阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肝癌的临床效果.pdf

临床医学研究与实践2023 年 9 月第 8 卷第 27 期肝癌是一种发生在肝脏的恶性肿瘤，患者早期一般无明显症状，晚期会出现腹痛、乏力及发热等症摘要：目的 探讨阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肝癌的临床效果。方法 选取 2018 年 7 月至 2020 年7 月收治的 52 例晚期肝癌患者为研究对象，将其随机分为对照组和观察组，各 26 例。对照组采用索拉非尼治疗，观察组采用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗。比较两组的治疗效果。结果 观察组的疾病控制率高于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）。治疗后，两组的癌胚抗原（CEA）、糖类抗原 125（CA125）、甲胎蛋白（AFP）水平均降低，且观察组低于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）。治疗后，两组的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）水平均降低，白蛋白（ALB）水平均升高，且观察组优于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）。两组的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P跃0.05）。治疗后，两组的卡氏功能状态（KPS）评分均升高，且观察组高于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）。观察组的 2 年生存率高于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）。结论 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肝癌的效果显著，可降低肿瘤标记物水平，改善肝功能，提高患者的生活质量及生存率。关键词：阿替利珠单抗；贝伐珠单抗；索拉非尼；晚期肝癌中图分类号：R735.7文献标志码：A文章编号：2096-1413(2023)27-0029-04DOI:10.19347/ki.2096-1413.202327008作者简介：何晓锐（1975），女，主治医师，学士。研究方向：消化系统疾病。*通讯作者：王淑红，E-mail:.Clinical effect of atezolizumab combined with bevacizumab in thetreatment of advanced liver cancerHE Xiaorui1,WANG Shuhong2*(1.Xian Fengcheng Hospital,Xian 710016;2.Xian Daxing Hospital,Xian 710000,China)ABSTRACT:Objective To investigate the clinical effect of atezolizumab combined with bevacizumab in thetreatment of advanced liver cancer.Methods A total of 52 patients with advanced liver cancer admitted fromJuly 2018 to July 2020 were selected as the research objects and randomly divided into control group andobservation group,with 26 cases in each group.The control group was treated with sorafenib,and theobservation group was treated with atezolizumab combined with bevacizumab.The therapeutic effects of thetwo groups were compared.Results The disease control rate of the observation group was higher than that ofthe control group,and the difference was statistically significant(P0.05).After treatment,the levels ofcarcino-embryonic antigen(CEA),carbohydrate antigen 125(CA125)and alpha fetal protein(AFP)in thetwo groups decreased,and those in the observation group were lower than the control group,the differenceswere statistically significant(P0.05).After treatment,the levels of alanine aminotransferase(ALT),aspartateaminotransferase(AST)and total bilirubin(TBIL)in the two groups decreased,the level of albumin(ALB)increased,and those in the observation group were better than the control group,the differences werestatistically significant(P0.05).After treatment,the Karnofsky Performance Status(KPS)score of the twogroups increased,and that in the observation group was higher than the control group,the difference wasstatistically significant(P0.05).The 2-year survival rate of the observation group was higher than that of thecontrol group,and the difference was statistically significant(P0.05).Conclusion Atezolizumab combined withbevacizumab in the treatment of advanced liver cancer has a significant effect,which can reduce the levels oftumor markers,ameliorate the liver function,and improve the quality of life and survival rate of patients.KEYWORDS:atezolizumab;bevacizumab;sorafenib;advanced liver cancer阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肝癌的临床效果何晓锐1，王淑红2*（1.西安凤城医院，陕西 西安，710016；2.西安大兴医院，陕西 西安，710000）临床医学29-临床医学研究与实践2023 年 9 月第 8 卷第 27 期表 1两组患者的临床疗效比较（n=26，n/%）组别完全缓解部分缓解稳定进展疾病控制率观察组0/0.0010/38.4614/53.852/7.6992.31对照组0/0.005/19.2312/46.159/34.6265.38字21.4990.0774.1504.150P跃0.05跃0.05约0.05约0.05状，晚期肝癌患者的预后较差，已失去手术机会，需采取姑息治疗1。索拉非尼是我国治疗晚期肝癌的一线靶向药物，其可抑制肿瘤细胞的生长，延长患者的生存时间，但索拉非尼具有明显的副作用，且以往经验显示，其对晚期肝癌患者的总体生存延长时间不到 3 个月，故不是一种理想的治疗药物2。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗是一种免疫垣靶向治疗方法，其在肾癌及肺癌的一线应用中已取得较好的效果3。为了进一步探讨阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肝癌的临床效果，本研究特选取收治的 52例晚期肝癌患者为研究对象进行分析，现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料选取 2018 年 7 月至 2020 年 7 月收治的 52 例晚期肝癌患者为研究对象，将其随机分为对照组和观察组，各 26 例。对照组男 18 例，女 8 例；年龄 43耀72 岁，平均年龄（60.68依10.64）岁；TNM 分期为芋期16 例，郁期 10 例；肿瘤位置：肝右叶 18 例，肝左叶 8例。观察组男 17 例，女 9 例；年龄 42耀74 岁，平均年龄（60.96依10.74）岁；TNM 分期为芋期 15 例，郁期 11例；肿瘤位置：肝右叶 19 例，肝左叶 7 例。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P跃0.05）。本研究经医院伦理委员会批准；患者均签署知情同意书。1.2 纳入及排除标准纳入标准：符合 原发性肝癌诊疗规范（2017 年版）4中的诊断标准；原发病灶在肝脏；TNM 分期为芋耀郁期；预计生存期跃3 个月。排除标准：继发性肝癌；伴有免疫功能严重缺陷；伴有重要脏器功能不全；对靶向药物及免疫药物不能耐受及过敏。1.3 方法对照组采用索拉非尼治疗。空腹或伴低脂、中脂饮食服用甲苯磺酸索拉非尼片（厂家：重庆药友制药有限责任公司；批准文号：国药准字 H20203403），0.4 g/次，2 次/d，若患者出现耐受度低的情况，可改为 1 次/d。观察组采用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗。第 1 天静脉滴注阿替利珠单抗注射液（厂家：Roche Diagnostics GmbH;F.Hoffmann-La Roche Ltd；注册证号：S20200004），1 瓶/次，首次输注时间 60 min，后可根据耐受度逐渐缩短为 30 min；第 2 天静脉滴注贝伐珠单抗注射液（厂家：Roche Diagnostics GmbH；注册证号：S20170036），1 瓶/次，首次输注时间 90 min，后可根据耐受度逐渐缩短为60min。每3周输注1次。两组均治疗 3 个月后复查。1.4 观察指标及疗效评价标准（1）临床疗效。疗效评价标准：完全缓解为原发病灶完全消失，且没有新发病灶；部分缓解为原发病灶缩小逸30%；稳定为原发病灶缩小约30%或增大约20%；进展为原发病灶增大逸20%5。疾病控制率=（完全缓解例数垣部分缓解例数垣稳定例数）/总例数伊100%。（2）肿瘤标记物。治疗前及治疗 3 个月后（治疗后）抽取患者的静脉血 5 mL，静置 30 min 后，离心处理，取上层血清置于-70 益环境中保存待检，采用BS-2000M 全自动生化分析仪测定癌胚抗原（carci原noembryonicantigen,CEA）、糖类抗原125（carbohydrateantigen 125,CA125）、甲胎蛋白（alpha fetal protein,AFP）水平。（3）肝功能指标。血液标本采集及处理同上，采用蛋白芯片-化学发光法测定丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase,ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase,AST）、总胆红素（totalbilirubin,TBIL）、白蛋白（albumin,ALB）水平。（4）不良反应发生情况。不良反应包括恶心呕吐、消化道出血、骨髓抑制及肝区疼痛。（5）生活质量。治疗前及治疗 3 个月后（治疗后）采用卡氏功能状态（KarnofskyPerformanceStatus,KPS）评分评价患者的生活质量，总分 100 分，评分越高表明生活质量越高6。（6）2 年生存率。1.5 统计学方法采用 SPSS21.0 统计学软件分析数据，计数资料用 n/%表示，用 字2检验，计量资料用x 軃依泽 表示，用 t 检验，以 P约0.05 为差异具有统计学意义。2 结果2.1 两组患者的临床疗效比较观察组的疾病控制率高于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05，表 1）。2.2 两组患者治疗前、后的肿瘤标记物水平比较治疗后，两组的 CEA、CA125 及 AFP 水平均显30-临床医学研究与实践2023 年 9 月第 8 卷第 27 期图 1两组患者的 2 年生存率比较表 4两组患者的不良反应发生情况比较（n=26，n/%）组别恶心呕吐消化道出血骨髓抑制肝区疼痛总发生率观察组2/7.697/26.923/11.543/11.5457.69对照组6/23.081/3.851/3.854/15.3846.15字20.077P跃0.05表 5两组患者治疗前、后的 KPS 评分比较（n=26，x軃依泽，分）组别治疗前治疗后tP观察组40.24依4.4570.23依7.7117.178约0.05对照组41.46依4.3462.25依6.2616.581约0.05t1.0014.097P跃0.05约0.05表 2两组患者治疗前、后的肿瘤标记物水平比较（n=26，x軃依泽）注：与同组治疗前比较，*P约0.05。组别CEA（ng/mL）CA125（U/mL）AFP（ng/mL）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组31.49依3.4610.15依1.26*44.42依4.2318.26依1.83*59.58依5.8235.37依3.36*对照组32.71依3.9317.49依1.73*43.34依4.4625.31依2.51*60.03依6.6146.49依4.73*t1.18817.4870.89611.5730.2619.773P跃0.05约0.05跃0.05约0.05跃0.05约0.05表 3两组患者治疗前、后的肝功能指标比较（n=26，x軃依泽）注：与同组治疗前比较，*P约0.05；与对照组治疗后比较，#P约0.05。组别时间ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（滋mol/L）ALB（g/L）观察组治疗前145.26依14.3491.25依9.2635.35依3.3125.24依2.61治疗后55.34依5.41*#41.45依4.26*#19.25依1.91*#34.62依3.61*#对照组治疗前146.37依14.4590.47依9.4734.49依3.4625.33依2.39治疗后69.65依6.63*55.35依5.51*24.36依2.41*30.31依3.48*著降低，且观察组显著低于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05，表 2）。2.3 两组患者治疗前、后的肝功能指标比较治疗后，两组的 ALT、AST、TBIL 水平均降低，ALB 水平均升高，且观察组优于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05，表 3）。2.4 两组患者的不良反应发生情况比较两组的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P跃0.05，表 4）。2.5 两组患者治疗前、后的 KPS 评分比较治疗后，两组的 KPS 评分均升高，且观察组高于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05，表 5）。2.6 两组患者的 2 年生存率比较观察组的 2 年生存率为 69.23%（18/26），高于对照组的 38.46%（10/26），差异具有统计学意义（字2=4.952，P约0.05，图 1）。3 讨论肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其多因肝细胞的脱氧核糖核酸异常生长所致。根据肝癌的发展可将其分为早、中、晚 3 期，其中晚期肝癌是指肿瘤已发生转移，可侵犯门静脉、肝静脉，进而使患者失去手术切除机会，降低生存率7。目前，临床上常采用索拉非尼治疗晚期肝癌患者，一方面其可抑制 RAF/MEK/ERK 信号传导通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶，使转录和转译无法启动激活，进而达到直接抑制肿瘤细胞生长的目的；另一方面其可抑制血管内皮生长因子受体及血小板衍生生长因子受体活性，阻断肿瘤内部血管的新生，切断肿瘤的血液供应，达到间接抑制肿瘤细胞生长的作用8-9。索拉非尼虽能够杀伤肿瘤组织，但其毒副反应比较大，对晚期肝癌患者的总体生存延长时间不到3025201510506 个月员圆 个月员愿 个月圆源 个月随访时间观察组对照组31-临床医学研究与实践2023 年 9 月第 8 卷第 27 期3 个月，故其仍不是一种理想的治疗方式。近年来，免疫垣靶向的治疗方式逐渐在临床上应用，其效果多优于单独用药10。阿替利珠单抗是一种免疫制剂，可用于晚期肝癌的治疗，贝伐珠单抗是一种靶向药物11-12。为了深入探讨阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肝癌患者的临床效果，特开展此次研究。CEA、CA125 及 AFP 是诊断肝细胞癌的常见标记物，其水平越高说明机体的癌细胞增殖能力越强13。本研究结果显示，观察组的疾病控制率高于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）；治疗后，两组的 CEA、CA125 及 AFP 水平均降低，且观察组低于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05），说明阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对肿瘤组织的杀伤力高于索拉非尼。肝癌会损伤患者的肝功能，使其出现黄疸、腹水及营养不良等症状。ALT、AST、TBIL 及 ALB 是常见的肝功能指标14，当肝功能损伤时，肝组织代谢率及血浆渗透压会降低，导致 ALT、AST 及 TBIL 水平升高，ALB水平降低15。本研究结果显示，治疗后，两组的 ALT、AST、TBIL 水平均降低，ALB 水平均升高，且观察组优于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）；治疗后，两组的 KPS 评分均升高，且观察组高于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）；观察组的 2 年生存率高于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05），说明阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗较索拉非尼可进一步改善患者的肝功能，提高其生活质量及生存率。其原因为：肿瘤细胞表面的程序性死亡配体 1 可与 T 细胞表面的程序性死亡受体 1 结合，使 T 细胞无法辨认并杀伤肿瘤细胞，进而提供了肿瘤细胞在人体内无限生长的机会16。阿替利珠单抗是一种程序性死亡配体 1 抑制剂，可使 T 细胞辨认肿瘤细胞，从而达到清除肿瘤细胞的目的17。贝伐珠单抗则是临床常用的一种靶向药物，可减少肿瘤血管的生成，从而达到抑制肿瘤生长的目的18。将阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合不仅可外源性杀伤肿瘤细胞，同时可利用自身免疫来杀伤肿瘤细胞，双重杀伤作用优于索拉非尼，可进一步控制肿瘤细胞的生长及扩散，降低患者的肿瘤标记物水平及肝功能损伤程度，提高患者的生活质量及生存率19。综上所述，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肝癌的效果显著，可降低肿瘤标记物水平，改善肝功能，提高生活质量及生存率，值得临床推广与应用。参考文献：1 邓泽锋,潘丽娟.卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的临床效果评价J.中国医学创新,2022,19(9):153-157.2 林才华.TACE 联合索拉菲尼分子靶向治疗晚期肝癌效果、2 年生存率及安全性分析J.医学理论与实践,2021,34(18):3189-3190.3 赵义军.阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除的肝细胞癌J.肝胆外科杂志,2020,28(4):244.4 中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范(2017 年版)J.中华消化外科杂志,2017,16(7):635-647.5 郝文杰.参芪扶正注射液辅助治疗对晚期原发性肝癌患者临床疗效和免疫功能的影响J.中国药物经济学,2020,15(8):71-73,78.6 杨晓玲,彭婧嫔,胡峻.保肝利水汤联合西药治疗肝癌晚期合并腹水的临床疗效及对血清 AFP、CA125 和生活质量的影响J.四川中医,2022,40(3):105-109.7 郭稳稳,程昌盛,吴燕,等.安罗替尼联合肝动脉化疗栓塞术治疗晚期肝癌的疗效及对血清肿瘤相关因子的影响J.川北医学院学报,2022,37(7):902-905.8 向爱生,魏瑞.射频消融术联合索拉菲尼靶向治疗对晚期肝癌患者的疗效研究J.检验医学与临床,2018,15(4):482-484.9 程秀莲,韩利峰,唐秀丽,等.TACE 联合索拉菲尼对晚期肝癌患者血清 miR-21-5p、sur-vivin 蛋白和 IL-21 的影响J.中西医结合肝病杂志,2020,30(3):196-198.10 张晓艳,李作安,沈阳,等.真实世界中免疫与靶向药物治疗不可切除晚期肝癌降期转化的临床效果J.中国当代医药,2022,29(12):77-81.11 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