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第七章 染色体
染色体病（chromosomal disease）是由于体内，外因素导致的先天性的染色体数目异常结构畸变而引起的疾病。经研究表明，染色体是体是核基因的载体。人类的二倍体细胞含有46条染色体，构成2个染色体组，每个染色体组所携带的基因构成1个基因组，基因在染色体上按严格的序列呈直线排列，并且每个毗邻的基因位置是恒定的，一旦发生染色体数目增减或结构改变，势必导致多种基因的增加或缺失，而这些基因表达结果，可引起机体的多个器官系统的形态、结构及功能的异常。临床上表现出一组症状群，如智力低下、多发畸形等，故又称为染色体畸变综合征。
第1节 正常核型
大量实验研究证明，染色体是种的标志。各种生物的染色体数目和形态是恒定的。即同种生物的染色体数目和形态都相同，不同种生物则不同。因此，对人类染色体的识别，是依据正常人类染色体的固有形态特征和数目进行对照分析，这是确定和发现染色体异常和染色体畸变综合征的基本手段和诊断基础。
一、人类染色体的形态
在细胞周期中，处于分裂中期的染色体螺旋程度达到顶峰，染色体的轮廓结构最清楚、最典型，最有利于观察和计数。故中期染色体是进行细胞遗传学研究的主要对象。
中期染色体典型的形态结构是，每条染色体经复制后形成了两条染色单体(chromatid)。两条染色单体借助着丝粒 (centromere)相连接，它们互称为姐妹染色单体，形态结构完全相同。着丝粒区染色体凹陷狭窄，称初级缢痕（primary constriction）是纺锤体附着位置，其功能与有丝分裂与减数分裂后期染色体的移动有关。着丝粒将染色体分成短臂(p)和长臂(q)。长臂、短臂的端点称作端粒(telomere)。端粒是真核生物染色体天然末端，可以阻止染色体末端彼此粘连，它对染色体的稳定性起着重要作用，其长度缩短或丢失可导致细胞死亡或恶变。因此，端粒及端粒酶与肿瘤发生的关系成为近年来研究热点。染色体的长短臂上出现小的狭窄凹陷或浅染区，称为次级缢痕(secondary constriction)。随体(satellite)一般是指近端着丝粒染色体的短臂末端膨大的球形小体。将随体与短臂末端连接部称随体柄(也是次级缢痕区)，该部位含有rDNA基因与核仁形成有关，故将此区称为核仁形成(NOR)(图7—1)。

图7一l 中期染色体结构
每条染色体的着丝粒的位置是恒定的按着丝粒在染色体长轴的位置，将染色三种类型(图7-2)：中央着丝粒染色体位于染色体纵轴的1／2～5／8处；亚中着丝粒染色体，着丝粒位于染色体纵轴的5／8－7／8处；近端着丝粒染色体，着丝粒位于纵轴的7／8至末端。

图7—2人类染色体类型
二、核型分析
核型(karyotype)是指一个体细胞全部的染色体所构成的图像。将待测细胞的染色体按相应生物固有的染色体形态特征和规定，进行配对、编号和分组的分析过程，称核型分析 (karyotype analysis)。
(一) 非显带核型
人类染色体核型分析标准是建立于1960年在美国丹佛市召开的首届人类细胞遗传会议所制定的人类有丝分裂染色体的标准命名体制，即丹佛(Denver)体制。该体制规定每一条染色体可通过相对长度、臂率和着丝粒指数三个参数予以识别；常染色体按长度递减的次序以1～22号编号，性染色体则称为X和Y。另外人类的46条染色体应根据长度递减顺序和着丝粒位置划分为7个易区分的组，即以字母A～G表示7组染色体，并决定将副缢痕和随体作为识别染色体的辅助指标。非显带的染色体核型识别及各组含有的染色体形态特征见表7—1所示。
核型分析时，按照国际标准，描述一个核型时，第一项是核型中染色体总数(包括性染色体)，然后用逗号“，”分隔，第二项记载性染色体的组成。正常男性核型：46，XY；正常女性核型：46，XX(图7—3)。
表7-1 人类非显带核型分组及染色体的形态特征(Denver体制，1960)
组别 染色体编号 大小 着丝粒位置 随体 副缢痕 鉴别程度
A组 1～3 最大 1、3号为中央着丝粒， 无 1号q近 可以鉴别
2号为亚中央着丝粒 着丝粒处
B组 4～5 次大 亚中央着丝粒 无 难鉴别
c组 6～12 中等 亚中央着丝粒 无 9号q近 很难鉴别
X 介于7.8之间 着丝粒处
D组 13~15 中等 近端着丝粒 有 难鉴别
E组 16~18 比D组小 16号为中央着丝粒 无 16号q近 可以鉴别
17、18号为亚中央着丝粒 着丝粒处
F组 19~20 次小 中央着丝粒 无 难鉴别
G组 21~22 最小 近端着丝粒 有 2l比22稍小，21、22与
Y 比2l、22号大 无 Y可以鉴别

（二） 显带核型
20世纪70年代初，随着染色体显带新技术的问世和发展，极大地推动了染色体研究。 所谓的显带技术就是利用特殊的染色方法使染色体的长轴上显示出一条条宽窄和明暗交替或染色深浅不同的横纹，将这横纹称为带(band)。通过显带技术，使人类的24种染色体都显示出独特的带纹，称为带型(banding pattern)。每对同源染色体的带型基本稳定，不同对染色体带型不同，因此通过显带的核型分析，不仅可以准确识别每一号染色体；而且也可以发现染色体上微小的结构特征，为基因定位、区域制图、临床染色体病精确诊断和病因研究创造了必要的前提。研究证明染色体显带现象是染色体本身存在的“带”的结构。一般规定易着色的节段为阳性带，认为是富含A--T的染色体节段；不易着色的节段为阴性带，认为是富含G--C的染色体节段。人类基因组研究发现目前已经定位的基因绝大部分分布在阴性带区。
1．常用的显带技术
(1)Q显带(Q banding)：1968年，瑞典细化学家Caspersson利用荧光染料氮芥喹吖因(QM)处理染色后，每条染色体呈现出宽窄亮暗相间的荧光带型，由此称为Q显带(图7-4)。Q显带的优点是方法稳定，制作Q显带的标本基本不受时间限制，片龄从一周至半年均可。Q显带核型不仅可识别不同染色体而且对Y染色体的数目和结构分析具有特殊价值。

图7—4 Q显带染色体照片
(2)G显带(G banding)：Seabright (1971)应用胰酶或热处理方法等改进了染色体显带。经胰酶处理、Giemsa染色后，染色体出现与Q显带类似的深浅不同的带纹，称为G显带(图7-5)。此方法简单、廉价、易行、带纹清晰易辨，在普通显微镜下可以分辨，标本可以长期保存，现已成为普遍采用的常规方法。

(3)R显带（R banding）：R带和G带相反，故又称反带。染色体标本经一定处理和荧光染料Giemsa染色后，呈现出明暗或深浅与Q带或G带恰好相反的带纹，称为R带。对于G带的染色体，其两臂的末端一般为浅带，如果发生缺失等结构异常，较难发现，而R显带时，染色体的末端则为深带，如果该部位出现异常则易于识别。所以R显带主要用于研究染色体的末端缺失和结构重排。
利用Q、G、R（图7-6）显带技术，可以较恒定地将人类24种染色体显示出特异的带型，为识别每条染色体的改变提供了分析基础。

（4）C显带（C banding）用特殊方法处理染色体标本，Giemsa染色后，只在染色体局部区域深染，称为C显带（图7-7）.C带显示区域为着丝粒区、染色体异染色质区（1、9、16号染色体副缢痕和Y染色体长臂远侧约1／2～2／3区段）深染。C显带技术一般用于检测Y染色体、着丝粒区和副缢痕区的变化。

图7-7 正常女性C显带染色体
(5)T显带：加热处理染色体标本后，用Giemsa染色，可使染色体端粒部位特异性深染，称为T带或端带。T显带一般用于检测染色体末端结构异常。
(6)N显带：用硝酸银(AgN03)处理染色体标本后，用Giemsa染色，可使人类近端着丝粒染色体的NOR区特异性着色(黑色．)，称NOR带，或N带。NOR区着色变黑原理是：具有转录活性的rRNA基因，或者已经转录过并且其上仍残余与rRNA相联系的酸性蛋白质的NOR，该种酸性蛋白质可被还原成黑色。没有转录活性的rRNA基因的 NOR则不被银着色。故NOR区着色频率与细胞中具有转录活性的rRNA基因相一致。 因此，计数细胞中NOR带(Ag-NOR)频率，可以分析rRNA基因的动态变化。目前将N显带技术作为探讨rRNA基因功能方法之一。
(7)高分辨G显带：以上所介绍的常规制片染色体显带技术，只能显示320～400多条带纹，分辨率有限。1976年Yunis等采用氨甲喋呤同步培养淋巴细胞的方法，成功地制备出有丝分裂早期(早中期、前中期、晚前期)的染色体标本，获得较常规制片更丰富、更精细的染色体带纹，这种染色体称为高分辨显带染色体(high resolution banding chromosome，HRBC)。应用高分辨技术，一般可在每个细胞的单套染色体上获得550～850条带。更早时期的染色体带纹数可达 3000～10 000条带。高分辨技术的应用，使染色体核型分析更深入、更精确，从而重新发现和证实了一般带型未发现的更微细的染色体异常。
2．显带染色体的命名和书写 应用染色体显带技术需建立一个统一的识别描述标准以便于交流。1971年的巴黎会议是在人类染色体的显带核型已出现的背景下召开的，会议制定了人类显带染色体模式图(图7-8)和显带染色体区带命名的基本体系，称《人类细胞遗传学命名的国际体制》(ISCN)，该体制提出了一些统一的符号和术语。
(1)界标：每一条染色体经显带后具有稳定的、形态特征的标记，称为界标(1andmark确定染色体两臂的末端、着丝粒和某些固定带作为界标。
(2)区：位于两个相邻界标之间的区域称为区(region)。
(3)带：每个区中都含有一定数量、一定排列顺序、一定宽窄、染色不同的带，没有无带区。它借助亮(深)暗(浅)的着色强度，可清楚地与相邻带相区别。
每条染色体的区和带均从着丝粒开始，沿染色体臂向臂的远端序贯编号，靠近着丝粒的两个区分别标记为长、短臂上的1区，再由近往远侧序贯列为2区、3区等。作为界标的带是属于此界标远侧端区的1号带。被着丝粒一分为二的带，分别属于长臂的1区1带和短臂的1区1带。
标定某一特定带时，需包含4项内容，即染色体号、臂号、区号和带号。这些内容按顺序书写，不间隔也不加标点。例如lp36，表示第1号染色体短臂3区6带(图7-9)。
高分辨染色体的带再分的表示方法(图7-10)：在高分辨的染色体中，作为界标的带和一个普通的带都可能细分为亚带或次亚带作为界标被细分时，由此带分出的亚带都应保持原有的区和界标的带号。只要是每一个带被再细分，总是在原带号数之后加一个小数点，并写明每一亚带号数，其编号原则仍按照从着丝粒往臂远端序贯编号。例如，原来的Xp21带被分为三个亚带，应标记为Xp21﹒1Xp21．2、Xp21．3，其中Xp21．1距着丝粒近 Xp21．3距着丝粒远。如果亚带再细分为次亚带时，则可在原亚带编号后再加数字，不必加标点。例如亚带Xp22．1又分3个次亚带，则写成Xp22．11、Xp22．12、Xp22．13。
应用显带技术可以识别出染色体的微细结构异常，如因断裂、易位等而发生染色体重排和形成的衍生染色体（derivative chromosome）等。为了说明这些异常变化的核型，防止冗长的描述，又急需有统一书写格式的规定1985年在巴黎召开了第七届人类细胞遗传学命名会议，该会议重新颁布了新的ISCN（1985），它包括ISCN(1978)和ISCN（1981）等多次国际会议文献，提出了一个命名符号和缩写术语体系（表7-2）

第2节 分子细胞遗传学
分子细胞遗传学(molecular cytogenetics)是利用分子生物学的方法与手段在微细胞遗传学(microcytogenetics)基础上探讨人类基因的座位与活动规律、染色体的亚微结构与微小畸变、遗传效应与疾病发生等问题的学科。它代表细胞遗传学的最新发展方向，这方面研究成果将有可能在基因与染色体之间架起一座桥梁。
20世纪90年代初细胞遗传学与分子生物学技术相结合，出现了荧光原位杂交技术，使染色体研究进入分子水平，从而更能精确判断数目或微小结构畸变的位置，弥补了细胞遗传学分析的局限性等问题。近几年来，相继问世了引物原位杂交技术、染色体涂染技术、比较基因组技术等，加速了分子细胞遗传学发展。下面将介绍这些技术的原理及应用范围。
一、荧光原位杂交
1986年，Pankel在原位杂交基础上，将放射性同位素改用非放射性同位素即荧光素标记探针而建立了荧光原位杂交(fluorescencein situ hybridization，FISH)技术。利用该技术，可以精确地把一DNA片段定位到某条染色体的特定区带上。
如果将FISH技术应用于染色体畸变检测，又称为染色体原位杂交(chromosome in situ hybridization，CISH)，它可以检测染色体各种畸变，特别是有利于对微小的标记染色体、微缺失、复杂易位的识别，以及间期核上的识别和快速产前诊断的应用等 (图7—11)。

图7-11 FISH照片
A．用2l号染色体特异性探针对一位高龄妊娠妇女进行产前诊断，未培养的羊水细胞进行荧光原位杂交，显示所检测的细胞均有3个杂交信号，经选择性人工流产后确诊为Db、一综合征患儿；R箭头所示为1号 染色体臂间倒位(inv)的FISH照片
二、引物原位标记
1991年，Koch等发展了引物原位标记(primer in situ labeling，PISL)技术，其基本原理是将特异性寡核苷酸引物与已变性的DNA模板退火，然后在dNTP(其中一种脱氧核苷酸已标记)及TaqDNA聚合酶存在的条件下使引物延伸并被标记，由于这一反应体系中引物延伸将严格遵循碱基配对法则，从而保证了标记的特异性。有学者认为PISI技术的发展与成熟将有可能在检测染色体非整倍体的产前诊断中成为FISH的替代方法(图7—12)。

A B
图7-12 利用引物原位标记技术诊断18三体综合症
A、18号染色体引物特异性地标记未培养的正常羊水细胞间期核可见2个荧光信号
B、18三体综合征间期核可见3个荧光信号
三、DNA纤维荧光原位杂交
DNA纤维荧光原位杂交（DNA fiber-FISH）技术是新建的可目视的高分辨基因组制图表技术。DNA fiber-FISH的杂交及检测步骤。基本与中期染色体或早期染色体的FISH相同，但与FISH技术相比，其分辨率更高。因此，DNA fiber-FISH技术主要应用在人类基因组物理制表图、染色质结构分析，以及染色体病、肿瘤和某些遗传性疾病的分析研究上。
四、比较基因组杂交
1992年，Kallioniemi等在FISH技术的基础上建立了比较基因组杂交（comparative genomic hybridition ,CGH）技术，该技术是在基因水平上对染色体变异部位的检测与定位结合，进行准确的定量定位分析，并且不需要细胞培养，特别适用于恶性肿瘤获得性染色体结构异常研究。可对肿瘤基因组DNA的拷贝数进行定性分析与定量分析。CGH技术还可以对细胞遗传学难以判断的肿瘤染色体的某些成分（如双微体、标记染色体）的来源进行鉴定。也可以利用CGH技术快速检出有关的染色体三体性、单体性和部分染色体等大片段重复的拷贝数变化，有利于对先天畸形、自然流产等疾病进行快速诊断。
五、染色体图片
染色体涂染（chromosome painting）技术是将FISH技术和染色体原位抑制杂交技术结合，以染色体特异性DNA库为探针，以不同荧光染料涂染整条染色体或染色体特异区段的一种技术（图7-13）该技术兼备了细胞遗传学与分子遗传学技术的优点，克服了单一细胞遗传学技术的局限，因而广泛用于染色体异常的检测、产前诊断及肿瘤细胞遗传学的研究。这一技术可对人类的复杂易位携带者肿瘤的细胞遗传学和基因定位等具有广泛的应用和实用价值。
目前分子细胞遗传学的新技术不断涌现和完善，极大地推动细胞遗传学的发展。当在利用常规细胞遗传学G显带技术难以确定染色体结构异常时，可用几种分子遗传学技术联合检测，既可以相辅相成，又可以得到准确诊断。
第三节 染色体畸变
染色体畸变（chromosome aberration）是指染色体数目异常和结构畸变。导致染色体畸变的因数是多方面的，有些染色体畸变可自发产生，但也有些染色体畸变是由外界因素诱发产生。
一、 表型正常个体的染色体变异多态性
正常个体细胞的染色体数目和形态结构一般是恒定的，但研究发现在正常健康人群中经常可看到各种染色体的恒定微小变异，主要表现在一对同源染色体之间出现形态结构带纹宽窄度、着色强度等的明显差异，同时这些微小恒定的变异又按孟德尔方式遗传，通常没有明显表型效应和病理学意义，这种变异称染色体的多态性。显带技术应用以来，使得染色体多态性检出率明显增高。
染色体多态多见于染色体长度、随体和副缢痕等。D组和G组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄部副缢痕区(NOR)形态的变异，为一种染色体的多态性。Y染色体长度变异是最典型、最常见的多态形态，如具有随体的Y染色体、具有中央着丝粒的Y染色体等。长度大于F组或18号的Y染色体，一般称作大Y（或长Y或巨Y）染色体；长度小于G组染色体长度的1/2的Y染色体，称作小Y染色体。Y染色体长度变异的主要部位是Y染色体长臂远侧2/3处（图7-14）该处为结构性异染色质，属重复性DNA，通常不含有编码的基因，故一般不引起表型效应。

是多方面的

A B C D E F
图7-14Y染色体多态模式图

A、标准型；B缺乏荧光节段的小Y；C、有三个荧光节断的大Y；D异常结构的荧光节段；E‘具有“随体的Y染色体”F、具有中央着丝粒的Y染色体

染色体多态现象是按孟德尔式遗传的，因此可以按一定的遗传方式遗传给下一代，故可以作为一种稳定的、显微镜下可见的遗传标记，应用于临床实践和研究。
（1）鉴定额外染色体或异常染色体的起源:例如13三体型患者中，第13号染色体有3条，额外的一条13号染色体来自父方还是母方，此时可以利用13号染色体随体、副缢痕、短臂或显带着色强度等染色体具有的多态性，追溯该额外染色体的起源。
（2）亲权鉴定：在法医中，往往通过检查子女父母（或可能父母）的染色体，根据染色体的多态标记的一致性，确定子女与父母的真实关系，进行亲权鉴定。
(3)作为种族差异的遗传标志：一些染色体多态现象，存在着种族差异，因此，可以作为不同种族的群体研究的遗传标志。
二、染色体畸变类型及产生机制
研究表明，引起染色体畸变的因素主要包括物理因素、生物因素、化学因素、遗传因素及母亲年龄等。人类染色体畸变类型分为染色体数目异常和染色体结构畸变两大类。
（一）染色体数目异常类型及产生机制
正常人体细胞中，97％以上的分裂相都是具有46条染色体的二倍体。以二倍体细胞为标准，如果体细胞的染色体数目超出或少于46条，就称为染色体数目异常，它包括染色体组成倍增加的多倍体和单个染色体增减的非整倍体等多种异常情况。有时细胞中某些号的染色体数目发生了异常，其中有的增加，有的减少，而增加和减少的染色体数目相等，结果染色体总数不变，还是二倍体数(46条)，但不是正常的二倍体核型，则称为假二倍体(pseudodiploid)。
1．染色体数目异常类型
(1)整倍体(euploid)异常：如果体细胞在二倍体基础上整组增加或减少就形成整倍体异常。从理论上推断可能出现的整倍体异常类型有单倍体(n)、三倍体(3n)、四倍体(4n)等。将三倍体以上的细胞称为多倍体(polyploid)。到目前为止只有精子和卵子是单倍体，还未见到单倍体的胎儿或新生儿。
1)三倍体(triploid)：是指由三个染色体组组成的体细胞，有69条染色体。这类个体多在胚胎期死亡，约占自发性流产胎儿目的22℅，因为全身性三倍体是致死性的，很难活到出生，故迄今只有10余例三倍体胎儿活到临产前或出生时的报道。出生后可以存活者一般为三倍体与二倍体的嵌合体2n／3n。已报道，这类病例的三倍体核型有69，XXX(图7—15)、69，XYY、和69，XXY等，其主要临床症状为智力低下，身体发育障碍、畸形，在男性病例中合并有尿道下裂、分叉阴囊等性别模糊的外生殖器。一般认为三倍体胎儿易于流产的原因，是胎儿在胚胎发育过程的细胞有丝分裂中，会形成三极纺锤体(tripolar spindle)(图7—16)，因而造成染色体分裂中期、后期分布和分配紊乱，最终导致子细胞中染色体数目异常，从而严重干扰了胚胎的正常发育而导致自发流产。

图7-15 三倍体患儿核型
2）四倍体（tetraploid）是指患者体细胞中含有四个染色体组，染色体数目为92条。该病例临床上罕见，到目前为止只有1例伴有多发畸形的四倍体活婴和一例四倍体和二倍体（46，XY/96，XXYY）的嵌合体的男性病例的报告。四倍体以上的多倍体则未见报道。
（2）非整倍体（aneuploid）异常：细胞在二倍体基础上增加或减少一条（2n＋1或2n-1）或数条染色体，而使细胞中染色体不是整倍数，这样的细胞称为非整倍体。这是临床上最常见的染色体异常。
1）亚二倍体（hypodiploid）：比二倍体减少一条（2n-1）或几条的细胞称亚二倍体。缺少某序号的1号染色体，称该号的单体型（monosomy），例如当女性的两条X染色体缺少一条X染色体时，该个体成为X单体型，既核型为45，X，这是人类单体型典型例证的性腺发育不全（Turner综合征）。因为单体型的细胞中缺少1条染色体将造成基因组严重失衡，所以在常染色体的单体型中，即使是最小的21号和22号染色体单体型的病例也难以存活。X单体型的Turner综合征虽有极少数可存活病例，但绝大多数（98%）在胚胎期流产。幸存者所有女性表型，但女性性腺和外生殖器严重发育不良，身材矮小，蹼颈、智力低下、无生育力等严重综合征状群。
2）超二倍体（hyperdiploid）：比二倍体增加1条（2n+1）或几条时，称该细胞为超二倍体。其中增加1条某序列号的染色体，就称该号的三体型（trisomy）。临床上，不论是常染色体病还是性染色体病，均以三体型最常见。目前为止，除17号染色体未发现三体型外，其余的常染色体均存在三体型，以13、18、21号三体最常见。由于额外的染色体会破坏遗传物质及其代谢产物的平衡，故绝大多数的染色体的三体型在胚胎期死亡，以流产而告终。性染色体的三体型主要有XXX、XXY和XYY三种情况，一般来说，多余的一条性染色体比多一条常染色体所造成的后果轻一些，比如47，XXX的女性大多具有正常的表型。但对性染色体三体的男性，即47，XXY或47，XYY，多余的X和Y会造成性器官或性格的异常。

3)多体型(polysomy)：某号染色体具有4条或4条以上的细胞称多体型。如48条或48条以上。临床上见到性染色体的多体型个体，如48，XXXX和49，XXXXY。
2．染色体数目异常产生机制 染色体数目异常的主要原因在于配子发生的减数分裂中或受精卵的早期卵裂过程出现了染色体复制和行为异常所致。
(1)整倍体异常发生的机制
1)双雄受精(diandry)：即两个精子同时进入一个卵子受精，形成三倍体合子。在含有三组染色体的细胞中，两组来自父体的精子、一组来自母体的卵子，双雄受精可能是三倍体产生原因之一。
2)双雌受精(digyny)：在卵子发生过程中由于某种因素的影响，卵子在第二次减数分裂时，次级卵母细胞未将第二极体的那一组染色体排出卵外，而形成了含有两组染色体的二倍体卵子，当与正常精子受精时，即可形成核型为69，XXX，69，XXY的受精卵(图7—17)。
3)核内复制(endoreduplication)：核内复制是指在一次细胞分裂时，染色体不是复制一次，而是复制两次，每个染色体形成4条染色单体，称双倍染色体(diplochromosome)。此时，染色体两两平行排列在一起，其后，经过正常的有丝分裂中、后、末期后，形成两个子细胞核中均为四倍体细胞。核内复制与四倍体形成机制，也是癌细胞较常见的染色体异常特征之一。
4)核内有丝分裂(endomitosis)：核内有丝分裂也是产生四倍体的原因之一。当细胞进行分裂时，染色体正常复制一次，但至分裂中期时，核膜未破裂、消失，也无纺锤体形成，也无后期、末期及胞质分裂，结果细胞内的染色体形成四倍。
(2)非整倍体形成机制：非整倍体产生的原因，多数为细胞分裂时染色体不分离和染色体丢失。
1)减数分裂不分离(meiotic non-disjunction)：在配子形成时进行的减数分裂过程中，由于某种原因发生同源染色体或二分体不分离，结果形成异常配子n+l或n-1)，这种现象称为减数分裂不分离。如果减数分裂不分离发生在后期I，则形成的配子中将有l／2是n+l条染色体，1／2是n-l条染色体(图7-18A)，一旦与正常配子受精，将有50％的受精卵为超二倍体(2n+1)；50％的受精卵为亚二倍体(2n-1)。如果减数分裂染色体不分离发生在后期Ⅱ，则形成的配子中将有1／2是含n条染色体的正常配子，含有n+l条和n—l染色体的异常配子各占l／4(图7—18B)，一旦与正常配子受精，正常受精卵占50%，超二体和亚二倍体受精卵各占25％。现已知减数分裂不分离多发生在后期工，而后所形成的亚二倍体(2n—1)，因为缺少一条染色体，尤其当缺少一条常染色体时多不存活，所以，一般只能生出三体型后代。这种由正常二倍体的双亲在形成配子时发生的减数分裂不分离，称为初级不分离。如果父母之一是三体型的患者，则在减数分裂时，某号三条染色体，一条分至一极，另两条可同时分至另一极(不分离)，这样便形成1／2的正常配子(含n条染色体)，1／2是异常配子(含有n+1)，两者分别与正常配子受精后，即可有50％机会生出三体型患儿。将这种三体型的双亲在形成配子时发生减数分裂不分离的过程，称为次级不分离。

图7-18减数分裂不分离所形成配子与受精后的结果示意图
A．后期I染色体不分离；B、后期Ⅱ染色体不分离
2)有丝分裂不分离(mitotic nondisjunction)：发生在受精卵或体细胞有丝分裂过程中的姐妹染色单体不分离，称为有丝分裂不分离。正常的受精卵在卵裂初期细胞中，如果发生姐妹染色单体不分离，即可形成嵌合体(mosaic)。嵌合体是指体内同时存在两种或两种以上染色体数目不同的细胞群的个体。如果体内不同染色体数目的细胞群起源于同一合子，称为同源嵌合体；如果某嵌合体内的不同细胞群起源于两种以上的合子，称为异源嵌合体。嵌合体个体中各细胞系的类型和其数量的比例决定于发生染色体不分离的卵裂时期早晚。发生越早，异常细胞群占的比例越大，临床症状越明显；相反发生时间越晚，异常细胞群比例越少，正常二倍体细胞群比例则越大，临床症状也相应越轻。异常的细胞群比例在5％以下时，一般不具有临床意义。例如，如果第一次卵裂时发生染色体不分离，则将由正常二倍体的受精卵(2n=46)形成具有两个细胞系的嵌合体：一个细胞系为超二倍体(2n+1=47)，一个细胞系为亚二倍体(2n-1=45)，两种细胞系各占50％。如果是第二次卵裂发生染色体不分离，即将形成三个细系的嵌合体(46／47／45)，正常二倍体细胞系占50％，异常的超二倍体(47)和亚二倍体(45)各占25％(图7-19A)。以此类推到染色体不分离发生在第五次卵裂时，46细胞占15／1647和45细胞各占1／32(约3％)。并且45细胞因缺少一条染色体不易存活(尤其是常染色体，性染色体还可存活)，而被淘汰、消失，不能形成细胞系。所以，在临床病例的核型分析中，常见的是46／47嵌合型，而46／47／45三细胞系同时存在的情况较少见。不过，在性染色体嵌合体中可有45，X／46，XX／47，XXX;45，Y／46，XY／47，XXY的核型。
3)染色体丢失：染色体丢失或遗失是细胞有丝分裂时，在分裂后期的过程中，某一姐妹染色单体的着丝粒未与纺锤丝相连，不能牵引至细胞某一极，参与新细胞核的形成；或者某一染色单体行动迟缓，发生后期延迟(ana-phase lag)，不能参与新细胞核形成，而滞留在细胞质中，最后分解、消失，结果该细胞即因丢失一条染色体而成为亚二倍体。染色体丢失也是形成嵌合体的原因(图7—19B)。特别是临床上所见到的只有46，XY／45，X和46，XX／45，X两种细胞系，而不存在三体型细胞系的嵌合体患者，用染色体丢失来解释是较为恰当的。

（二）染色体结构畸变
1、染色体结构畸变产生基础 在电离辐射、化学诱变剂等因素诱变下，人类染色体可发生断裂（breakage），形成无着丝粒的染色体断片。如果断裂后断片又在原位重接，称原位愈合(concrescence)或重合（superposition），一般不引起遗传效应。如果染色体发生断裂后，断片未发生重接或变位重接，就会形成各种染色体结构畸变，称为染色体重排，发生结构畸变的染色体，称为重排染色体。因此，染色体断裂和变位重接是染色体结构畸变的基础。
2、染色体结构畸变的描述方法 根据ISCN规定，染色体结构畸变的描述方法分为简式和详式两种。简式描述方式中，只要求对染色体结构改变，用其断裂点来表示。对一个有结构畸变的核型，简式描述内容依次写明总数，性染色体组成，畸变类型符号，受累的染色体的序号，断裂点的臂区带号，后两项分别在括弧内标记。例如，46，XX，del（5）（p15）。详式描述方式中，要求对染色体结构改变用此重排染色体来表示。在简式描述顺序的规定，在详式仍然适用，区别是在最后括弧中不是只描述断裂点，而是重排染色体的带的组成。
如上例核型的详式描写应为：46，XX，del（5）（qter→p15：）。qter→p15是重拍的染色体组成，即从5号长臂的末端到短臂1区5带处，冒号（：）表示5号染色体短臂1区5带发生断裂，其远侧端p15→pter已丢失。
3、常见染色体结构畸变类型
（1）缺失（deletion，del）是指染色体某处发生断裂后其断片未与原位重接而丢失的结构畸变，分为末端缺失和中间缺失两种。
1）末端缺失：末端缺失是指染色体的短臂或长臂末端发生一次断裂后，断片未与断端重接，形成一条末端缺失的染色体和一个无着丝粒的断片，该断片因无着丝粒，不能与纺锤丝相连，故经一次分裂后即丢失。例如图7-20A，是1号染色体长臂缺失，其核型为：
简式：46，XX，del(1)(q21)
详式：46，XX，del(1)（qter→q21:）
详式的含义是，从lq21带发生断裂，且其远侧段q21→qter丢失。余下的1号染色体是从pter到q21带，即pter→q21.
2）中间缺失：中间缺失是指一条染色体同一臂内发生两次断裂后，断片未与原位重接丢失，而两个断端重接，结果形成某一臂的中间缺失。如图7-20B所示，3q21带和3q25带处同时断裂，断裂重接，形成中间缺失的结构。
异常，其核型为：
简式：46，XX，del(3)(q21q25)
详式：46，XX，del(3)(pter→q21：：q25→qter)
表明3q21带和3q25带处断裂重接，这二带之间的节段q21→q25丢失。
另外，如果缺失的部分包括某些显性基因，则同源染色体上与这一缺失相对应位置上的隐性等位基因就得以表现，这一现象称为假显性。
(2)倒位(inversion，inv)：是指在一条染色色体上两处同时发生断裂后，两个断裂点之间片段旋转180度重接而形成倒位。倒位又可分成臂内倒位和臂间倒位两种。
1)臂内倒位(paracentric inversion)：指某一染色体臂内发生两次断裂后，所形成中间的片段旋转180度后重接，如图7—21A，型应写成：
简式：46，XX，inv(1)(p22p34)
详式：46，XX，inv(1)(pter→p34：：p22→p34：：p22→qter)
表明断裂和重接发生在1号的短臂上的lp22和lp34带。此二带之间片段仍在，但重接后，带序颠倒了。
2)臂间倒位( pericentric inversion)：是指一条染色体的长臂和短臂各发生一处断裂后形成臂间倒位重接，例如图7—21B其核型应描述为：
简式：46，XX，inv(4)(p15q21)
详式：46，XX，inv(4)(pter→p15：：q21→p15：：q21→qter)
表明断裂和重排发生在4号短臂4pl5带和长臂4q21带，重接后这一片段的带序颠倒。
据报道，臂间倒位发生率远多于臂内倒位，最常见的是9号臂间倒位，人群发生率可达1%。有人认为9号染色体的臂间倒位是一种正常的多态性。也有报道9号臂间倒位与习惯流产有一定相关性。由于倒位畸变一般没有遗传物质的缺失，其个体不具有表型改变，故称为倒位携带者，根据配子形成时，同源染色体相互配对的原理，在第一次减数分裂的中期将形成特有的倒位环（inversion loop）。根据经典遗传规律，经过倒位环内同源染色体间如果发生一次交换，理论上可形成4种不同的配子；1种配子正常；1种配子为倒位携带者；另2种配子均带有一种重组染色体。与正常配子受精后将有1∕2左右流产（图7-22）。同时，在各种染色体结构畸变类型中，倒位是能够抑制或降低重组染色体的畸变。

（3）易位（translocation）：当两条染色体同时发生断裂，染色体的断片相互交换位置重接即为易位。易位有以下三种：
1）相互易位（reciprocal translocation ）：两条染色体同时发生断裂，两断片互换位置重接，形成两条衍生染色体（derivation chromosome）当相互易位仅涉及位置改变而不造成染色体物质增减时称为平衡易位。例如第2号染色体q21断裂后断片与第5号q31断片相互交换断片，形成两条衍生染色体，既der（2）和der（5）（图7-23）。其核型可写成：