补骨脂酚的生物活性及其应用.pdf

Technique express科技广场43第46卷2023年第10期补骨脂酚，主要存在于豆科植物补骨脂中1，常通过高度提纯分离得到。还有一些研究表明，可以从其蝴蝶花种子2、榆树根茎的树皮3、胡椒科荜茇果实中获得4。目前主要来源是豆科植物补骨脂Psoralea corylifolia L.的种子5，此植物常见于中药、印度阿育吠陀中6,7。补骨脂酚是一种单萜酚类化合物，化学名为苯酚，4-(1E，3S)-3-乙烯基-3，7-二甲基-1，6-辛二烯基，结构如图1所示，结构中含有一个不对称中心的手性化合物8,9，相关研究发现补骨脂酚具有多种药理作用，如雌激素样10、保护心脏11、软骨12、早期脑损伤13和抗癌14等。该原料已于2022年9月获得国家药品监督管理局备案，备案号为国妆原备字20220027，可作为当前监测期原料应用于国内化妆品，其高纯度补骨脂酚（纯度99%及以上），是外观呈黄色至黄褐色的粘稠液体。许多研究已证实补骨脂酚有很强的生物活性，例如具有抗衰老、抗氧化、抗炎、抑菌等作用15,16，在国外的化妆品行业已经广泛使用多年。为了更好地促进国内化妆品领域的研究应用，重点针对补骨脂酚的生物活性进行总结，包括其抗氧化、抗炎、美白和抗衰等方面的研究，并深入探讨了其应用。摘 要：补骨脂酚已通过国家药品监督管理局备案，在国内化妆品中应用研究日益增多。重点综述了补骨脂酚的抗氧化、抗炎、美白和抗衰生物活性，如清除自由基，抑制细胞炎症因子表达，降低氧化应激，减少黑色素生成和促进多种胶原蛋白表达等，并进一步探讨了其临床应用，为更好开发功效化妆品提供更多的技术思路和价值参考。关键词：补骨脂酚；抗氧化；抗炎；美白；抗衰老；视黄醇；化妆品中图分类号：TQ658 文献标识码：A 文章编号：1006-7264(2023)10-043-06DOI：10.3969/j.issn.1006-7264.2023.10.009收稿日期：2023-06-21作者简介：冯艳菊（1981-），女，江苏人，硕士，电话：[phone]，E-mail：。补骨脂酚的生物活性及其应用冯艳菊（上海其然生物科技有限公司，上海 201702）图1 补骨脂酚的化学结构7Fig.1 Chemicalstructureofbakuchiol71补骨脂酚的生物活性1.1抗氧化活性氧（ROS）是由氧气还原而来的一类物质，包括过氧化氢和超氧阴离子等，这些物质是正常代谢的产物17。人体具有内源性的抗自由基防御机制，包括酶和非酶2大抗氧系统。其中，酶抗氧化系统包括超氧化物歧化酶、谷胱甘肽酶过氧化酶和过氧化氢酶等；非酶抗氧化系统则包括雌激素、褪黑素等具有抗氧化作用的活性物质18,19。人体随着自然老化，内源性抗氧化能力会减弱，导致氧化应激加剧，从而导致体内氧化与抗氧化失衡状态，对生物系统造成压力，进而导致细胞分子损伤，出现急性或慢性炎症，最终表现为肤色暗沉和色斑等现象18,19。在氧化应激CH3CH3CH3H2CHOTechnique express科技广场44Vol.46 No.10 Oct.2023过程中，除了产生活性氧（ROS），还会产生活性氮（RNS）。其中，由一氧化氮合酶（NOS）和超氧阴离子合成的一氧化氮是过氧亚硝酸盐形成的主要因素之一，这加速了皮肤的老化过程17-21。在临床实践中，常采用抗氧化剂来抑制或阻断自由基的形成，其中含有酚羟基官能团的物质，则是一种特别有效的抗氧化剂，其主要作用在于清除自由基和其他活性氧，这一点已经在相关研究中得到了证实18,22,23。补骨脂酚是一种含有酚羟基官能团的化合物，其抗氧化活性取决于能否猝灭过氧自由基产生的氢过氧化物，实验证明在反应中，酚羟基基团可以通过接收自由基H原子的转移来发生反应，同时苯氧基自由基也可以进一步吸收过氧自由基并进行芳环共轭位置加成或苯乙烯基型加成，从而干扰自由基产生系统并有效地抑制脂质过氧化反应24-26。Alice等25研究还验证了补骨脂酚与自由基反应的抗氧化活性，由补骨脂酚的O-H键解离能决定，以2，4，6-三叔丁基苯酚（TBP）为参比，测定了补骨脂酚-OH基团键解离能341.80.4 kJ/mol，此值类似于白藜芦醇结构中其中一个OH基团的值（理论计算约340.6 kJ/mol），证明了补骨脂酚抗氧化活性。并通过检测参考底物苯乙烯和异丙苯的耗氧量研究，证明了在非极性有机溶剂和胶束中，补骨脂酚的抗氧化活性也与白藜芦醇相当，表现出很好的抗氧化活性。一些研究也验证了补骨脂酚有很强的抗氧化能力，Adhikari等23通过使用光脉冲辐射分解技术测试了补骨脂酚通过清除Cl3CO2自由基、亚油酸过氧自由基、DPPH自由基和N3自由基、OH自由基等的能力，并发现补骨脂酚在抗氧化活性中的重要作用，与其他研究结果相符。也有研究与视黄醇比较抗氧化能力，Bluemke等27通过测定DPPH吸收衰减，以抗氧化剂维生素C（反应时间0.24 min）为标准参照，试验结果表明补骨脂酚反应时间仅为0.99 min而视黄醇反应时间长达2.59 min，表明其与自由基反应性低。因此表明补骨脂酚比视黄醇有更强的抗氧化能力。脂质过氧化是一种现象，其过程是多不饱和脂肪酸，包括花生四烯酸（AA）、亚油酸（LA）等，在自动氧化或在特定酶（包括环氧合酶COX、脂氧合酶LOX）作用下，形成氢过氧化物，继而破坏细胞质膜、线粒体膜、蛋白质和DNA等，致使细胞衰老28,29。补骨脂酚的研究表明其可抑制线粒体脂质过氧化反应，Haraguchi等30,31的研究发现这种物质可以有效抑制线粒体中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）诱导的脂质过氧化，同时还能保护线粒体电子传递系统中的呼吸酶活性，避免受到氧化应激的影响，因此在生物膜中具有抗氧化活性并能保护线粒体的正常功能。1.2抗炎当皮肤接触到外部刺激如紫外线时，角质形成细胞会产生免疫应答并释放大量细胞炎症因子，激活免疫细胞如巨噬细胞、肥大细胞、T细胞等。在此过程中，也可能继续释放炎症因子，引发更强的炎症反应，从而出现多种症状，如泛红、发热、肿胀和痒感等32-34。氧化应激和炎症互相影响，其中ROS的诱导是造成炎症反应的重要原因之一。NF-B是一种常见的核转录因子，存在于各种细胞中，常被炎症因子或趋化因子（如脂多糖LPS）激活，LPS可以通过NF-B通路激活Toll样受体（TLRs），引起炎性因子的释放，并导致局部炎症的发生35,36。由LPS和TLR4形成的复合物激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子（NF）-B信号通路，进而激活NF-B，一旦激活后，从细胞质移到细胞核中，并与DNA特定序列相结合，激活一些炎症相关的基因的表达，如肿瘤坏死因子-(TNF-）、白细胞介素-1（IL-1）等，从而引发炎症反应35,36。另一炎症路径存在，是由花生四烯酸（AA）经过环氧化酶（COX）催化产生主要代谢产物前列腺素E2（PGE2），而经过脂氧合酶（LOX）催化后生成炎症细胞趋化因子白三烯B4（LTB4）37,38。补骨脂酚能够抑制炎症因子的表达，这一点被Choi等3的研究所证实，他们在研究中使用50 mol/L补骨脂酚，有效减少了对脂多糖LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞中一氧化氮（53.7%）和前列腺素E2（84.2%）的产生，并且没有产生细胞毒性。Bluemke等27进行了一项研究，探讨了补骨脂酚和视黄醇对前列腺素E2（PGE2）表达的影响，他们通过经体内炎症模型研究发现，补骨脂酚比视黄醇对花生四烯酸引发PGE2表达的抑制效果更加显著。Kumar等39使用酶联免疫吸附法酶（ELISA），评估补骨脂酚对IL-6、IL-1和TNF-的表达具有明显的抑制作用，与地塞米松阳性对照相似，并减少了LPS诱导IB、NF-B（p65）、iNOS和COX2的磷酸化表达，因此补骨脂酚对LPS诱导的炎性反应具有抗炎作用。同时结果表明，补骨脂酚可以起到免疫抑制剂作用，不仅可以抑制T细胞的超敏反应，还可以抑制B淋巴细胞的和巨噬细胞的活性释放。试验也研究了补骨脂酚急性毒性，补骨脂酚单次剂量2 000 mg/kg，在动物体内短时间内Technique express科技广场45第46卷2023年第10期（48 h）和长时间（14天）均未发现毒理风险，这一结果验证了补骨脂酚无细胞毒性27。其他研究如Lim等40验证了补骨脂酚抑制了LPS诱导iNOS、COX2的mRNA的表达，减少了PGE2和IL-6的产生外，还研究补骨脂酚抑制了LPS诱导的BV-2小胶质细胞中p38丝裂原活化蛋白激酶p38 MAPK 和细胞外调节蛋白激酶ERK的磷酸化，发现补骨脂酚阻断了p38 MAPK和ERK的信号通路来进行抗炎。1.3美白体内广泛存在的黑色素是一种保护机制，它可以帮助人体皮肤免受紫外线的侵害。如果暴露于过多紫外线下，黑色素会过度增殖，导致皮肤色素积聚过多41。酪氨酸酶是一种能将L-酪氨酸羟基化为L-多巴（具单酚酶活性）、将L-多巴氧化为多巴醌（具二酚酶活性）的生物功能性含铜氧化酶，它是黑色素合成的关键限速酶。经过一系列的转化后，最终生成黑色素，所以阻断其中一个主要有效通路的络氨酸酶来抑制黑色素的生成41-43。Cariola等25使用L-酪氨酸和 L-多巴作为蘑菇酪氨酸酶的底物，通过单酚酶和双酚酶反应以及曲酸阳性对照实验，测得IC50值（底物为1 mmol/L），结果表明补骨脂酚对蘑菇酪氨酸酶有显著的抑制作用，并且对单酚酶的抑制活性，补骨脂酚（IC50=37.22 mol/L）与曲酸（IC50=34.02 mol/L）对照相似；同时对于双酚酶抑制，补骨脂酚（IC50=6.76 mol/L）明显比曲酸(IC50=16.86 mol/L)更有效。其他相关研究也证明了补骨脂酚抑制酪氨酸酶的作用44。Ohno等4更是研究了其他植物来源的补骨脂酚，即胡椒科植物荜茇果实提取的补骨脂酚也有效抑制了B16小鼠黑色素瘤细胞中-黑素细胞刺激素（-MSH）诱导作用，从而减少黑色素的产生。1.4抗衰老皮肤衰老主要原因是由内部和外部因素的共同作用。内源性衰老包括自由基、慢性炎症和胶原损伤等，同时，外界因素的影响也很大，比如过度暴露在阳光下等，会影响细胞活性，降低胶原蛋白、弹性蛋白合成和增加降解，也会减少其他细胞外基质ECM成分的产生，这样导致皮肤变薄、干燥、松弛、弹性下降、色素沉着不均和皱纹加深等衰老症状45-48。在众多抗衰老成分中，视黄醇成为公认的功效成分48，通过在临床上不断被证明可以促进胶原产生、抑制胶原的降解、改善血管生成来改善皮肤状态48,49。但是，与此同时，视黄醇也会引起皮肤问题，如皮肤红斑、瘙痒、脱皮、刺痛或灼痛等50。因此，相关研究发现了补骨脂酚是一种类似于视黄醇抗衰功效但皮肤耐受性又好的功效活性分子。尽管补骨脂酚的化学结构与视黄醇并不相似51，但从生物活性上讲，它能够通过多种细胞路径对靶向细胞进行作用，这些路径与视黄醇的细胞路径类似，并且补骨脂酚并没有上调视黄酸受体（RAR）这个路径而使其具有良好的耐受性51。皮肤内含有各种结构蛋白，其中最丰富的是I型胶原蛋白，而IV型胶原蛋白和VII型胶原蛋则是由角质形成细胞和成纤维细胞产生，在真表皮连接处（DEJ）形成锚定原纤维以加强皮肤的机械稳定性47,51。光老化皮肤会导致VII型胶原水平下降，从而减弱真皮和表皮之间的结合，通过促进以上胶原蛋白的表达来稳固ECM和DEJ，帮助皮肤保持紧致有弹性，延缓衰老进程47,51。一研究团队使用ELISA和组织化学方法验证了补骨脂酚和视黄醇都可以促进I、III和IV型胶原蛋白的表达51，在稳固ECM和DEJ水平上，补骨脂酚和视黄醇具有类似的作用。另一项研究发现，补骨脂酚和视黄醇不仅显著提高了I型、VII型胶原蛋白水平，而且在促进纤连蛋白（FN）水平上也有显著提升，FN是ECM的主要成分，该成分在伤口愈合中起着至关重要的作用，对组织形成和结缔组织修复至关重要，刺激纤连蛋白这一关键的ECM成分则可以加速表皮再生和伤口愈合27,53。2临床应用根据以上的生物活性研究可得知，补骨脂酚具有多种功效：清除自由基，抑制细胞炎症因子表达，降低氧化应激等，同时也可以减少黑色素的生成、促进多种胶原蛋白的表达，从而稳固皮肤的ECM和DEJ水平。这些特点使得补骨脂酚成为作用机理明确，精准表达，功效强大的护肤品成分。补骨脂酚的多样生物活性应用于化妆品中，可抵御皮肤的炎性损伤，减少色素沉着和改善皮肤衰老等问题。因此，有必要进一步从临床方面验证补骨脂酚的护肤功效。文献52临床研究为期12周，采用随机、双盲设计，测试含有质量分数0.5%补骨脂酚或0.5%视黄醇面霜在皮肤抗皱方面的效果。结果发现，使用补骨脂酚4、8和12周后，皱纹表面积分别减少了5%、6%和19%，而使用视黄醇后，在4、8和12周分别减少了8%、11%和23%，且两者皱纹减少效果都存在显著统计学显差异，最终皮肤各维度指数结果表明皱纹深度、皮肤粗糙度、干燥度及光亮度都得到了显著改善，补骨Technique express科技广场46Vol.46 No.10 Oct.2023脂酚与视黄醇相比，在改善光老化方面效果大致相同，但是补骨脂酚的耐受性更佳，具有良好的皮肤相容性和光稳定性，可在白天使用52。另一项为期12周临床研究中使用含有补骨脂酚的精华液进行了实验，结果表明该精华液可以有效减少皱纹深度和色素沉着，同时增加皮肤紧致度和水合作用，所有皮肤类型中耐受性也良好，不会引起皮肤粉刺54。在润肤霜中分别添加了质量分数0.5%视黄醇和补骨脂酚，经过12周的使用，Herndon等55发现测试者细纹都减少、肌肤紧实度增加，补骨脂酚的剂型耐受性表现良好，而应用视黄醇剂型出现典型的刺激反应，包括皮肤剥落、红肿和干燥。对不同皮肤类型的人群临床应用补骨脂酚进行了研究，其中包括了有屏障受损的皮肤。60名年龄4065岁、皮肤属于Fitzpatrick皮肤类型I至V型的女性，包括湿疹和特应性皮炎患者，进行了为期4周的临床试验。结果显示，这些受试者的面部皮肤不仅光滑、有光泽，整体外观的抗衰老效果都得到了显著性提高，皮肤含水量也有所增加，耐受性也显著良好，而且不存在光毒性56。对于皮肤类型FitzpatrickIII-VI，患有轻度或中度痤疮的受试者，通过进行为期12周的临床研究，研究人员发现使用含有补骨脂酚制剂的治疗方案可以显著改善痤疮，同时具有很好的耐受性57。补骨脂酚应用抑制络氨酸酶的临床研究也得到了验证，如David等52通过对面部进行临床分级和整体色素强度分析，证实了使用补骨脂酚12周后，色度强度和色素面积都显著改善，从而改善了色素沉着过度。除了以上功效方面的临床验证外，还关注了补骨脂酚生物相容性，促渗性方面的研究。Lewiska等58研究一种生物相容性良好的补骨脂酚水包油纳米乳液，并通过体外Franze渗透试验证明了该乳液对皮肤渗透性的改善和为期12周含有0.05 mg/mL的补骨脂酚的临床效果的明显提升，包括皮肤保湿、皱纹大小和肤色的改善，证实了补骨脂酚纳米乳液能够提高生物利用度并具有抗衰老作用。3展望补骨脂酚是一种新原料，已在国家药品监督管理局备案。在国内化妆品领域应用较少，因此，补骨脂酚的生物活性研究和临床应用将有助于提供更多关于该物质在国内化妆品应用领域的研究方向和解决方案。化妆品应用一直注重于提高抗皱功效，而生物活性和临床研究表明，补骨脂酚类视黄醇生物活性可以替代视黄醇抗衰老作用，有助于改善皱纹深度、粗糙度、提高皮肤弹性和紧致度等，并且无光毒性，耐受性好。因此，该成分在护肤品抗衰方面有广阔的应用前景，并且还有良好的抗氧化、抗炎、美白等生物活性，具备在护肤方面的发展潜力。化妆品应用关注安全性，同步关注补骨脂酚的安全性，其来自植物补骨脂，通过提取纯化去除补骨脂素和异补骨脂素这2种有细胞毒性59的杂质残余，被 化妆品安全技术规范（2015版）禁用，因此在补骨脂酚的生产过程中需要严格管控这2种禁用杂质残留量。确保应用的安全性。同时用于新原料的化妆品要开展不良反应监测60，有效控制安全风险，保障消费者使用安全。参考文献:1 BACKHOUSE C N,DELPORTE C L,NEGRETE R E,et al.Active constituents isolated from Psoralea glandulosa L.with antiinflammatory and antipyretic activitiesJ.Journal of Ethnopharmacology,2001,78:27-31.2 XIN Z L,WU X,JI T,et al.Bakuchiol:A newly discovered warrior against organ damageJ.Pharmacological Research,2019,141:208-213.3 CHOI S Y,LEE S,CHOI W H,et al.Isolation and anti-inflammatory activity of bakuchiol from ulmus davidiana var.japonicaJ.Journal of Medicinal Food,2010,13(4):1019-1023.4 OHNO O,WATABE 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