PRKN基因复合杂合突变致青少年型帕金森病1例报告及文献复习.pdf

第 50 卷 第 1 期2024年 1 月吉林大学学报（医学版）Journal of Jilin University（Medicine Edition）Vol.50 No.1Jan.2024DOI：10.13481/j.1671587X.20240130PRKN基因复合杂合突变致青少年型帕金森病 1例报告及文献复习李倩,康春阳,刘晓阳,王立波,陈加俊,李佳（吉林大学中日联谊医院神经内科三病区，吉林 长春 130033）摘要 目的目的：对 1 例青少年型帕金森病（JP）患者家系进行基因分析，探讨 PRKN 基因复合杂合 突 变 所 致 JP 患 者 临 床 表 现、基 因 突 变 特 点 和 诊 治 方 案，以 提 高 临 床 医 生 对 该 病 的 认 识。方法方法：分析 1例 PRKN 基因突变所致 JP患者临床资料，对其临床表现和基因突变特点进行总结，并结合相关文献进行复习。结果结果：患者，男性，16岁，因行走不稳、四肢抖动伴双下肢僵硬 3年入院。查体，慌张步态，神志清楚，言语流利，四肢肌力正常，双上肢呈“齿轮样”肌张力增高，双下肢呈“铅管样”强直，感觉功能正常，腱反射正常。头部、颈 部 和 胸 部 磁 共 振 成 像（MRI）未 见 异 常。18F 脱氧葡萄糖（18F-FDG）正电子发射断层显像/计算机断层扫描（PET/CT）显示头部大小和形态正常，左小脑和颞中回的葡萄糖代谢减少，双侧丘脑、右额叶、顶颞叶和左内侧额叶糖代谢略有增加。多巴胺转运体（DAT）PET/CT 显示脑皮质中无放射性分布，两侧壳核后部 DAT 分布不均匀减低。全外显子组基因检测，患者 PRKN 基因存在 2 处基因突变，为密码子 c.8TA/c.850GC 复合杂合突变，2处突变分别来自父母，父亲携带 c.8TA 基因突变，母亲携带 c.850GC 基因突变，患者姐姐基因突变位点与父亲相同。结论结论：PRKN 基因复合杂合突变可能是该家系疾病的基础。基因突变 c.8TA的鉴定扩大了 PRKN基因的突变谱，为研究 JP患者致病性基因突变提供了有效信息。关键词 青少年型；帕金森病；PRKN基因；基因突变中图分类号 R748文献标志码 BJuvenile Parkinson s disease caused by PRKN gene compound heterozygous mutation:A case report and literature reviewLI Qian,KANG Chunyang,LIU Xiaoyang,WANG Libo,CHEN Jiajun,LI Jia（Department of Neurology，China-Japan Union Hospital，Jilin University，Changchun 130033，China）ABSTRACT Objective：To conduct the genetic analysis of a family with one patient suffering from juvenile Parkinson s disease（JP）and discuss the clinical manifestations，genetic mutation characteristics，and treatment plans prompted by PRKN gene compound heterozygous mutations，and to enhance the clinicians awareness of this disease.Methods：The clinical data of one patient with JP caused by PRKN gene mutations was analyzed，the clinical manifestations and genetic mutation features of the patient were summarized，and the related literatures were reviewed.Results：The patient，a 16-year-old male，was admitted to the hospital due to unstable gait，trembling limbs with rigidity in both lower limbs for three 文章编号 1671587X(2024)01024806收稿日期 20230212基金项目 吉林省科技厅科研项目（20200201451JC）作者简介 李 倩（1995），女，山东省济南市人，在读硕士研究生，主要从事神经系统疾病诊断和治疗方面的研究。通信作者 李 佳，副主任医师（E-mail：）248李倩，等.PRKN基因复合杂合突变致青少年型帕金森病 1例报告及文献复习years.The examination results revealed a panic gait，clear consciousness，fluent speech，normal muscle strength in limbs，increased“gear-like”muscle tone in both upper limbs，and“lead-pipe”rigidity in both lower limbs；the sensory functions and tendon reflexes were normal.The head，neck，and thoracic magnetic resonance imaging（MRI）results showed no abnormalities.18F-fluorodeoxyglucose（18F-FDG）positron emission tomography/computed tomography（PET/CT）results showed that the head size and shape were normal，the glucose metabolism in the left cerebellum and middle temporal gyrus was slightly decreased，and the glucose metabolism in bilateral thalami，right frontal lobe，parietotemporal lobe，and left medial frontal lobe was increased.The dopamine transporter（DAT）PET/CT results showed that there was no radioactive distribution in the brain cortex and the DAT distribution in the posterior part of both striata was decreased.The whole-exome sequencing results showed the patient had two PRKN gene mutations，such as codons c.8TA and c.850GC compound heterozygous mutations，and each mutation was from one parent；the patient s father carried the c.8TA mutation，the patient s mother carried the c.850GC mutation，and the patients sister had the same genetic mutation site as the patients father.Conclusion：PRKN gene compound heterozygous mutations may be the basis of the disease in this family.Identification of the mutation c.8TA expands the mutation spectrum of the PRKN gene，and provides the valuable information for the research on the pathogenic genetic mutations of the JP patients.KEYWORDS Juvenile；Parkinson s disease；PRKN gene；Gene mutation帕金森病（Parkinson s disease，PD）是一种神经退行性疾病，其特征性病理改变为脑黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体的形成1-2，临床以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征，好发于 60 岁以上人群，40 岁前较少见。临床上将低于 40 岁发病的 PD 称为早发型PD（early-onset PD，EOPD），其中21岁称为青年型 PD（young-onset PD，YOPD），C 基因突变所致 EOPD 共 4例，尚未见关于 c.8TA 基因突变所致 JP 的报道。本文作者报道 1 例由 c.8TA/c.850GC 复合杂合突变导致的常染色体隐性遗传性 JP 病例，经查阅相关文献，该病例中发现的基因突变为以往未曾报道过的基因突变，现结合相关文献，分析 JP 患者的临床表现、基因突变特点和诊治方案，以期提高临床医师对该病的认识。1 临床资料 1.1一般资料一般资料患者，男性，16 岁，因行走费力和四肢抖动 3年于 2021年 2月 22日就诊于吉林大学中日联谊医院神经内三科。患者入院 3年前无明显诱因出现行走费力和双下肢不自主颤抖，此后累及上肢，当情绪激动时更为严重，休息后症状缓解。此后症状逐渐加重，严重时伴痉挛疼痛，双足大拇指背伸，伴站立不稳，行走时左上臂摆动幅度减小。体格检查：意识清醒，言语流利，双侧瞳孔等大、等圆，直径约 3 mm，对光反射灵敏，角膜未见角膜色素（kaiser-fleischer，K-F）环，四肢肌力正常，双上肢呈“齿轮状”肌张力增加，双下肢呈“铅管状”僵硬，慌张步态，病理反射阴性。辅助检查：血常规、血清铜蓝蛋白和免疫常规指标等均正常。头部、颈部和胸部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）未见异常。18F 脱氧葡萄糖（18F-flurodeoxyglucose，18F-FDG）正电子发射断 层 显 像/计 算 机 断 层 扫 描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）显示：头部大小和形态正常，左小脑和颞中回葡萄糖代谢减少（图 1A 和 1B），双侧丘脑、右额叶、顶颞叶和左内侧额叶的糖代谢略有增加（图 1C 和1D）。多 巴 胺 转 运 体（dopamine transporter，DAT）PET/CT 显示：皮质中无放射性分布，两侧壳核后部 DAT分布不均匀减低（图 2）。1.2基因测序方法基因测序方法二代基因测序：患者知情同249第 50 卷 第 1 期 2024 年 1 月吉林大学学报（医学版）意后，选择在杭州华硕医学检验室进行基因测序，对目标区域 24 935个目标基因进行全外显子基因检测，分析患者是否存在与其表型相符的基因突变。一代基因测序验证：选择北京康旭医学检验所，在先证者父母和姐姐知情同意后，对先证者检测到的基因突变位点进行目标区域捕获高通量测序。采用多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）分析 Parkin、GTP环化水解酶1（GTP cyclohydrolase-1，GCH-1）、亮氨酸 丰 富 重 复 激 酶 2（leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2）、泛 素 羧 基 末 端 水 解 酶 L1（ubiquitin carboxyl terminal hydrolase isozyme L1，UCHL1）、ATP13A2、-突 触 核 蛋 白（alpha-synuclein，SNCA）、PTEN 诱 导 激 酶 1（PTEN-induced kinase 1，PINK1）和帕金森病蛋白 7（Parkinsons disease protein 7，PARK7）基因中是否存在大量缺失或重复。1.3基因测序结果基因测序结果该例患者存在 2 个与患者表型较为吻合或疑似致病的突变：c.850GC（基因的编 码 序 列 第 850 号 染 色 体 G 突 变 为 A），位于第 7外显子，该基因导致蛋白质由甘氨酸变异为精氨酸；同时发现 c.8TA（基 因 的 编 码 序 列 第8号染色体 T 突变为 A），位于第 2外显子，其导致蛋白质由缬氨酸突变为谷氨酸。见图 3。经验证，患者以上 2个基因突变分别遗传自其父母，其中患者 父 亲 携 带 c.8TA 基 因 突 变，患 者 母 亲 携 带c.850GC基因突变，患者姐姐基因突变位点与父亲 相 同。根 据 MLPA 分 析，在 Parkin、GCH-1、LRRK2、UCHL1、ATP13A2、SNCA、PINK1和PARK7基因中未发现大的片段突变。2 讨 论 JP 是一种发生于青少年（大多A 和c.850GC2 种基因突变位点，经验证，患者以上2 个基因变异分别遗传自其父母，患者父亲存在c.8TA 基因突变，患者母亲存在 c.850GC 基因突变，患者姐姐与父亲基因突变位点相同。根据患者临床表现和辅助检查结果，该例患者最终确诊为常染色体隐性遗传性 JP。目前 JP 患者多采用多巴胺制剂口服治疗，但其早期易出现症状波动和运动障碍。对于 25 岁以下，特别是青少年期和儿童期 PD 患者，使用左旋多巴胺制剂会影响骨骼发育14-15。该例患者采用盐酸普拉克索片 0.125 mg，每日 3次口服，随访 1月余，患者症状未进展。通 过 查 阅 以 往 文 献，c.850GC（pGly284Arg）（编码区第 850号核苷酸由鸟嘌呤突变为胞嘧啶，导致第 284 号氨基酸由甘氨酸突变为精氨酸）A-D：DNA sequencing of c.850GC mutation in PRKN gene；E-H：DNA sequencing of c.8TA mutation in PRKN gene；A，E：Patient；B，F：Mother；C，G：Father；D，F：Sister.图图 3PRKN基因复合杂合突变致基因复合杂合突变致 JP患者家系测序结果患者家系测序结果Fig.3Sequencing results of pedigree of JP patients caused by PRKN gene compound heterozygous mutation251第 50 卷 第 1 期 2024 年 1 月吉林大学学报（医学版）为杂合错义突变，该位点被 ClinVar 数据库收录为致 病 的 突 变 位 点。CHEN 等16报 道 了 1 例 由c.850GC 纯合突变致常染色体隐性遗传性 JP；LI等17报道了1例由点突变c.850GC和外显子 4缺失复合杂合突变导致的 JP；WU 等18在 41例台湾EOPD 患者中发现其中 1例患者由点突变 c.850GC 和外显子 2缺失复合杂合突变所致；段春霞等19报道 1 例存在 LRRK2 和 PRKN 基因复合杂合突变的 EOPD，其中 PRKN 基因存在 2 个杂合突变位点，即外显子6 c.850GC和外显子7 c.619-2AG，而 LRRK2 基因有 1 个杂合突变位点，即 LRRK2基 因 外 显 子 48 c.7153GA（p.Gly2385Arg）突变，均为可能的致病基因。c.8TA（pVal3Glu）（编码区第 8 号核苷酸由胸腺嘧啶突变为腺嘌呤，导致第 3号氨基酸由缬氨酸突变为谷氨酸）为杂合错 义 突 变，在 基 因 组 聚 合 数 据 库（genome aggregation database，gnomAD）东亚人群数据库中未见其频率报道。该突变经 SIFT 软件预测为致病性，经 Polyphen-2软件预测为可能有致病性。该位点未被 ClinVal数据库收录，是一个新的点突变。该家系中只有患者出现临床症状，患者父母及其姐姐均未出现临床症状，表明患者症状可能与点突变c.8TA有关，但其致病机制尚不明确，推测与其导致蛋白质异常有关。综上所述，本研究报道了 1例常染色体隐性遗传性 JP 患者，发现了 PRKN 基因的一种新突变，其是否能直接导致 PD，需进一步的动物实验来验证。PRKN 基因的纯合突变或仅杂合突变是否会引起 PD 的临床症状，也需要进一步研究。尽管本例报告有助于了解 PD 的遗传变化，但在非白人人群中 PD 的 代 表 性 相 对 不 足20-21。本 研 究 扩 展 了PRKN 基因的突变谱，揭示了一种新的复合杂合突变，为研究 JP患者的致病性突变提供了有效信息。利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。作者贡献声明：李倩参与论文选题、临床资料收集和论文撰写，康春阳和刘晓阳参与论文选题和设计，王立波参与文献整理，陈加俊和李佳参与论文写作指导和论文审校。参考文献1 肖 琪，樊慧杰，李艳荣，等.帕金森病发病机制研究进展 J.解放军医学杂志，2023，48（8）：983-992.2 庞文渊，翟利杰，刘依琳，等.全球帕金森病综合治疗指南的分析 J.中国临床药理学杂志，2022，38（21）：2638-2643.3 KUKKLE P L，GOYAL V，GEETHA T S，et al.Clinical study of 668 Indian subjects with juvenile，young，and early onset Parkinson s diseaseJ.Can J Neurol Sci，2022，49（1）：93-101.4 CHERIAN A，DIVYA K P.Genetics of Parkinson s disease J.Acta Neurol Belg，2020：1-9.5 ZHU W，HUANG X P，YOON E，et 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