调脂历程—困惑与期望陆宗良.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,调脂历程,困惑与期望,阜外心血管病医院,陆宗良,09-9-5,早期调脂治疗的成就与问题,一定程度,的降低,TC,可,有效,的降低冠心病的发病率及死亡率,但由於诸如癌症、脑出血等非冠心病死亡事件的增多，大多数试验结果中,总死亡率未见下降，甚至略有增加,;,“,一度引起人们对降胆固醇治疗是否有益的疑虑,”,他汀调脂 成绩辉,煌,4S,、,WOS,、,CARE,、,LIPID,、,TAXCAPS,等,5,个,里程碑式,的研究,一致,提示,:,通过用他汀调整血脂，可使冠心病的发病率及死亡率明显下降，,服药组未见脑出血、癌症,等非冠心病,死亡事件的增多，,从而可明显降低总死亡率,。,使医学专家获得如下共识：,“,调脂治疗冠心病，首要目标是降低,LDL-C,水平，降低,LDL-C,水平首选的药物是他汀,”,The 4S Group.Lancet,1994.,Shepherd J.N Engl J Med,1995.,Sacks FM.N Engl J Med,1996.,LIPID study.N Engl J Med,1998.,Downs JR.JAMA,1998.,用,大剂量,Atrovastatin,治疗，其降低,CV,事件绝对值约,4%-5%,，相对值,16%,19%,。,大量病人仍,处于,CV事件危險中。,高危和极高危人群，常规剂量他汀往往不能将,LDL-C,降到目标水平,他汀剂量，受其量效关系约束，不宜过大。几项用最大推荐剂量的他汀强化降脂循证医学研究证实，他汀剂量的增加，,增效甚微，安全性问题却明显增多,他汀类药物,只有在大剂量时才能使,TG,水平明显下降，他汀类药对,HDL-C,水平的影响也很小。,他汀的局限性（,1,）,近几年来对提高调脂疗效的努力,（一）,联合用药,高危和极高危的患者、,LDL-C,基础水平较高的患者、混合性血脂异常的患者，单用他汀无法实现降脂达标。,依折麦布（,ezetimibe,）：有效地抑制空肠对胆固醇的吸收，他汀与依折麦布合用能,明显增加降脂疗效0,不增加他,汀,而加上依折麦布所达降幅,他,汀,药物增量,3,次后所达降幅,10%,20%,30%,40%,50%,60%,LDL-C,低密度脂蛋白降幅,他汀,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,他汀,10 mg,+,依折麦布,10 mg,他,汀,与依折麦布联用,联合用药：,ENHANCE,研究,杂合子,FH720,例，随机用依折麦布,10mg/d,联合辛,伐他汀,80mg/d,组（,n=357,），或单用辛伐他汀,80mg/d,组（,n=363,）。治疗两年后：,LDL-C,平均降幅：联合组为,58%,，单药组为,41%,，联合,用药组,LDL-C,降幅比单药组多,17%,P,0.01,）,两组间的主要终点,-CIMT,的平均变化：,显著无差异,（,0.0111,，单药组为,0.0058,，,P=0.29,）,心血管事件也相近,John J.P.,N Engl J Med.2008,联合用药：,ENHANCE,研究,John J.P.,N Engl J Med.2008,联合用药：,ENHANCE,研究,CIMT,的平均变化无显著差异；,心血管事件及治疗相关的不良反应也相近,John J.P.,N Engl,J Med.2008,近几年来对提高调脂疗效的努力,（二）,另找新药：,Torcetrapib,？,Torcetrapib-,CETP,抑制剂的代表性药物,，它升高,HDL-C,水平可达,54%,72%,和降低,LDL-C,水平可达,15%,25%,。但,torcetrapib,在临床应用中能否抑制动脉粥样硬化的发生和发展,?,至少有三个大型临床研究,（,ILLUMINATE,，,RADIANCE I,，,ILLUSTRATE,）的,结果都是否定的。,另找新药：,Torcetrapib,？,研究题目,HDL-C,LDL-C,结果,对冠状动脉粥样硬化的影响,1,61%,20%,动脉粥样硬化未见改善（,P=0.72,）,对冠脉事件高危人群的影响,2,72.1%,24.9%,心血管事件风险上升,25%(P=0.01,）；,全因死亡上升,58%,（,P=0.006),对家族性高胆固醇血症患者颈动脉粥样硬化的影响,3,54.4%,14.4%,主要终点颈动脉内膜,-,中层厚未见改善（,P=0.87),1.,Nissen SE,.N Engl J Med.2007 2.,Barter PJ,.N Engl J Med.2007,3.Kastelein JJ,.N Engl J Med.2007,针对当前调脂治疗中出现的矛盾,现象,我们,应,用创新思维、积极探索、,不断进取。,降脂达标,国内外的调脂治疗指南都强调,降脂要,“,达标,”,或,LDL-C,水平要降,30%40%,以上。,一般认为，,LDL-C,水平降幅越大，疗效越好,;,但这并不是绝对的。,对调脂药的评价应该是考虑它是否能使患者,最终获益，即降低临床事件发生的效果,。,（一）,二级预防调脂疗效,名称,4S,LIPID,CARE,CCSPS,用药,辛伐他汀,普伐他汀,普伐他汀,血脂康,基线,LDL-C,(mg/dl),188,150,139,129,治后,LDL-C,(mg/dl),122,112,98,103,LDL-C,降幅,%,35,25,28,20,CHD,事件降幅,（,P,值）,34,0.00001,24,0.001,24,0.003,45,0.0001,总死亡降幅,%,（,P,值）,30,0.0003,22,0.001,9,0.37,33,0.0003,CARE与,CCSPS,试验比较,CARE,CCSPS,n,（心梗后）,4159,4870,基线血脂水平,TC,209,207,LDL-C,139,129,服药,普伐他汀,40mg/d,血脂康,1.2g/d,(,含有洛伐他汀,10mg/d),随访,5,年,4,年,CARE,与,CCSPS,研究结果比较,疗效比较（,%,）,TC LDL-C,冠心病事件,CHD,死亡 总死亡,PCI/CABG,P0.05,(,Provastatin,40mg/d,血脂康,1200mg/d),P=0.0003,（,J-LIT,研究）,对,47294,名,日本人服用,辛伐他汀,(5-10mg/d),6,年,随访结果表明,TC,和,LDL-C,与死亡率呈,J,型关系,当,TC180mg/dl,或,260mg/dl,，,LDL-C80 mg/dl,或,200mg/dl,时,患者,死亡的相对风险增加,Circ J.2002;66(12):1087-95,.,过低的胆固醇水平可能引起,死亡率的增加,MEGA,：东方人群温和调脂明显获益,8214,例中度高脂血症的患者，,用普伐他汀,10mg,20mg/d,，随访,5.3,年。,普伐他汀组,TC,降低,11.5%,LDL-C,降低,18%,对照组,TC,降低,2.1%,LDL-C,降低,3.2%,两组比,较,有显著差异,.,普伐他汀组,冠心病的危险约降低,30,，,其危险降低的程度与美国和欧洲人应用,20mg,40mg,普伐他汀治疗所达到的程度相似。,（二）,HDL-C,或,LDL-C,水平升或降幅度（,1,）,Torcetrapib,研究及,ENHANCE,研究的结果说明：,HDL-C,及,LDL-C,升或降的幅度,有时,不能反映临床效果。,对调脂药的评价，不能仅考虑升高或降低,HDL-C,或,LDL-C,水平的幅度，而,主要,应考虑的是，它,是否能降低临床事件的发生,。,降,LDL-C,水平的幅度大是否一定会受益多？,LDL-C,水平是否降得越低越好？这，尚需更多的科学证据。,Nissen SE.,N Engl J Med.2007.,影响冠心病事件的,首要,因素,-,LDL-C,但,LDL-C,以外,影响冠心病事件的,重要,因素,还有,:,血脂方面,：,HDL-C,TG,sLDL,Lp(a).,血脂以外,:,高血压,高血糖,代谢综合征,CRP,NO,MMP.,降脂达标及,LDL-C,降幅大小,是重要的,但不是绝对的,是相对的,(,三,),关于,HDL-C(1),HDL,被认为是人体内具有抗动脉粥样硬化的脂蛋白，不仅参与胆固醇逆转运过程还可能具有抗炎、抗氧化和保护血管内皮功能,血清,HDL-C,水平与冠心病发病,呈负相关,：,血清,HDL-C,水平每增加,15mg/dl,则冠心病危险降低,2%3%,若,HDL-C,60mg/dl,被认为是免患冠心病的保护因素,关于,HDL-C(2),torcetrapib,抑制,CETP,升高,HDL-C,的三个研究，都说明,torcetrapib,虽能明显升高,HDL-C,水平，但,未见能阻止及逆转动脉粥样硬化的进程。,在,torcetrapib,研究中，,HDL-C,升高,72.1%,，,LDL-C,低了,24.9%,，,非但未见冠脉斑块的改善,甚至有害,，反而明显增加了,心血管事件和总,死亡率。,关于,HDL-C(3),流行病学调查,HDL-C,水平低,则冠心病发病率,高，但流行病学调查的,HDL-C,水平低，可能是一,种病理状态的表现,;,它可能是,TG,水平增高，超重,或肥胖等代谢综合征的一部分。,仅靠临床上升,高,HDL-C,其它因素未同时改善，可能不一定能奏,效。,当前怎么办？,重视调脂研究结果中的,矛盾现象,要探索奋进，突破创新，不应停留在既有概念中。,HDL,及,LDL,在体内运行时，是以,HDL,1,、,HDL,2,、,HDL,3,及大、中、小不同体积和不同密度的,LDL,，,还,有氧化的、糖化的,LDL,等多种,不同,亚型的形式存在的，各种亚型起着各自不同的生理或病理作用。,应搞清,“,降,”,的,LDL-C,或,“,升,”,的,HDL-C,是来自哪个亚组 及 通过什么方式及过程完成的,?,其间,是否激动了,能影响终点事件,的某类活性因子。这，都应进行深入研究。,这谈何容易,!,但,不能回避。,当前临床实践怎么办？,(,一,),现有理念在实践中遇到众多,矛盾现象,在新理论尚不成熟的当前,在医疗实践中应,谨慎行事,。建议如下：,一、遵循,“,指南,”,(,循征医学基础上的专家共识,),，胆固醇代谢异常是动脉粥样硬化的始动因素，,坚持以降,“,胆固醇,”,为核心不动摇。,二、当今,防治冠心病，,首要的目标仍然是降低,LDL-C,，首选的药仍然是他汀。,LDL-C,水平太高，仍可选他汀与依折麦布等联用。,三、,“,达标,”,有用，使广大医生具有可操作性，但,达标是相对的，不是绝对的。,当前临床实践怎么办？,(,二,),四、,要在安全的前提下争取更好的疗效,。,LDL-C,降得更低一点为好或越低越好，尚待更进一步证实。,LDL-C,降到接近目标值时，可个体化处理，一般勿再增大他汀剂量。,更好的调脂新药问世以前,调脂药的联用是可取的。,五、调脂新药,应尽量完成以,临床事件为终点的循证医学验证。,谢谢,