阿片受体的功能差异与镇痛药的选择.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,阿片受体的功能差异与镇痛药的选择,张良成,(皮层、丘脑、下丘脑、脑干、边缘系统)脊髓上感受、整合,脊髓水平的感受、整合、传递,伤害性信号初级感觉神经元,伤害性信号传导纤维,(,A,、,C,纤维,),有髓伤害感受器,(,A,纤维末梢,),无髓伤害感受器,(,C 纤维末梢,),伤害性疼痛机制,图,疼痛干预的位点,Local anesthetics,Anti-inflammatory,Opioids,Local anesthetics,Opioids,Alpha2 agonists,Opioids,Alpha2 agonists,Local anesthetics,伤害性刺激传导通路及镇痛靶点,概 述,阿片受体因其分布广泛、功能多样、而且不同阿片受体间在功能上相互作用有关，药理学作用非常复杂,研究提示,受体介导的脊髓镇痛需要,受体的存在,在特定的条件下，,、,、,受体具有协同作用,一、阿片受体及功能特点,阿片受体已为人们所功能识，但对其结构特征、功能特点的探索仍远未完成.,民间，阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有,“,天赐良药,”,的美名。,人们对阿片的研究从未停歇.,1803,年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品,逐渐发现，作为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物的阿片，含有,20,多种生物碱，包括吗啡和可待因罂粟碱。,一、阿片受体及功能特点,1.,阿片镇痛作用,吗啡类制剂严格的构效关系、立体特异性、强大的镇痛效应、可特异性拮抗,特异性阿片受体,1971,年,Goldstein,首先用放射性配体结合法证明脑内有与阿片特异性结合的物质。,1973,年不同的实验室,(Simon,Snyder,Terenius),各自证明了脑内阿片受体的存在。此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段。,一、阿片受体及功能特点,2.,阿片受体发现,早期发现了,、,、,三型，但后来证实,不,属于阿片受体系列,3.,阿片受体的天然底物,1975,年发现了阿片受体的内源性配体,(,内源性阿片肽,),亮氨酸,脑啡肽,和甲硫氨酸,脑啡肽,后来又相继发现了,强菲肽,及,其它阿片肽。归纳起来有三大类：,脑菲肽,强菲肽,-,内菲肽,1997,年,一,、阿片受体及功能特点,在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在,但分布不均匀,解剖上,集中于导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核,和脊髓胶质区,功能区域上,分布于痛觉传导区以及与情绪和行为有关,的区域,（,1,）,分布广泛中枢,阿片受体,4.,阿片受体的多样性,一,、阿片受体及功能特点,近来发现，外周组织也存在,阿片,受体,分布,外周阿片受体,（,1,）,分布广泛外周,阿片受体,4.,阿片受体的多样性,一,、阿片受体及功能特点,Meissner,小体内传入纤维,/,无髓鞘感觉神经末梢可找到阿片受体,但交感节后神经上无分布,受炎症的精密调控,介导的镇痛作用炎性疼痛尤其显著,局部炎症反应区域的神经末梢表达较多阿片受体,解剖上,三种经典阿片受体,(,),在感觉神经元、背根神经节细胞和初级传入神经末梢均有分布,4.,阿片受体的多样性,一,、阿片受体及功能特点,（,2,）,结构多样性,多种分型,通过整体动物、离体器官以及阿片受体的放射受体结合试验的研究,比较清楚的阿片受体有三种,(,经典,),:,、和，以及,ORL1,，,以及新型而较少了解的阿片受体、和,。,3.,阿片受体的多样性,一,、阿片受体及功能特点,（,2,）,结构多样性,多种亚型,药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型,1,、,2,、,3,？,1,、,2,？,1,、,2,随着研究的深入，将会发现更多的亚型,3.,阿片受体的多样性,一,、阿片受体及功能特点,（3）,功能多样性,阿片受体分布部位涉及多方面功能区域。,这些区域与,疼痛的传入、整合及感受,精神情绪、呼吸循环调节及咳嗽反射、胃液分泌等有,关,阿片受体与不同配体,及配体与不同受体的结合能力存在明显差异,不同部位的受体,被相同激动剂激活,产生不同的生物效应,与个体和种属生存行为一些最基本反应如对伤害性刺激、应激、奖赏和主动性等反应密切关联,阿片系统对一些自主功能如呼吸、体温调节、,胃肠运,动及免疫亦有调节作用,效 应,受 体,脊髓以上水平,镇 痛,+*,+,+,呼吸抑制,+,-,缩 瞳,+,+,+,止 咳,+,-,-,镇静,(,欣快,),+,+,+,（焦虑，烦燥不安）,胃肠活动,(,抑制,),+,-,免疫抑制,+,-,-,脊髓水平镇 痛,+,+*,+*,外周,+,注：,+,有作用，,-,无作用；,可疑；*主要部位,阿片受体激动与效应关系,一,、阿片受体及功能特点,受体,亚型,分布位置,功能,代表药物,mu(,),OP,3,(I),1,2,脑,:,导水管周围灰质,内侧丘脑,杏仁核,脊髓,:,脊髓胶质区,周围：,1:,脊髓上镇痛,2:,呼吸抑制,较少胃肠蠕,动,恶心呕吐,心率减,慢，药物依赖性,吗啡，哌替啶，芬太尼类，羟考酮,kappa(,),OP,2,(I),1,2,3,脑,脊髓,周围：,spinal analgesia,脊髓镇痛,镇静和轻度呼吸抑制,喷他佐辛，,布托啡诺，,地佐辛,delta(,),OP,1,(I),1,2,脑,analgesia,镇痛,平滑肌效应，缩瞳,？,（内源性脑啡,肽）,阿片受体亚型与效应,一,、阿片受体及功能特点,一,、阿片受体及功能特点,（3）,功能多样性,受体激活的效应,(,1,),镇痛,脊髓上,(,脑干,1,)/,脊髓,(,1,)/,外周,(,/,不参与吗啡镇痛,),僵住症,(,肌阵挛,),1,体温降低等,1,呼吸抑制,2,心率减慢、血压下降,脊髓上,2,肠蠕动抑制,肠壁,(,环形,),肌,2,受体,恶心呕吐,延髓呕吐中枢化学感应区的,2,阿片受体激活？,瘙痒,受体,(,位于三叉神经脊束核瘙痒中心,),、,？,淡漠、嗜睡及过度镇,受体,欣快和成瘾性,受体,内啡肽,一,、阿片受体及功能特点,（3）,功能多样性,受体激活的效应,(,2,),瞳孔缩小,精神症状,(,认知错乱、幻觉,),休克,由,(,和,),受体介导,神经,-,内分泌,-,免疫网络调节,受体,几乎所有免疫细胞上都有不同的神经递质(包括阿片肽)及内分泌激素的受体。,受体激活,抑制,T,细胞增殖,抑制巨噬细胞吞噬功能和,NO,释放,受体功能,注释,1.恶心呕吐与,1,有关,发生率约30,一般发生于用药初期,随着用药时间的延长,而逐渐减轻并完全消失症状大多在47天内缓解。,存在个体差异,应排除便秘、脑转移、化疗、放疗、高钙血症等因素的影响,2.普通人群中便秘的发生率约,10%,65,岁的老年人,20%,癌症患者约,50%,晚期癌症患者约,78%,服用阿片类药物的癌症患者便秘发生率为,90%,100%,。,机制：与肠肌丛阿片受体结合，,使环状肌收缩大于纵形肌，从而导致肠蠕动减慢，,直肠括约肌张力增加；,结肠黏膜分泌减少；,降低直肠对张力的敏感性。,5.,用药期间急性发作的精神症状(认知错乱、幻觉等)常可能与阿片类药有关,3.,频率减慢,呼吸变浅,通气量减少,口唇发绀，血气分析可表现为低氧高二氧化碳。,处理:持续或间断给氧,必要时可使用呼吸兴奋药。一旦出现严重呼吸抑制,可用纳洛酮缓解,必要时进行人工呼吸.每,2,3min,给予纳洛酮,4,0,8,0,g,(,1,2gkg-1,),直至患者神志、呼吸好转.最大剂量为,2mg,作用时间为,1h,给药后监测,2h,以防止再次出现镇静现象。,4.,肌痉挛偶与阿片类药物治疗有关，与服用剂量相关，但不可预测。不会随用药时间的延长而耐受,一,、阿片受体及功能特点,（3）,功能多样性,受体激活的效应,镇痛,脊髓上,(,不明显？,),抗镇痛,降低,受体激动剂镇痛效果,(P,物质与,受体联合作用,),耐受性,(,耐药,),背根节神经元,受体接受激动剂或伤害性化学刺激,成瘾性小,降低,受体激动剂,(,吗啡,),引起的戒断症状,U50488(,脊髓水平,),降低,受体激动剂,(,吗啡,),引起的成瘾性,阿片受体,(,1,),通过激活,K,ATP,通道介导了离体鼠心肌缺血预处理保护作用,阿片受体也介导了吗啡的心肌保护作用,(,心肌阿片受体以,为主,其次为,，血管壁以,为主；心脏,激活有负性肌力作用,并抑制心肌对,),脑啡肽,一,、阿片受体及功能特点,（3）,功能多样性,(,中枢,),受体激活的效应,镇痛,脊髓上,(,大脑皮层,),镇静,缩瞳,利尿,脑内,受体可对抗多种,受体介导的活性,焦虑,强啡肽,无呼吸抑制,无便秘,无耐受性等,无成瘾性？,对吗啡依赖形成协同,受体的作用？,（3）,功能多样性,ORL1,受体激活的效应,痛觉的调制,学习、记忆力、情绪活动有关,抑制心血管活动,使血压下降心率减慢,一,、阿片受体及功能特点,二、,阿片受体激活的镇痛机制,伤害性感受神经元、传递神经纤维,/,突触前膜、感受器表面,阿片受体,二、,阿片受体激活的镇痛机制,(1),阿片类物质激活相应的受体,通过藕联的,G,蛋白信息传递,抑,制腺苷酸环化酶和钙通道的活性,激活钾通道,产生：,降低神经元的反应性,从而产生镇痛效应,抑制伤害性信号的传递,减少神经递质及化学性伤害性因子的生成,二、,阿片受体激活的镇痛机制,（,2,）,脑啡肽、强啡肽、内啡肽等通过与阿片受体结合,抑制腺甘酸环化酶,使突触后神经细胞内,cAMP,生成减少,使神经递质释放减少,从而产生突触后抑制作用。,三、镇痛药物的选择,三、镇痛药物的选择,疼痛干预的位点,Local anesthetics,Anti-inflammatory,Opioids,Local anesthetics,Opioids,Alpha2 agonists,Opioids,Alpha2 agonists,Local anesthetics,伤害性刺激传导通路及镇痛靶点,1.,伤害性疼痛的药物,局麻药,Alpha2,受体激动剂,非甾体抗炎药,阿片类药,三、镇痛药物的选择,2,.,阿片类药的,应用,三、镇痛药物的选择,Mu(,),阿片受体激动剂,镇痛效果强大,副作用多,传统阿片类药的受体选择性,吗啡，哌替啶、芬太尼、苏芬太尼、瑞米芬太尼.,呼吸抑制,淡漠、嗜睡及过度镇,或头晕,受体,恶心呕吐,延髓呕吐中枢化学感应区的,阿片受体激活？,自主神经系统变化,(,体重减少、体温下降,),免疫抑制,(,长期应用吗啡会出现,),瘙痒,躯体依赖和成瘾,(,精神依赖,),而不是,、,受体非选择性激活,耐受,便秘,肠壁,(,环形,),肌,2,受体激活,环形肌收缩,肠蠕动抑制,僵住症,(,肌阵挛,),1,3.,传统阿片类药的副作用,受体激动剂,用药初期或过量的不良反应暂时性，一般出现在用药的最初几天，数日后症状多自行消失,不耐受或长期化不良反应,三、镇痛药物的选择,严重的不良反应,成瘾,呼吸抑制死亡（吗啡类药物引起的死亡人数已经超过车祸的死亡人数,www.cdc.gov,三、镇痛药物的选择,3.,阿片类药的副作用,受体激动剂,运动减少,厌恶感,受体激动剂,产生躁动,平滑肌张力增高,3.,阿片类药的副作用,三、镇痛药物的选择,4.,阿片类药的研发和选择,阿片类药物的各种不良反应令临床医生用药产生许多顾虑。,是否具有成瘾性已作为评价镇痛药应用价值的重要指标,。,开发选择性高、副作用小，即全新结构的或新作用机制的镇痛药物,三、镇痛药物的选择,三、镇痛药物的选择,高选择性,1,受体亚型激动剂,外周阿片受体激动药,Delta,阿片受体激动剂,Kappa,阿片受体激动剂,阿片受体激动,-,拮抗剂,阿片受体部分激动剂,4.,阿片类药的研发和选择,受体介导药物通常具有很强的镇痛作用,但是伴有一些严重的缺点,如抑制呼吸、恶心呕吐、便秘、躯体和精神依赖等,选择性,受体激动剂不仅具有较强的镇痛作用,而且克服了,受体药物相关的副作用,寻找强效、高选择性,阿片类镇痛药的工作异常活跃,三、镇痛药物的选择,4.,阿片类药的研发和选择,在美国未被列入控制药物,在我国未被列入麻醉药品,吗啡,芬太尼,美沙酮,哌替啶,布桂嗪,可待因,布托啡诺,丁丙诺菲,喷他佐辛,地佐辛,绿色镇痛,药物滥用倾向低,精药二类药,阿片,受体激动剂,麻醉药,阿片受体部分激动剂,阿片受体激动-拮抗剂,阿片受体部分激动剂,阿片受体激动-拮抗剂,？,三、镇痛药物的选择,阿片受体混合激动-拮抗剂,概念一 指某些阿片类药物对某型阿片受体(如,)产生激动作用,发挥相应的效应，而对另一型阿片受体(如,)产生拮抗作用。,阿片受体激动-拮抗剂,4.,阿片类药的研发和选择,阿片受体部分激动剂,概念二 许多药物能对一种以上的阿片受体产生部分激动：即该类药作为配体与受体结合后产生的效应小于最大效应。,此时发挥“阿片受体部分激动剂”效应,当该类药与高浓度的纯阿片受体联合使用时，可取代纯激动剂与阿片受体结合，使得该受体仅发挥部分效应而不能发挥完全效应。,此时发挥“阿片受体拮抗剂”效应,阿片受体激动-拮抗剂,4.,阿片类药的研发和选择,后者的拮抗作用可体现出临床药理意义：降低完全激动剂的效果，减轻完全激动剂的不良作用。,如,受体，地佐辛正常剂量使用时,阿片受体部分激动剂,若向低浓度的纯激动剂中加入阿片受体,部分激动剂,，由于体内阿片受体并未完全被,纯激动剂,结合，部分激动剂就发挥,增效,作用，则总体效果会加强。,此时部分激动剂发挥了附加作用,有人认为,，“阿片受体激动-拮抗剂”的概念或名称并不完全正确，采用“阿片受体部分激动剂”概念更合适,阿片受体部分激动剂,阿片受体激动-拮抗剂,对呼吸抑制有封顶效应,恶心呕吐发生率较低,成瘾性低,.,阿片受体部分激动剂,4.,阿片类药的研发和选择,优点：,尽管如此，即使在常规剂量下，也必须密切关注部分激动剂对呼吸的抑制作用！,目前临床使用的非纯(,)阿片受体激动剂属于“概念二”范畴。,布托啡诺,丁丙诺菲,喷他佐辛,地佐辛,4.,阿片类药的研发和选择,阿片受体激动-拮抗剂,受体数量上的部分激动,剂量有关作用程度上的部分激动,特性有关,布托啡诺,主要通过作用于,K,阿片受体产生镇痛效应,对,和,阿片受体的作用甚微,对三种受体作用强度比较,：,：,K=1,：,4,：,25,即部分,激动,阿片受体,丁丙诺啡,别名：丁丙吗啡、沙啡,丁丙诺啡系六十年代中期合成的阿片受体部分激动剂,纳布啡,别名：纳丁啡,噻吩诺啡,喷他佐辛(又名:镇痛新),地佐辛,阿片受体部分激动剂,是新合成的、结构类似于镇痛新的阿片受体部分激动剂,其镇痛作用强于镇痛新,对,受体产生激动作用,对,受体有部分激动作用,阿片受体部分激动剂,地佐辛,阿片受体部分激动剂,地佐辛,4.,阿片类药的研发和选择,可激动,受体和部分激动,受体，单独用药时，,镇痛效果是其对两种受体作用的结果,不产生典型的,受体依赖,因此可使胃肠平滑肌松弛,减少恶心呕吐的发生率,地佐辛对,受体活性较弱,不会产生烦躁焦虑感,阿片受体部分激动剂,地佐辛,作用机制,地佐辛主要通过激动,、,受体，,对,受体部分激动剂特点，,产生镇痛作用，镇痛效果较强，在人体内吸收、分布迅速，表观分布容积大、半衰期长、清除慢，所以地佐辛镇痛起效快、镇痛时间久；使呼吸抑制和成瘾的发生率降低，且地佐辛,对,阿片,受体活性极弱，不产生烦躁焦虑感。,地佐辛,有报道地佐辛具有良好镇痛效果，但与纯,受体激动药比较略低,研究中,地佐辛5-10mg与环丁羟吗喃(布托啡诺)1-2mg或哌替啶50-100mg的或等当量的吗啡比较镇痛作用相等,在多次使用后,作用持续时间有时可延长。,0.8,g/kg的地佐辛与16,g/kg的芬太尼比较，镇痛效果无明显差异，但副作用明显降低,地佐辛联合舒芬太尼术后镇痛,在减少阿片类药物用量的基础上,能达到与单用阿片类药相当的镇痛作用,地佐辛,方法,:,单支剂量地佐辛,5mg,静注镇痛疗效优于,5mg,吗啡,(206,例患者,),结论,:,用药后,15,分钟起效,持续,6,小时有效,地佐辛,VS,吗啡,医生和病人对地佐辛的镇痛满意率高于吗啡,地佐辛,VS,喷他佐辛,地佐辛（,5mg/,支）,喷他佐辛（,30mg/,支）,国家级新药,老药,镇痛强度,吗啡,吗啡的,1/3,持续时间,4-6,小时,2-3,小时,日最大剂量,24,支,8,支,安全性,地佐辛的身体依赖性低于吗啡和喷他佐辛,地佐辛的精神依赖性低于丁丙诺啡和布托啡诺,少有出现戒断症状,地佐辛,VS,布托啡诺,方法：,地佐辛,10mg,；,布托啡诺,2mg,；,安慰剂；,肌肉注射,(60,例恶性肿瘤患者,),结论,：,地佐辛镇静分数低于布托啡诺，安全性高,联合应用,受体激动拮抗剂,与,受体激动剂联合用药有助于减少单用后者的不良反应，增强疗效,地佐辛联合应用,地佐辛,+,吗啡,地佐辛,+,芬太尼,地佐辛与其它纯阿片受体激动剂联合使用，需弄清其,“,部分激动”或“激动,-,拮抗”的概念,联合用药的效果,=,纯激动,+,部分激动,+,激动,Dezocine is an opioid analgesic with both agonist and antagonist activity.It is equipotent with morphine.It has been used as a post-operative and cancer analgesic.Studies in healthy volunteers suggest that dezocine may be combined with morphine to increase analgesic effects without exacerbating respiratory depression.,可以与吗啡联合使用，联用增强镇痛效果，但不增加呼吸抑制,Dezocine+morphine,可以与选择性,COX-,2,抑制剂或非选择性,NSAIDs,联合使用，增强止痛作用，减少不良反应,Dezocine+Selective COX-,2,inhibitors,单独应用于中、小手术后镇痛,Kevin Bylund,xPharm:The Comprehensive Pharmacology Reference,2008,Pages 101-5,地佐辛的联合用药,地佐辛,药代动力学,肌注,15,30,分钟生效，,起效迅速,T,max,（达峰时间）,为,10,90,分钟,平均终末,T,1/2,为,2.4,小时,(1.2,7.4,小时,),平均分布容积为,10.1L/kg(4.7,20.1L/kg),平均清除率为,3.3L/hr/kg(1.7,7.2L/hr/kg),肝肾代谢,，约有所用剂量的,2/3,是由尿排泄，其中,99%,以葡萄糖苷酸的共轭物，其中有,1%,为原形药,肌注,静滴,静推,肌注：成人单剂量为,1-4,支，推荐,2,支。必要时每隔,3-6,小时给药一次，一天最,多不超过,24,支。,静推：初剂量为,1,支。以后,1/2-2,支,/2-4,小时。（缓慢）,静滴：按,1,支溶于,50ml,生理盐水，缓慢滴注（,10min,以上）,地佐辛主要优点,：,在临床剂量，地佐辛与吗啡等效，或者要略强于吗啡,地佐辛呼吸抑制较轻，呼吸抑制有封顶效应。,70kg,体重病人，使用,30mg,时候，呼吸抑制达到峰值，止痛和呼吸抑制效应约与20,mg,吗啡等效。,不良反应少，恶心呕吐，精神异常，过度镇静，便秘发生率很低。,药物依赖性低。,强效镇痛，安全性高，不良反应少，依赖性低,1 Serial Intravenous Doses of Dezocine,Morphine,and Nalbuphine in the Management of Postoperative Pain for,Outpatients.Anesth Analg 1993:533,2 Randall C.New agonist/antagonist analgesics,Bailliere Clinical Anaesthesiology 1995,9:83-92,3 Dezocine:A Preliminary Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties,and Therapeutic Efficacy,Drugs.1989:226,4 Assessment of dezoclne for morphme-hke subjective effects and miosis,Chntcal Pharmacology and Therapeutics,2000:544,地佐辛对血压、心功能影响小。国外的,贝叶临床麻醉学,教科书,上对地佐辛、吗啡、喷他佐辛等对心功能、血压、精神异常等方面做了统计和对比。结果显示，地佐辛对血压心功能影响小。,对血压、心功能几乎无影响,Randall C.New agonist/antagonist analgesics,Bailliere Clinical Anaesthesiology 1995,9:83-92,Dezocine-,main clinical benefits,地佐辛主要优点,：,到目前为止没有关于,地佐辛,成瘾的报道，在美国不属于控制类药物,到目前为止没有关于由于,地佐辛,呼吸抑制所导致的死亡报告,作用机理和传统的吗啡类药物不同,镇痛效果不被纳洛酮完全阻断,地佐辛主要优点,：,地佐辛,与镇痛新一样,由于激动,受体，提高血浆去甲肾上腺素的水平,对心血管产生兴奋作用,与舒芬太尼比较，地佐辛导致的头晕病例稍多，但恶心呕吐、皮肤瘙痒和呼吸抑制病例较少,注意事项,可见不良反应,如恶心、呕吐及镇静。,地佐辛,类似其它阿片类镇痛药的反应，但低于传统的阿片类药,也报道有头晕、厌食、定向力障碍、幻觉、出汗、心动过速及注射部位皮肤反应。,单独使用地佐辛,PCIA,时,容易产生头晕嗜睡,应予重视。,注意事项,地佐辛,吗啡成瘾的动物,地佐辛能引起戒断症状,故对麻醉品有躯体性依赖的病人一般不主张应用。,静注地佐辛引起的急性呼吸抑制,纳洛酮可有效地逆转。在健康男青年中进行的一项研究发现,呼吸抑制与剂量有关,剂量达30mg/70kg时反应最重。,尽管尚未报道有致命性呼吸抑制的现象,但呼吸储备量减少的病人使用本品是危险的。,虽然已发表的一项研究中断言地佐辛对心功能没有重大的不良反应,但它却能增加心脏指数、肺动脉压及左室搏出量,故有些医学专家认为,对患有冠心病的病人应当慎用。,关于本药的使用不应超过,？,天的提法,可获得的资料很少。,注意事项,谢谢聆听！,Thank you for your attention,！,