膀胱癌患者发生第二原发恶性肿瘤的预后分析——一项基于人群的研究.pdf

泌尿外科杂志（电子版）年期？临床研究？膀胱癌患者发生第二原发恶性肿瘤的预后分析项基于人群的研究田聪，乔佳 佳，黄晓波，许清泉（北京大学人民医院泌尿外科，北 京大学 应用碎石研究所，北 京）摘要：目的分析膀胱癌患者出现第二原发恶性肿瘤的发生率和预后。方 法从美国 国立癌症研究所建立的监测、流行病学和最终结局项目数据 库（，）中提取？年以膀胱癌为首发恶性肿瘤的患者资料，利用和竞争风险模型分别计算了泌尿生殖系第二原发恶性肿瘤和非泌尿生殖系第二原发恶性肿瘤的 累积发生率，利用倾向评分匹配方法平衡组间基线特征，利用法分析了有无第二原发恶性肿瘤的膀胱癌患者的总体生存率及不同种类的第二原发恶性肿瘤的预后情况。同时分析了第二原发恶性肿瘤手术对于患者总体生存率的影响。结果在个月随访期内，膀胱癌患者后续出现泌尿生殖系和非泌尿生殖系第二原发恶性肿瘤的 累积发病率分别为 和。前列腺、肺和支气管是最常见的第二原发恶性肿 瘤发生部位。伴有和不伴有第二原发恶性肿 瘤的膀胱癌患者年生存率分别为和。膀胱癌后续出现前列腺癌及皮肤黑色素瘤患者中位生存时间分别为 个月和 个月，而单纯膀胱癌患者中位生存时间分别为 个月和 个月，差异均有统计学意义（尸）。第二原发癌为肺癌时，中位生存时间同样明显缩短（尸）。膀胱癌患者再发肺癌和结直肠癌，手术可以 明显改善患者的预后（）。结论前列腺、肺和支气管是膀胱癌患者第二原发恶性肿瘤最常见的发生部位，第二原发恶性肿瘤种类不同时表现为不同的预后，第二原发恶性肿瘤的治疗仍需要按照相应恶性肿瘤的诊疗指南进行相应处理。关键词：膀胱癌；第二原发恶性肿瘤；预后中 图分类号：文献标识码：文章编 号：（）：，：，：（），（），通信作者：许清泉，：？泌尿外科杂志（电子 版）年期 ，；，；（），（）（），：；根据 年全球肿瘤学数据，膀胱癌患病率位居第位，在男性肿瘤患者中位居第位。随着诊断和治疗方式的改进，膀胱癌患者的生存时间延长，一些患者可能出现第二原发恶性肿瘤（，）。这对癌症幸存者是一种严重且可能致命的长期并发症。多原发恶性肿瘤指同一个体同时 或先后发生 两种及以上的原发恶性肿瘤。目前采用和提出的诊断标准：病理证实为恶性；每种恶性肿 瘤的病理形态不同；各肿瘤独立存在，排除互为复发及转移的可能。膀胱癌合并第二原发恶性肿瘤 指第一原发恶性肿瘤为膀胱癌，第二原发恶性肿瘤为其他恶性肿瘤。研究表明，相比于一般人群，膀胱癌患者出现第二原发恶性肿瘤的风险显著增加。第二原发恶性肿瘤增 加了治疗的复 杂程度，影响患者的总体生存率。本研究利用美国国立癌症研究所建立的监测、流行病学和最终结局项目数据库（，）分析了膀胱癌患者出娜二原发恶性肿瘤的发生率和预后情况。资料与方法数据来源和研究设计本研究严格遵循标准来识别。数据库中给出的肿瘤发生顺序是根据诊断顺序 确定的，有可能对肿瘤的实际发生顺序 判断错误，为保证膀 胱癌作为首发恶性肿瘤，本研究 将 第二原 发癌与第一原 发癌（，）的时间 间隔定为个月及以上。纳入标准如下：诊断膀胱癌时年龄大于岁；患者有完整的生存数据和随访信息；诊断年份为 年月日至年月日；膀胱癌是两种或两种以上癌 症的第一种。排除标准如下：与之间 的时间 间隔小于个月；诊断信息仅来自尸检或死亡证明记录；三种及以上原发癌患者。从数据库中提取了 例膀胱癌患者，例后续出现了第二原发恶性肿瘤。排除三种原发癌及以上的患者后共计例。利用软件从数据库 ，（）提取了膀胱 癌患者临床病理资料，包括年龄、性别、种族、婚姻状况，膀胱癌的组织 学类型、分级、分期，的部 位、组织学类型、分级、分期，和的治疗情况（包括是否接受手术、放疗、化疗）、生存时间、生存状态、和之间的间隔时间。主要结局是总体生存率（，），数据收集从诊断膀胱癌开始，死亡为本研究的研究终点。统计学处理分类变量以例数（百分比）描述，组间 比较用检验或确切概率法。双侧检验水准。和的竞争风险模型用于评估累积发病率。采用倾向评分配方法（，）按照：匹配来平衡组间基线特征。采用法比较了有无患者的及膀胱癌在合并不同情况下的差异（与没有的患者进行比较）。利用评了手术对于患者的影响。利用 软件（版本）访问数据库中的数据。语言（）用于统计分析。结果的累积发病率队列包括例膀胱癌患者，其中例在随访期间出现了第二原发恶性肿瘤。图显示了泌尿系和非泌尿系第二原发恶性肿瘤的累积发病率。在个月随访期内，膀胱癌患者后续出现泌尿生殖系和非泌尿生殖系第二原发泌尿外科杂志（电子版）年期？前列腺 肺和支气管结肠和直肠 淋巴瘤乳腺 皮肤黑色 素 瘤胰腺！肾脏白血病 口腔其他部位膀胱癌患 者最常见的十种 第二原发恶性肿 瘤 前列腺 肺和支气管结肠和直肠淋巴瘤 皮肤黑色素 瘤胰腺！肾脏 白血病口腔肝脏其他部位男性膀胱癌患者最常见的十种第二原发恶性肿瘤 肺和支气管 乳腺结肠 和直肠 子宫胰腺白血液病肾脏口胃卵 巢 其他部位女 性膀胱癌患者 最常见的十种 第二原发恶性肿瘤图膀胱癌患者常见的第二原发恶性肿 瘤 类型第二原发恶性肿瘤为前列腺 癌和皮肤黑色素瘤 时，预后优于单纯膀胱癌患者，出现前列腺癌和皮肤黑色素瘤的膀胱癌患者中位生存时间分别为个月？）和个月？，而单纯膀胱癌患者中位生存时间分别为个月（？）和 个月（？），差异均有统计学意义（尸）。第二原发恶性肿瘤为结直肠癌和淋巴瘤时对总体生存率无影响，第二原发癌为肺癌时，中位生存时间 同样明显缩短）。表列出 了膀胱癌患者后续出现的前列腺第二原发恶性肿瘤的临床及病理特征，大部分是低危患者，另外，膀胱癌出现种最常见的第二原发恶性肿瘤的死亡原因分布列于表。出现第二原发恶性肿瘤后，除第二原发恶性肿瘤 为前列腺癌外，膀胱癌本身造成的死亡占比均有明显降低。手术对于患者的影响如图所示，在膀胱癌合并前列腺癌作为时，手术治疗前列腺癌对于 患者的没有明显改善（尸）。而第二原发癌为肺癌和结直肠癌时，第二原发癌采取手术治疗可以 明显改善患者预后（尸）。对于结直肠癌而言，接受结直肠 癌手术治疗的患者中位生存时间为 个月（？），未接受手术距膀胱癌诊断的 间隔时间（月）图泌尿系生殖系及非泌尿生殖系第二原发恶性肿 瘤的累积发生率恶性肿 瘤的 累积发病率分别为，。第一和第二原发恶性肿瘤间隔时间 中位数为个月。有无患者的总体生存率如图所示，剔除年龄、婚姻、性别、种族、膀胱癌分期、分级、组织学及手术情况未知的数据。在：倾向匹配分析之后，随 时间延长，出现第二原发恶性肿瘤的预后逐渐变差，出现第二原发 恶 性肿 瘤的膀胱癌患者与单纯膀胱癌患者的中位生存时间分别为个月（？）和个月（？）（）。年生存率分别为和膀胱癌患者的总体生存率有无 第二原 发恶 性肿无图伴有 或不伴 有第二原发恶性肿瘤的膀 胱癌患者的总体生存率的常见类 型和比例排除三种原发 癌及以上的膀胱癌患者后，图显示了膀胱癌患者常见第二原发恶性肿瘤的比例和类型。实体瘤占的大多数。最常见的部位是肺、支气管和前列腺女性膀胱癌患者中，最常见的第二原发恶性肿瘤部位是肺、支气管和乳腺。膀胱癌合并不同类型的预后分析图分析了五种最常见第二原发恶性肿瘤患者的预后。当泌尿生殖系非泌尿生殖系？寸胼州鸪湛臃？泌尿外科杂志（电子版）年期雕 明肤癌合并 前列 線第二？癌合并 和支气 二癌并赚？第二性 肿瘺并巴图膀肢癌 合 并不同类型第二原发恶性肿瘤的预后分析表第二原发 前列腺恶性肿瘤的临床及病理特征临床病理特征例数百分比（）分期期期期期，期分期期期期 分期期期期分级高分化；级中分化；级，低分化；级未分化；级未知 是否接受手术否是化疗是否接受化疗否未知是是否接受放疗否未知是的患者的中位生存时间为个月（？）；对于肺癌，中位生存时间分别为个月（？），个月（？）。这些结果是在平衡了膀胱癌和第二原发癌的临床病理特征后得到的。讨论关于膀胱癌后续出现第二原发恶性肿瘤的累积发生率情况，非泌尿生殖系肿 瘤相比于 泌尿生殖系肿瘤，累积发生率更高，个月的随访期内，累积发生率分别为和。既往有其他学者同样通过数据库得出膀胱癌中有。的患者出现了第二原发癌高于本研究的结果，原因之一在于本研究排除了间隔时间在个月以内的患者，目的是保证膀胱癌作为第一原发恶性肿 瘤。牺牲样本量的同时也增加了研究的准确性。实体瘤是最常见的类型。前列腺、肺和支气管的第二原发恶性肿瘤 在膀胱癌患者中所占比例最高，这与其他研究相似乳腺第二原发恶性肿瘤占女性膀胱癌患者的。发生可能原因包括：与原发肿瘤有共同的遗传或环境危险因素（如吸烟、饮酒、遗传异 常）；第一原发癌的治疗方式如放疗等可能也会影响第二原发恶性肿瘤的发生肿 瘤学研究的一个重点是癌症对患者生存的影响。图的结果表明，随着随访时间延长，出现第二原发恶性肿瘤的膀胱癌患者预后变差，曲线存在交叉的原因可能包括：数据库内大部分癌症是早期的病人，肿瘤的年生存率较高，因此短期内并泌尿外科杂志（电子版）年期？表合 并不同类型第二原发恶性肿瘤的死因占比例（）死亡原因膀胱癌存活其他原因存活第二原发恶性肿瘤其他原因合并前列腺第二原发恶性肿瘤单纯膀胱癌（）（）（）（）（）（）（）合并肺和支气管第二原发恶性肿瘤单纯膀胱癌（）（）（）（）（）（）（）合并结肠及直肠第二原发恶性肿瘤单纯膀胱癌（）（）（）（）（）（）（）合并淋巴瘤单纯膀胱癌（）（）（）（）（）（）（）合并皮肤黑色素瘤单纯膀胱癌（）（）（）（）（）（）（）膀肢癌 合 并 第二探 发 前 列腺恶性 肿面的预 后膀肤癌 合 并第二原发肺支气管恶性肿描的？后膀耽癌 合 并第二琢 发结直 肠恶性 肿 瘤的预后是手 术否是是否 手 术？否是是否手术是图第二原发癌是否手术对于患者总体生存率的影晌不能明显影响患者的预后，但随着时间延长，第二原发恶性肿瘤对患者的影响日益显现；数据库缺乏并存疾病相关信息，可能存在混杂偏倚。另外，本文发现膀胱癌后续出现前列腺癌及皮肤黑色素瘤时，年生存率明显高于单纯膀胱癌患者，造成这种结果的原因可能包括：如表所示后的前列 腺癌与皮肤黑色素瘤死因占比低于其他三种第二原发恶性肿瘤，第二原发癌本 身预后较好，且由于膀胱癌患者定期 随访，增 加了发现无临床意义前列腺癌的机会；前列腺癌和黑色素 瘤的某些治疗方法对膀胱癌有效，比如雄激素阻断对膀胱癌可能有效，虽然目前缺乏大型的 临床研究，有证据表明雄激素受体在膀胱癌发生发展中起重要作用，且有较多临床前研究表明 了雄激素阻断对膀胱癌的有利效果，而黑色素瘤免疫治疗也是目前膀胱癌的主要手段之一，尤其对于肌层 浸润和转 移性膀胱癌效果可靠研究后续关注了第二原发癌是否手术对于膀胱癌患者总体生存率的影响，当第二原发癌为前列腺癌时，手术并不能明显改善患者的总体生存率，原因可 能是数据库中大部分是中低危的前列腺癌病人，主动监测同样可以获得非常好的总体生存率和癌症特异性生存率，一项针对亚洲的前列 腺的流行病学相关研究表明，低危及极低危的前列腺癌中有的病人采用了主动监测的方式而对于肺、支气管、结直肠的第二原发恶性肿 瘤，手术治疗可以明显改善患者的预后。因此，膀胱癌患者后续出现第二原发恶性肿瘤时，治疗仍应该按照相应肿瘤的诊疗指南处理。本研究的优势在于样本量大，随访时间长。本研究选择了随访期间只出现一个的患者，因而使本研究更加具体和准确。本文使用倾向匹配分析来平衡组间基线特征，从而能够得出相对可靠的结论。缺点在于：数据库有较多变量未知的数据；由于数据库中没有合并症、生活方式和危险因素、环境暴露和家族史 等信息，而合并症会显著影响患者的总体生存率，需要进一步的大型研究进一步证明本研究的结论。综上所述，膀胱癌患者出现第二原发恶性肿瘤的累积发病率并不低，前列腺、肺和支气 管是最常见的发生部位，种类不同时表现为不同的预后，总体来看，出现第二原发恶性肿瘤降低患者的总体生存率。参考文献：，？泌尿外科杂志（电子 版）年期：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：