔抗人P I 3 K单克隆抗体购自福建迈新生物技术公司,鼠抗人AK T单克隆抗体、二氨基联苯胺(D A B)显色剂均购自北京中杉金桥生物技术有限公司,鼠抗人mTO R C 2单克隆抗体购自北京百奥莱博科技有限公司。1.2.3 免疫组化(E n v s i o n二步法)将组织置于6 7 烤箱中烘烤3 0 m i n,二甲苯脱蜡、梯度乙醇水化。使用高压热修复行抗原修复,冷却后蒸馏水冲洗 2次,后用磷酸盐缓冲液(P B S)冲洗3次,每次3 m i n。以含1%牛血清白蛋白(B S A)的磷酸盐平衡生理盐水缓冲液(P B S)进行封闭处理,作用3 0 m i n。3%过氧化氢去离子水室温下孵育1 0 m i n,P B S冲洗3次,每次3 m i n。滴加一抗(预试验选定P I 3 K抗体为即用型,AK T抗体的工作浓度为12 0 0,mTO R C 2抗体的工作浓度为12 0 0,S R E B P 2抗体的工作浓度为12 0 0),室 温 下 孵 育2 h。P B S冲 洗3次,每 次5 m i n。滴加新鲜配制的D A B显色,显微镜下观察以适度为止。苏木精复染,自来水冲洗,梯度乙醇脱水干燥,二甲苯透明,中性树胶封固。上述步骤中由试剂公司提供照片作为阳性对照,用 P B S代替一抗作为阴性对照,以排除非特异性着色。1.2.4 免疫组化结果判定标准 按切片中细胞染色强度评分:无色为0分,淡黄色为1分,棕黄色为2分,棕褐色为3分;每张切片在4 0 0显微镜下任意选取5格不重叠视野进行阳性细胞计数,每个视野计数2 0 0个细胞,计算5个视野中的阳性细胞色平均百分比,按照百分比计分:0为0分,02 5%为1分,2 5%5 0%为2分,5 0%7 5%为3分,7 5%1 0 0%为4分。以上两项得分相加(07分),35分为(+),57分为(+)。分别计数各项得分的例数。1.3 统计学处理 应用S P S S 2 4.0统计软件对数据进行分析。计数资料以率表示,采用2检验进行组间比较。符合正态分布的计量资料以xs表示,采用描述性分析。P0.0 5为差异有统计学意义。2 结 果2.1 不同倍数显微镜观察下各分子在喉癌组织中表达情况 在高倍显微镜(4 0 0)观察下,相较于癌旁组织,P I 3 K、AK T、mTO R C 2在喉癌组织中高表达,并主要定位于细胞核和细胞质中;S R E B P 2在喉癌组织中高表达,并主要定位于细胞核中,见图1。P I 3 K、AK T、mTO R C 2与S R E B P 2在低倍显微镜(2 0 0)观察下表达情况见图2。2.2 各分子在不同组织中阳性表达情况 各分子在肿瘤组织中表达阳性率显著高于癌旁组织,差异均有2873现代医药卫生2 0 2 3年1 1月第3 9卷第2 2期 J M o d M e d H e a l t h,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 2统计学意义(P0.0 5);肿瘤直径大于或等于3 c m患者AK T、mTO R C 2、S E R B P 2阳性表达率均高于肿瘤直径小于3 c m患者,差异均有统计学意义(P0.0 5);临床分期期患者AK T、S E R B P 2阳性表达率高于期患者,差异均有统计学意义(P0.0 5),不同分化程度患者mTO R C 2、S E R B P 2阳性表达率比较,差异均有统计学意义(P0.0 5)。见表3。注:A 1、A 2为P I 3 K,肿瘤细胞细胞核、细胞质免疫组化染色阳性,间质纤维细胞阴性;B 1、B 2为AK T,肿瘤细胞细胞核、细胞质免疫组化染色阳性,间质纤维细胞阴性;C 1、C 2为mT O R C 2,肿瘤细胞细胞核、细胞质免疫组化染色阳性,间质纤维细胞阴性;D 1、D 2为S R E B P 2,肿瘤细胞细胞核免疫组化染色阳性。图1 高倍镜观察下各分子在喉癌组织中表达情况(免疫组化染色,4 0 0)表1 各分子在不同组织中阳性表达情况n(%)样本类型nP I 3 K阳性AK T阳性mT O R C 2阳性S E R B P 2阳性肿瘤组织6 05 3(8 8.3)4 6(7 6.7)4 7(7 8.3)3 9(6 5.0)癌旁组织6 02 4(4 0.0)1 9(3 1.7)1 3(2 1.7)5(8.3)2-3 0.4 8 02 4.4 7 03 8.5 3 34 1.4 8 3P-0.0 0 10.0 0 10.0 0 1 6 54 23 6(8 5.7)3 2(7 6.2)3 2(7 6.2)2 9(6 9.0)吸烟(包/年)0.0 7 20.7 8 90.0 0 01.0 0 01.5 7 10.2 1 01.5 9 50.2 0 7 4 0 066(1 0 0.0)5(8 3.3)3(5 0.0)2(3 3.3)4 0 05 44 7(8 7.0)4 1(7 5.9)4 4(8 1.5)3 7(6 8.5)肿瘤部位0.8 1 90.3 6 60.9 8 40.3 2 10.7 4 30.3 8 93.3 3 80.0 6 8 声门型4 84 1(8 5.4)3 5(7 2.9)3 6(7 5.0)2 8(5 8.3)声门上型1 2 1 2(1 0 0.0)1 1(9 1.7)1 1(9 1.7)1 1(9 1.7)肿瘤直径(c m)0.0 0 30.9 5 63.9 3 90.0 4 74.5 1 20.0 3 44.3 1 90.0 3 8 33 83 3(8 6.8)2 6(6 8.4)2 6(6 8.4)2 1(5 5.3)32 22 0(9 0.9)2 0(9 0.9)2 1(9 5.5)1 8(8 1.8)临床分期2.4 4 60.1 1 84.2 0 40.0 4 01.4 8 50.2 2 35.2 7 50.0 2 2 4 03 3(8 2.5)2 7(6 7.5)2 9(7 2.5)2 2(5 5.0)2 0 2 0(1 0 0.0)1 9(9 5.0)1 8(9 0.0)1 7(8 5.0)分化程度0.7 7 40.6 7 90.7 6 70.6 8 19.3 4 80.0 0 91 0.8 3 6 0.0 0 4 低、中低分化1 11 0(9 0.9)9(8 1.8)7(6 3.6)1 0(9 0.9)中、中高分化2 52 1(8 4.0)2 0(8 0.0)2 4(9 6.0)1 9(7 6.0)高分化2 42 2(9 1.7)1 7(7 0.8)1 6(6 6.7)1 0(4 1.7)4873现代医药卫生2 0 2 3年1 1月第3 9卷第2 2期 J M o d M e d H e a l t h,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 2表3 各分子不同表达患者预后情况比较分子表达情况2年生存情况n(%)是否2PP I 3 K阳性4 6(8 6.8)7(1 1.7)0.1 5 70.6 9 2阴性7(1 0 0.0)0AK T阳性3 9(8 4.8)7(1 5.2)1.1 6 10.2 8 1阴性1 4(1 0 0.0)0mT O R C 2阳性4 0(8 5.1)7(1 4.9)0.9 8 50.3 2 1阴性1 3(1 0 0.0)0S E R B P 2阳性3 3(8 4.6)6(1 5.4)0.6 4 20.4 2 3阴性2 0(9 5.2)1(4.8)3 讨 论喉癌是耳鼻咽喉头颈外科常见的恶性肿瘤。有研究认为,吸烟是喉癌发生的首要致病因素,长期大量的吸烟、喝酒会干扰细胞抑癌基因的代谢,促进细胞的异常增殖,导致喉癌的发生7。目前,与喉癌相关的分子机制主要有:(1)信号调控异常,如N E R、B E R、D S B R通路及MMR信号通路传导异常;(2)基因突 变,如MY C T、P OM 1 2 1突 变 及 编 码 多 种m i-c r o R NA的基因突变;(3)抑癌基因的异常甲基化;(4)线粒体基因改变;(5)线粒体呼吸功能障碍等。喉癌细胞生长、增殖、侵袭和转移与能量代谢和遗传相关。肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭和转移需要大量能量,故肿瘤细胞的演进过程常与脂质代谢异常相伴而行8。S R E B P是脂类代谢合成和致癌信号通路中 关 键 的 转 录 因 子9,有3种 亚 型:S R E B P 1 a、S R E B P 1 c和S R E B P 2,其中S R E B P 2在各脏器中均广泛表达,主要调控胆固醇合成代谢1 0,转运至高尔基体产生S R E B P 2 m,可进入细胞核后,调控MVA通路,参与脂质代谢及胆固醇合成1 1。多种细胞信号通路对S R E B P 2成熟具有调控作用,胰岛素可以通过P I 3 K/AK T/mTO R C 2信号通路激活S R E B P 2的表达,加速胆固醇从头合成。S R E B P 2与炎症、自噬和细胞凋亡的致病过程密切相关,加速多种代谢紊乱的发生、发展1 2。S R E B P 2在多种癌细胞中被激活,其下游参与脂代谢的靶基因表达升高,参与肿瘤细胞的发生、发展4。J I E等1 3研究发现,S R E B P 2通过促进破骨细胞生成和乳腺癌转移来加重乳腺癌相关的骨质溶解。GAO等1 4通过使用S R E B P活化的特异性抑制剂f a t o s t a t i n,证实阻断子宫内膜癌中S R E B P调节的代谢途径可抑制肿瘤生长并增强细胞凋亡。李晓枫等1 5研究显示S R E B P 2在原发性肝癌中高表达,与病理类型、分化程度、门静脉侵袭及T NM分期等临床特征及预后有关,S R E B P 2高表达明显增加患者死亡风险。刘坤等1 6研究在肾癌细胞中,S R E B P等许多脂质代谢的关键因子发生改变,通过脂类抑制剂能抑制肾癌细胞的生长;胆固醇代谢基因S R E B P 1和S R E B P 2的表达,可通过增加V E G F-C的表达诱导淋巴管生成,促进胃癌淋巴结转移。张莉等1 7证实了S R E B P 2通过改变结肠癌的细胞代谢来抑制结肠癌的生长,同时降低了与癌症干细胞相关基因的表达。YU等1 8研 究 发 现l i n c R NA,S NHG 1 6通 过 直 接m i R-1 9 5/S R E B P 2轴调控脂肪生成,促进胰腺癌的发展。目前,在肝癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌等肿瘤中均已发现异常表达的S R E B P 21 3-1 6。近年来,针对肿瘤细胞的异常代谢过程,靶向代谢重编程已成为潜在的肿瘤治疗方案之一。P I 3 K/AK T/mTO R C 2信 号 通 路 是 调 节S R E B P 1和S R E B P 2表达的关键信号通路,通过mTO R C 2分子调控卵巢癌细胞中S R E B P 2表达,并影响胆固醇代谢及肿瘤生长6。目前,许多靶向P I 3 K信号通路抑制剂已进入临床试验,如B KM 1 2 0(布帕利西布)是一种口服泛类可逆P I 3 K抑制剂,在耐受剂量下在人肿瘤异种移植模型中表现出良好的口服生物利用度和显著的抗肿瘤活性1 7。靶向S R E B P 2同样具有潜在的抗肿瘤作用。WE I等1 9证实可溶的青蒿素类似物青蒿琥酯可通过抑制S R E B P 2的核定位及其靶基因HMG C R的表达,限制MVA途径来加速胶质瘤细胞衰老,具有潜在的抗肿瘤作用。K I M等2 0证实大黄素联合索拉非尼可抑制肝癌细胞中S R E B P 2转录活性,从而抑制胆固醇生物合成和致癌AK T信号传导,是晚期 肝 癌 患 者 潜 在 的 疗 法 之 一。有 研 究 证 实,S R E B P 1和S R E B P 2是P I 3 K信号通路调控的下游分子之一2 1,而靶向S R E B P 2的基础研究也显示了较好的肿瘤抑制效果2 2,表明靶向P I 3 K治疗肿瘤的可能机制之一是抑制S R E B P 2表达。本研究发现喉鳞状细胞癌患者肿瘤组织中P I 3 K/A K T/m T O R C 2通路分子及S R E B P 2高表达,而间质组织细胞阴性,相较于癌旁组织,喉癌组织P I 3 K、A K T、m T O R C 2及S R E B P 2分子表达阳性率显著升高,蛋白质水平证实了P I 3 K/A K T/m T O R C 2信号通路及S R E B P 2分子在喉癌组织中的异常表达,是潜在的喉癌靶向代谢重编程治疗的靶点。本文选取原发性喉癌患者6 0例,取肿瘤组织及癌旁 组 织 样 本,以 免 疫 组 化 法 测 定P I 3 K、AK T、mTO R C 2及S R E B P 2表达情况并进行比较。肿瘤组织P I 3 K(8 8.3%v s.4 0.0%)、AK T(7 6.7%v s.3 1.7%)、mTO R C 2(7 8.3%v s.2 1.7%)、S E R B P 2(6 5.0%v s.8.3%)阳性表达率高于癌旁组织,差异均有统计学意义(P0.0 5)。肿瘤直径大于或等于3 c m患者AK T、mTO R C 2、S E R B P 2阳性表达率高于肿瘤直径小于3 c m患者,差异均有统计学意义(P0.0 5);临床分期期患者AK T、S E R B P 2阳性表达率高于期患者,差异均有统计学意义(P0.0 5);不同分化程度患者mTO R C 2、S E R B P 2阳性表达率比较,差异均有统计学意义(P0.0 5)。综上 所 述,喉 癌 患 者 肿 瘤 组 织 中P I 3 K/AK T/mTO R C 2信号通路分子及S R E B P 2分子蛋白质水平存在异常表达,相 较 于 声 带 息 肉,喉 癌 组 织P I 3 K、AK T、mTO R C 2及S R E B P 2分子表达阳性率显著升高,是潜在的喉癌靶向代谢重编程治疗的靶点。参考文献1S UNG H,F E R L AY J,S I E G E L R L,e t a l.G l o b a l C a n c e r S t a t i s t i c s 2 0 2 0:G L O B O C AN e s t i m a t e s o f i n c i d e n c e a n d m o r t a l i t y w o r l d w i d e f o r 3 6 c a n c e r s i n 1 8 5 c o u n t r i e sJ.C A c a n c e r J C l i n,2 0 2 1,7 1(3):2 0 9-2 4 9.2E C HA N I Q U E K A,D E S A I S V,MA R C H I A N O E,e t a l.L a r y n g e a l v e r r u c o u s c a r c i n o m aJ.O t o l a r-y n g o l H e a d N e c k S u r g,2 0 1 7,1 5 6(1):3 8-4 5.3MUR T,J A L E E L Z,AGA RWA L P,e t a l.P a e-d i a t r i c l a r y n g e a l s q u a m o u s c e l l c a r c i n o m a:S y s-t e m a t i c r e v i e w a n d p o o l e d a n a l y s i sJ.C l i n O t o l a r y n g o l,2 0 2 1,4 6(3):4 9 4-5 0 0.4XU E L,Q I H,Z HANG H,e t a l.T a r g e t i n g S R E B P-2-r e g u l a t e d m e v a l o n a t e m e t a b o l i s m f o r C a n c e r T h e r a p yJ.F r o n t O n c o l,2 0 2 0,1 0:1 5 1 0.5XU F,NA L,L I Y,e t a l.R o l e s o f t h e P I 3 K/A k t/mTO R s i g n a l i n g p a t h w a y s i n n e u r o d e g e n-e r a t i v e d i s e a s e s a n d t u m o u r sJ.C e l l B i o s c i,2 0 2 0,1 0(1):5 4.6Z HAO J,Z HANG X,GAO T,e t a l.S I K 2 e n-h a n c e s s y n t h e s i s o f f a t t y a c i d a n d c h o l e s t e r o l i n o v a r i a n c a n c e r c e l l s a n d t u m o r g r o w t h t h r o u g h P I 3 K/A k t s i g n a l i n g p a t h w a yJ.C e l l D e a t h D i s,2 0 2 0,1 1(1):2 5.7 朱奕,郭荦,王胜资.吸烟相关性喉癌遗传易感基因的初步研究J.中国癌症杂志,2 0 1 8,2 8(1):1 1-2 1.8 白日兰,崔久嵬,肿瘤脂代谢重编程及其对肿瘤和免疫 的 影 响 J.中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志,2 0 2 1,2 8(5):5 1 1-5 1 7.9CHE NG X,L I J,GUO D.S C A P/S R E B P s a r e c e n t r a l p l a y e r s i n l i p i d m e t a b o l i s m a n d n o v e l m e t a b o l i c t a r g e t s i n c a n c e r t h e r a p yJ.C u r r T o p M e d C h e m,2 0 1 8,1 8(6):4 8 4-4 9 3.1 0孟颖,王启扉,吕志民.胆固醇代谢与肿瘤J.浙江大学学报(医学版),2 0 2 1,5 0(1):2 3-3 1.1 1F E NG S,HAN M,Z HOU L,e t a l.N S 5 A B P 3 7 i n h i b i t s l i v e r c a n c e r b y i m p e d i n g l i p o g e n e s i s a n d c h o l e s t e r o g e n e s i sJ.C a n c e r S c i,2 0 1 7,1 0 8(1):1 2-2 2.1 2S H I MANO H,S ATO R.S R E B P-r e g u l a t e d l i p-i d m e t a b o l i s m:C o n v e r g e n t p h y s i o l o g y-d i v e r-g e n t p a t h o p h y s i o l o g yJ.N a t R e v E n d o c r i n o l,2 0 1 7,1 3(1 2):7 1 0-7 3 0.1 3J I E Z,X I E Z,XU W,e t a l.S R E B P-2 a g g r a v a t e s b r e a s t c a n c e r a s s o c i a t e d o s t e o l y s i s b y p r o m o-t i n g o s t e o c l a s t o g e n e s i s a n d b r e a s t c a n c e r m e-t a s t a s i sJ.B i o c h i m B i o p h y s A c t a M o l B a s i s D i s,2 0 1 9,1 8 6 5(1):1 1 5-1 2 5.1 4GAO Y,NAN X,S H I X,e t a l.S R E B P 1 p r o-m o t e s t h e i n v a s i o n o f c o l o r e c t a l c a n c e r a c c o m-p a n i e d u p r e g u l a t i o n o f MMP 7 e x p r e s s i o n a n d N F-k a p p a B p a t h w a y a c t i v a t i o nJ.BMC C a n c-e r,2 0 1 9,1 9(1):6 8 5.1 5李晓枫,刘展华.S R E B P 2在原发性肝癌中的表达水平与临床病理特征及预后的关系J.热带医学杂志,2 0 1 9,1 9(1 0):1 2 0 1-1 2 1 2.1 6刘坤,滕立臣.肾癌发生发展及转移中脂肪代谢的最新研究进展J.现代肿瘤医学,2 0 2 0,2 8(2 3):4 1 7 6-4 1 8 0.1 7张莉,闻晓东.大肠癌的脂质代谢与天然产物的防治研究进展J.药学与临床研究,2 0 1 9,2 7(4):2 8 9-2 9 3.1 8YU Y,D ONG J T,HE B,e t a l.L i n c R NA S NHG 1 6 i n d u c e s t h e S R E B P 2 t o p r o m o t e l i-p o g e n e s i s a n d e n h a n c e t h e p r o g r e s s i o n o f p a n-c r e a t i c c a n c e rJ.F u t u r e O n c o l,2 0 1 9,1 5(3 3):3 8 3 1-3 8 4 4.1 9WE I S,L I U L,CHE N Z,e t a l.A r t e s u n a t e i n-h i b i t s t h e m e v a l o n a t e p a t h w a