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第十五章 免疫学防治

随着免疫学基础理论研究的深入及免疫学与分子生物学、生物化学等相关学科的相互渗透和新技术的不断发展，免疫学在医学实践中的应用已由过去的主要对传染病进行防治、诊断扩展到对其他多种疾病，如超敏反应性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤等的防治和诊断。

第一节 特异性免疫防治

机体免疫性根据来源和作用特点楞分为非特异性免疫（天然免疫）和特异性免疫（获得性免疫）两类。前者是指生来就有，通过遗传获得的非特民性防御功能；后者是指在生命过程中产生或获得的特异性防御功能。特异性免疫又可分为自动免疫和被动免疫两大类（表12—1），它们可以自然获得，也可通过人工的方法获得。
表15-1 特异性免疫的分类
一、人工免疫
人工免疫（artificial immunization）是指人为地给机体输入免疫原（如疫苗、类毒素等）或直接输入免疫效应分子（如抗体血清等），使机体获得某种特异性抗病能力的方法或措施。人工免疫通常包括人工自动免疫和人工被动免疫两种方式。
（一）人工自动免疫
人工自动免疫（artificial active immunization）是指用人工接种的方法给机体输入抗砂性物质，使机体免疫系统因抗原刺激而发生类似于隐性感染时所发生的免疫应答过程，即产生特异性体液和/或细胞免疫应答，使机体获得特异异性免疫力的过程。人工自动名疫的特点是免疫力出现缓慢，一般在免疫接种后1~4周才能出现，但维持时间较长，可达半年到数年。因此，人工自动免疫主要用于传染性的特异性预防。
（二）人工被动免疫
人工被动免疫（artificial passive immunizaition）是指用人工方法给机体直接输入抗体如抗毒辣纱、丙种球蛋白等免疫效应分子，使机体立即获得某种特异性免疫力的方法。这种免疫力是通过被动输入方式获得，而不是由受者自身免疫系统产生，所以被动免疫后免疫效应分子虽可立即发挥免疫效应，但作用维持时间较短，通常只有2~3周。因此，人工被动免疫在临床上多用于治疗或紧急预防。
现将人工自动与人工被动免疫的区别要点列于表12—2。
表15—2 人工自动免疫与人工被动免疫的区别要点
二、用于防治的生物制品
生物制品（biological product）是指微生物本身或其霉素及人或动物的免疫血清、细胞制剂或细胞提取物等制成的用于预防、治疗和诊断临床某些疾病的制剂。防治用的生物制品按其在人工免疫中的主要用途分为人工自动免疫生物制品和人工被动免疫生物制品两类。
（一）人工自动免疫生物制品
1、疫苗（vaccine） 用微生物制成的用于预防某些传染病的抗原性生物制品称为疫苗。习惯上常将用细菌制备的生物制品称为菌苗、用病毒、立克次体、衣原体或螺旋体等制备的生物制品称为疫苗。
（1）活疫苗（live vaccines） 是用人工定向诱导的方法或直接从自然界筛选出的每力高度减弱或基本无毒的微生物制成的预防制剂，也称减毒活疫苗（attenuated vaccine）。常用的活疫苗有卡介苗（BCG）、鼠疫疫苗、炭疽疫苗、脊髓灰质炎疫苗和麻疹疫苗等。在消灭天花上发挥过巨大作用的牛痘苗也是一种活疫苗。
活疫苗除致病力高度减弱外，其他性质仍与原微生物相近，接种后微生物在机体内有一定的生长繁殖能力，可引起类似隐性感染或轻症感染的过程。其优点是通常只需接种1次，用量小，免疫效果好，且维持时间长久，一般可达3~5年。活疫苗的缺点是不易保存，须存放于冰箱中，且有效期短。如脊髓灰质炎活疫苗耐冷怕热，服用时不宜用热水送服，在4℃冰箱中可保存5个月，室温下12天，在30~32℃条件下只能保存2天。
（2）死疫苗（dead vaccines） 是将病原微生物用物理化学方法杀死后制成的用于预防某些传染病的生物制剂。常用的死疫苗有百日咳、伤寒、霍乱、流脑、乙型脑炎、田林脑炎、钩端螺旋体、衰疹伤寒和狂犬病疫苗等。死疫苗的微生物不能在体内繁殖，故接种剂量大，次数多，引起的不良反应也较大。为了减少接种次数和获得广泛的免疫效果，常将不同种类的死疫苗合理混合后制成联合疫苗，如伤寒杆菌和甲型、乙型副伤寒杆菌混合制成的三联疫苗，百白破（百日咳杆菌、白喉类毒素和破伤风类毒素）混合制剂以及多个型别的多价钩端螺旋体疫苗等。
死疫苗最常用的接种途径是皮下注射。死疫苗的免疫效果较活疫苗差，且不持久，常需在数月或每年增强免疫接种1次，以延长免疫力。死疫苗的优点是易于制备，较稳定，易保存，使用较安全。
活疫苗和死疫苗的区别要点见表12—3。
表15—3 活疫苗和死疫苗区别要点
2、类毒素（toxoid） 经0.3%—0.4%甲醛处理后失去毒性，仍保留免疫原性，可刺激机体产生保护性免疫应答产物的细菌外毒素制剂称为类毒素。在纯化的类毒素中加入适量氢氧化铝或磷酸铝等吸附剂（佐剂）即成精制吸附类毒素。吸附剂可延缓类毒素在体内的吸收，能较长时间刺激机体产生相应的抗体（抗毒素），以增强免疫效果，常用的类毒素有白喉和破伤风类毒素。类毒素也可与死菌苗混合后制成联合疫苗，如百日咳疫苗、白喉类毒素和破伤风类毒素三联疫苗。
3、自身疫苗（autovaccine） 是指用从病人自身病灶中分离出来的细菌制成的疫苗。自身疫苗只回注给病人自身，用以治疗反复发作而抗生素治疗无效的慢性感染性疾病。自身疫苗可用来治疗葡萄球菌引起的慢性反复发作的化脓性感染和大肠杆菌引起的慢性肾盂肾炎等。
4、新疫苗的研制
（1）亚单位疫苗（subnit vaccine） 病原微生物中能使机体产生免疫保护力的成分只占菌体的一小部分，其余成分无免疫效应，甚至能使机体产生不良反应。从病原微生物中提取免疫有效成分制成的疫苗称为亚单位疫苗。此种疫苗不仅能提高免疫效果，还可减少接种疫苗后的不良反应。目前研制成功的亚单位疫苗有肺炎球菌和脑膜炎球菌荚膜多糖疫苗、流感病毒血凝素和神经氨酸酶亚单位疫苗、腺病毒衣壳亚单位疫苗和霍乱毒素B亚单位疫苗等。
（2）合成疫苗（synthetic vaccine） 将具有保护性免疫力的人工合成肽与载体结合，再加入佐剂制成的疫苗称为合成疫苗。研制成功的合成疫苗有乙型肝为病毒多肽疫苗、白喉毒素多肽疫苗和流感病毒血凝素多肽疫苗等。
（3）抗独特型疫苗和基因工程疫苗等。
（二）人工被动免疫生物制品
1、抗毒素（antitoxin） 用类毒素多次给马免疫，取其免疫血清提取免疫球蛋白纯化浓缩，即制成抗毒素。抗毒素主要用于治疗或紧急预防细菌外毒素所致的疾病，常用的有破伤风精制抗毒素、白喉精制抗毒素、肉毒抗毒素和气性坏疽多价抗毒素等。
2、抗病毒血清 用病毒免疫动物，取其血清精制面民。临床有时应用抗菌病毒血清治疗腺病毒引起的小儿肺炎，用抗狂犬病毒血清防止狂犬病发病。
3、胎盘球蛋白和血浆丙种球蛋白 胎盘球蛋白是从健康产妇胎盘血中提取的球蛋白。纯化后可制成胎盘丙种球蛋白，主要含IgG类抗体。由正常成人血浆中提取的丙种球蛋白称血浆丙种球蛋白，内含IgG和IgM类抗体。成人大多发生过麻疹、脊髓灰质炎和甲型肝炎等病毒的隐性或显性感染，血清中含有相应抗体，所以上述制剂可用于麻疹、脊髓灰质炎、甲型肝炎等病毒感染的应急预防。依使用时机和剂量，可以达到防止发病，减轻症状或缩短病程的效果。还可以用于丙种球蛋白缺乏症的治疗。
4．抗Rh球蛋白（anti-Rh—globulin） 是Rh阴性个体受Rh阳性红细胞刺激后产生的抗体，从血清中提取，可用来预防Rh新生儿溶血症的发生。
三、生物制品的应用
必须严格按照说明书使用生物制品，并要认真检查其有无过期、破损和变质等情况。
（一）使用对象和时机
用于预防的疫苗可根据发病年龄、职业、工作性质、流行地区等选择受疾病威胁最大的人群作为主要接种对象。如婴儿出生后12周内自体不能很好地产生抗体，故一般在3月龄开始预防接种以体液免疫为主的疫苗。卡介苗可给新生儿接种，因该种疫苗以建立细胞免疫为主。麻疹、百日咳、白喉、脊髓灰质炎、流行性脑脊髓膜炎等疾病以1—5岁的儿童发病率最高，所以这些疫苗以幼儿和学龄前儿童为主要接种对象。有些传染病如霍乱、伤寒和副伤寒等，各种职业和年龄的人均可感染，因此这些疫苗的接种面宜广。鼠疫疫苗的接种对象则可限于流行区居民。有些传染病与职业或工作性质关系密切，如战士和矿工易受外伤，应接种破伤风类毒素。又如在布鲁菌病、炭疽病疫区工作的放牧员、接羔员、兽医、屠宰工人和皮毛工人，都应进行有关疫苗的预防接种。
此外，流行性疾病的免疫接种应在流行季节前进行，而且要有计划地合理安排接种顺序和日程，以免发生不必要的反应和避免不同抗原间可能发生的干扰。
（二）接种剂量、次数和间隔时间
不同抗原制剂接种剂量有较大差别。在一定范围内免疫效果与接种剂量成正比，接种剂量太大则会引起全身和局部的剧烈反应而影响健康。应用死疫苗时，多次免疫常比1次为佳，通常需接种2—3次，每次间隔7—10天。
（三）接种途径
不同生物制剂需采用不同的接种途径和方法，同一制剂可因接种途径不同而出现不同的免疫效果和不良反应。死疫苗多采用皮下注射法。活疫苗如卡介苗有皮内注射和皮上划痕接种方法，皮内用卡介苗含菌量为0．5～0．7m8／ml，而划痕用制品为75mg／m1，因此接种途径务必严格按制品规定执行，否则将引起严重反应。脊髓灰质炎和流感活疫苗等则以自然感染途径接种为宜，即以口服和气雾吸人为佳。
四、应用生物制品可能发生的异常反应和禁忌证
（一）异常反应
预防接种的目的是为了增强机体的抗感染免疫功能，但是有时使用生物制品后也常会出现局部、全身或轻或重的反应。其中多数为抗原引起的正常生理反应，如局部红肿、淋巴结肿大、短时间发热等，只有极少数为有害的异常反应。异常反应的临床表现多种多样，发生机制也较复杂，大体由以下两方面的原因引起。
1．疫苗本身的质量 疫苗减毒不够或污染了杂菌、病毒，或含有致热原、异种蛋白等，均可引起异常反应。局部反应可表现为注射部位皮肤出现红肿、破溃和坏死等；全身反应常见有发热、头晕、全身不适等一般症状和恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应，重者可出现神志不清、昏迷等神经系统症状。
2．机体因素
（1）生理因素 怀孕早期接种风疹疫苗或牛痘苗可引起先天性风疹综合征或胎儿产前发痘，此乃疫苗病毒通过胎盘侵犯胎儿造成损害所致。
（2）体质因素 具有过敏体质的人和某些个体，在接种某些生物制品后有可能发生超敏反应，常见的有过敏性休克、过敏性皮疹、血清病、变态反应性脑脊髓炎（接种后脑炎）和多发性神经炎等。
（3）免疫功能状态 免疫功能低下，特别是细胞免疫功能低下者，接种活疫苗如脊髓灰质炎疫苗和卡介苗后可出现麻痹症状或结核等疾病。因此对免疫缺陷病患者均不可接种活疫苗制剂。
（二）禁忌证
除上述几种情况不宜进行预防接种外，凡有高热、严重心血管疾病、肝病、肾病、活动性结核、活动性风湿病、急性传染病、甲状腺功能亢进、严重高血压病、糖尿病者，孕妇和正在应用免疫抑制剂的其他疾病患者，均不宜进行预防接种。湿疹或其他严重皮肤病患者不宜用皮肤划痕法接种。

第二节 非特异性免疫治疗

非特异性免疫治疗主要采用免疫调节剂和免疫抑制剂。免疫调节剂和免疫抑制剂是通过调整机体免疫功能而改善缓解疾病状态的一类生物或非生物制剂，可用于肿瘤、器官移植、免疫功能低下（或缺陷）和自身免疫性疾病的治疗。
一、免疫调节剂
免疫调节剂（immunomodulator）是增强、促进和调节机体免疫功能的一类生物或非生物制剂。该种制剂的调节作用通常表现为对机体的正常免疫功能不产生影响，而对异常的免疫功能具有双向调节作用，即在一定浓度范围内对过低的免疫应答起促进作用，对过高的免疫应答起抑制作用。免疫调节剂种类繁多，摘要介绍以下几类。
（一）微生物制剂
细菌和细菌中提取的某些成分具有非特异性刺激免疫功能的作用，如卡介苗（为牛型结核杆菌减毒活疫苗）、棒状杆菌（为革兰阳性短小棒状杆菌）、脂磷壁酸（为溶血性链球菌菌体表面的一种具有免疫增强作用的成分）、胞壁酰二肽（为分枝杆菌细胞壁中的一种具有免疫增强和佐剂作用的成分）和细菌脂多糖等。上述微生物制剂的主要作用归纳如下：①激活单核吞噬细胞，增强其吞噬杀菌和细胞毒作用；②诱导单核吞噬细胞释放几—1、几—12、IFN和CSF等细胞因子，促进或调节免疫应答；③促进丁H细胞发生有丝分裂，诱导TH细胞产生几—2、4、6，TNF和IFN等多种细胞因子，促进或调节免疫应答；④增强NK细胞杀伤能力，促进造血干细胞成熟。微生物制剂类的免疫调节剂已用于多种肿瘤的辅助治疗，并取得一定疗效。
（二）免疫组织提取物和细胞因子
1．胸腺激素（thymushormone） 是从动物胸腺中提取的一组可溶性多肽混合物，主要包括胸腺素（thymosins）、胸腺生成素（thymopeeitin）和胸腺刺激素（thymostimulin）等。它们能够促进胸腺中未成熟T细胞发育分化为具有免疫活性的T细胞，并可选择性地作用于T细胞分化的某些环节，增强T细胞的免疫功能。胸腺激素的作用无种属特异性，主要用于细胞免疫功能低下、免疫缺陷病和肿瘤等疾病的治疗。
2．细胞因子（cytokins） 是一种相对分子质量较低的蛋白或糖蛋白，主要由活化的免疫细胞和其他非免疫细胞产生，常以自分泌或旁分泌方式在局部发挥免疫调节作用。目前临床使用的作为免疫调节剂的细胞因子主要有白细胞介素—2、干扰素和肿瘤坏死因子（见第五章）。
（三）化学合成制剂
1．左旋咪唑（Levamisole，LMS） 是第一个化学结构明确的免疫调节剂，对机体细胞免疫功能有明显调节作用，临床治疗类风湿性关节炎有一定的疗效。
2．合成多聚核苷酸（syntheticpolynueleotides） 是人工合成的多聚核苷酸的双链共聚物，主要包括双链多聚肌苷酸胞苷酸（Poly I：C）和双链多聚腺苷酸尿苷酸（PolyA：U）。PolyI：C具有免疫佐剂作用，是作用最强的干扰素诱生剂，能刺激机体产生干扰素。
二、免疫抑制剂
免疫抑制剂（immunosuppressiveagents，ISA）是一类抑制机体免疫功能的生物或非生物制剂，主要用于自身免疫性疾病的治疗和延长移植物的存活时间。临床常用的免疫抑制剂简介如下。
（一）细胞毒性化学药物
这些药物是抗肿瘤的化学药物，不但能杀伤或抑制肿瘤细胞，对机体的正常细胞包括淋巴细胞也有细胞毒作用，因而归属为免疫抑制剂。
1．烷化剂 常用的烷化剂包括环磷酰胺、氮芥和白消安（马利兰）等，其主要作用是通过烷化反应破坏DNA结构，阻断其复制，使包括淋巴细胞在内的体细胞停止分裂甚至死亡。该类药物作用明显，但毒性作用亦强，主要用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗。
2．抗代谢药物（antimetabolites） 在核酸代谢拮抗药物中，临床常用的有巯嘌呤（6—巯基嘌呤，6—MP）和硫唑嘌呤（AZP）。它们主要通过干扰DNA复制而起作用，临床多用来控制移植排斥反应。
在叶酸代谢拮抗药物中，甲氨蝶呤（MTX）是强有力的有丝分裂抑制剂，对增生中的细胞有选择性破坏作用，对体液免疫的抑制作用较强。临床除用于肿瘤化疗外，还用于自身免疫性疾病的治疗。
（二）抗生素类药物
1．环孢霉素A（CyclosporinA） 环孢霉素A是从真菌代谢产物中提取出来的一种新药，对所有实验动物都表现有很强的免疫抑制作用。环孢霉素A对免疫应答的抑制效应表现在它能选择性的作用于TH细胞和B细胞，抑制它们对TD抗原和某些TI抗原的应答。临床除用于抑制移植物排斥反应外，还用于自身免疫性疾病的治疗。
2．FK—506 是从放线菌中提取的一种大环内酯类抗生素。FK—506可选择性地作用于T细胞，抑制它们对TD抗原的免疫应答。研究表明，它们对T细胞的抑制作用比环孢霉素A高数十倍，因此在抑制移植排斥反应方面有更广阔的应用前景。
（三）糖皮质激素
常用的糖皮质激素药物有氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙及甲泼尼松龙等。肾上腺皮质激素是临床应用最早、最广泛的免疫抑制剂和抗炎剂，可用于防止器官移植排斥反应和治疗急性排斥反应。此外亦为治疗自身免疫性疾病的首选药物，可缓解和消除症状。还可用于过敏性疾病的治疗。
（四）抗淋巴细胞血清和抗淋巴细胞球蛋白
抗淋巴细胞血清是用胸腺细胞、胸导管引流细胞或体外培养的淋巴母细胞免疫动物获得的免疫血清，从这种血清中提取的丙种球蛋白即为抗淋巴细胞球蛋白。这种免疫效应分子注入人体后能与相应淋巴细胞结合，在补体和吞噬细胞参与下，可使淋巴细胞溶解破坏，导致外周血中淋巴细胞数减少。可用于同种异体器官或骨髓移植，对预防和治疗急性排斥反应效果显著，亦可用于预防和治疗移植物抗宿主反应。
综上所述，免疫抑制剂的主要特点是：①缺乏特异性，可同时影响机体正常免疫应答功能，长期应用易诱发肿瘤和严重感染。因此应用时要严密观察、调整剂量，力求减少不良反应。②免疫抑制剂对初次应答的抑制较对再次应答更为有效，而对已建立的免疫反应则不易抑制，因此免疫抑制剂用于器官移植的效果优于对自身免疫性疾病的治疗。

复习思考题：
1、什么是人工自动免疫和人工被动免疫，两者有何不同？
2、举出几种常用的人工自动免疫和人工被动免疫生物制品的名称，并简述其用途。
3、举出三种活疫苗和死疫苗的名称，并简述两者的优缺点。
4、常用的免疫调节剂有哪些？简述它们的作用机制。

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