调脂治疗的方向与探索.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,调脂治疗的方向与探索,重庆医科大学附属第一医院,雷 寒,他,汀类药物在调脂治疗中的基石地位,他,汀类药物的多效性与适用范围探索,新的调脂药物的探索,辛伐他汀,显著降低,主,要冠脉事件的危险,辛伐他汀,显著降低,心,血管重建术的危险,34%,P0.00001,37%,P0.00001,Lancet 1994;344:1383-89;Am J Cardiol 1995;76:64C-68C.,对冠脉事件和心血管重建术的影响,4S:,揭开他汀治疗冠心病序幕,辛伐他汀,显著降低所,有原因的死亡率,5.4,年时，辛伐他汀,显著降低冠脉死亡的危险达,42%,30%,P=0.0003,200,150,100,50,0,n=189,n=111,累积死亡人数,安慰剂,辛伐他汀,P=0.00001,对死亡率的影响,Lancet 1994;344:1383-89.Am J Cardiol 1995;76:64C-68C,.,4S:,揭开他汀治疗冠心病序幕,14,年他汀循证历程彰显其通过降低,LDL-C,对,CHD,防治的价值,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛,ACS,，老年人，糖尿病，高血压,不仅仅与安慰剂对照,与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,1994,4S,1995,WOSCOPS,1996,CARE,1998,AFCAPS/TexCAPS,LIPID,2001,MIRACL,2002,HPS,PROSPERALLHAT LLT,2003,ASCOT-LLA,2004,PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005,TNTIDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2006,SPARCL,证实了他汀在卒中二级预防的作用,基于循证医学的三个重要指南,:,中国成人血脂异常防治指南,2007,年,5,月正式发表,UA/NSTEMI,指南,2007,年,8,月公布,欧洲心血管病临床防治指南,2007,年,9,月正式发表,中国成人血脂异常防治指南,结合实际提出高危患者的,LDL-C,目标,治疗目标值,mg/dL,（,mmol/L),LDL-C80(2.07),极高危,:,1),急性冠脉综合征,2),缺血性心血管疾病,+,糖尿病,LDL-C100(2.59),高危,:,1),冠心病或其等危症,2)10,年危险性,10-15%,LDL-C130(3.37),中危,:,（,10,年危险性,5%-10%,）,LDL-C160(4.14),低危,:,（,10,年危险性,5%,）,危险等级,中国心血管病杂志,2007,年,5,月第,5,期,390-413,页,UA/NSTEMI,指南：拓展了他汀治疗人群，强化了他汀治疗标准,所有,UA/NSTEMI,患者，而,无论其基线,LDL-C,水平,；同时也进一步强化了这些患者的高危特点。,强化了应该用强他汀积极治疗，达到推荐的目标值。,强化了应该谨慎评价强他汀的安全性，减少发生肌病的风险。,PROVE-IT,研究是做出这些新推荐的重要证据。,强化了他汀的调脂疗效在于其降低,LDL-C,的能力；当需要显著改变,HDL,或非,HDL,时，应该考虑其他药物（烟酸、贝特）。,Circulation,2007;116(7):e148-304,European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice:Executive summary,Graham I,et al.Atherosclerosis,2007;Sept 194(1)1-45,欧洲心血管病临床防治指南：执行概要,高危患者，尤其是心血管病和糖尿病患者，控制心血管危险因素应更严格,TC 4.5mmol/L(175mg/dL),，,4mmol/L(155mg/dL),是可选的目标,LDL-C 2.5mmol/L(100mg/dL),，,2XUNL,）,Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-678,ARMYDA-1:,阿托伐他汀是否可降低,PCI,术后心肌梗死发生？,前瞻性、随机、双盲、对照研究,Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-678,P=0.006,P=0.001,1-2ULN,5ULN,安慰剂,阿托伐他汀,安慰剂,阿托伐他汀,0,10,20,30,40,CK-MB,（）,0,10,20,30,40,TnI,（）,CK-MB,肌钙蛋白,50,阿托伐他汀组心肌标志物升高者明显少于安慰剂组,2-5ULN,确诊心肌梗死,:,以,CK-MB,水平升高大于正常上限倍为标准,心梗发生率,:,阿托伐他汀组为,5%,安慰剂组为,18%(P=0.025),ARMYDA-1,：多因素分析显示，术前服用,阿托伐他汀是围手术期心肌损伤减少的,唯一,因素,发生心肌梗死的比值比（,OR,）,0,2,3,4,1,受体阻滞剂,b-a,受体拮抗剂,ACEI,阿托伐他汀,Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-678,多变量分析显示：,阿托伐他汀治疗显著降低了围手术期的,MI(OR 0.19,95%CI 0.05,0.57),；而,受体阻滞剂、,GP IIb/IIIa,抑制剂和,ACEI,治疗不能降低风险。,ARMYDA-1,结论,介入术前预先应用阿托伐他汀（,40mg/,天*,7,天）,可显著减少围手术期三种心肌标志物升高的危险；降低心梗的发生率,(,阿托伐他汀,vs,安慰剂：,5,vs 18%,P=0.025),可以在冠脉介入治疗中保护心肌，减少冠脉事件的发生,可以减少微栓塞引起的心肌坏死、改善内皮功能及减轻炎症,花费少、风险低，可作为常规治疗用于即将接受介入术的患者,Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-678,：在原有现代治疗（包括氯吡格雷等）基础上,ARMYDA-ACS:,术前应用他汀改善接受,PCI,的,ACS,患者的预后,入选患者,(n=191),非,ST,段抬高的,ACS,患者,给予早期介入治疗（,65,岁,高血压,糖尿病,慢性心力衰竭,主动脉粥样硬化,左房扩大,受体阻滞剂,正性肌力药,双腔插管,阿托伐他汀,CRP166mg/L,阿托伐他汀,受体阻滞剂,OR(95%CI),P,值,ARMYDA-3,：多因素分析显示，阿托伐他汀使心脏手术后房颤风险降低,61%,ARMYDA-3,的结果可能会影响接受心脏手术患者围手术期管理,探索他汀对心衰患者的益处,CORONA,研究,既往研究显示：他汀显著降低心衰患者死亡率和住院率,Alan S.Go et al.JAMA.2006;296:2105-2111,作者评价了心衰患者中，他汀治疗与死亡和住院的关系。,入选人群：心衰患者，符合降脂治疗标准，既往未使用他汀（,n=24598),平均随访,2.4,年,35,30,25,20,15,10,5,0,全部患者,No 24598 19706 4893,死亡率*,非他汀组,他汀组,35,30,25,20,15,10,0,5,No 24598 19706 4893,住院率*,患者百分比,(%),CHD,患者,非,CHD,患者,全部患者,CHD,患者,非,CHD,患者,*,他汀,vs,非他汀，,P0.001,24%,21%,CORONA,：研究设计,N Engl J Med 2007;357,随机、双盲、安慰剂对照研究,入选患者,(n=5011),年龄,60,岁,由缺血性病因所致的慢性症状性收缩性心力衰竭,射血分数,0.40,（,NYHA,和,级）或,0.35,（,NYHA,分级,级）,随机分组,2-4,周安慰剂单盲治疗评价顺应性,瑞舒伐他汀,10mg/d,（,n=2514,）,安慰剂（,n=2497,）,随访,36,个月,主要终点：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中,次要终点：全因死亡、任何冠脉事件、心血管死亡和住院,N Engl J Med online,同期发表评论讨论,CORONA,研究,血脂水平显著改善,LDL-C 44%,HDL-C 2mg/dL,（变化百分比）,终点事件,无显著获益,X,可能原因：,入选人群老年高危,这些患者得到了充分治疗,他汀对心衰的影响可能有更复杂的机制,Frederick A.et al.n engl j med 10.1056/NEJMe0707221,N Engl J Med online,同期发表评论讨论,CORONA,研究,，不能排除这种可能性，即瑞舒伐他汀显著降低,LDL-C,和,hs-CRP,水平，但不能获得在其他他汀中看到的临床获益。,西立伐他汀的经验就为这一可能性提供了很好的例证。,，在更多的证据出现之前，我们不能确定,CORONA,研究中他汀用于心衰患者的局限，是药物本身的问题，还是治疗老年高危患者的固有挑战。,Frederick A.et al.n engl j med 10.1056/NEJMe0707221,N Engl J Med online,同期发表评论讨论,CORONA,研究,如何评价他汀对缺血性左室收缩功能不全的患者疗效？,更多研究，入选更有代表性的患者，评价更广泛的终点指标,对,CORONA,研究中，瑞舒伐他汀尽管能降低,LDL-C,和,hs-CRP,，但其是否能改善临床终点指标？,需要进一步的循证证据评价其疗效,Frederick A.et al.n engl j med 10.1056/NEJMe0707221,他汀对心衰患者的作用，尚需大规模、前瞻性研究验证,CORONA,研究只是第一次大规模、前瞻性评估瑞舒伐他汀对收缩性心衰患者的作用,他,汀药物在调脂治疗中的基石地位,他,汀药物的多效性与适用范围探索,新的调脂药物的探索,血脂学领域在憧憬中进入,2007,探索除降,LDL-C,外的抗动脉粥样硬化新途径,升高,HDL-C,的研究：,Torcetrapib,的相关研究,探索除降,LDL-C,外的抗动脉粥样硬化新途径：,Torcetrapib,系列研究,3,项替代终点研究：,ILLUSTRATE,1,、,RADIANCE 1,2,、,RADIANCE 2,3,1,项临床终点研究：,ILLUMINATE,4,1.Nissen SE,et al.N Engl J Med 2007;356:1304-16.,2.Kastelein JJP,et al.N Engl J Med 2007;356,3.AHA/ACC 2007,年会,4.,Barter,PJ,et al.,N Engl J Med 2007;357:2109-22.,Torcetrapib,的,替代终点,研究：升高,HDL-C,，未能影响动脉粥样硬化进程,研究人群,干预措施,检测指标,HDL-C,（,vs.,对照组）,是否显著逆转斑块,ILLUSTRATE,1,冠心病,Torcetrapib 60mg/d,阿托伐,vs.,阿托伐,IVUS,61%,X,RADIANCE 1,2,遗传性家族性高胆固醇血症,Torcetrapib 60mg/d,阿托伐,vs.,阿托伐,CIMT,51.9%,X,RADIANCE 2,3,混合性高脂血症,Torcetrapib,阿托伐,vs.,阿托伐,CIMT,X,1.Nissen SE,et al.N Engl J Med 2007;356:1304-16.,2.Kastelein JJP,et al.N Engl J Med 2007;356,3.AHA/ACC 2007,年会,Torcetrapib,相关研究（均随访,2,年）：,受试者收缩压升高了,4.6mmHg,Torcetrapib,的,临床终点,研究：,ILLUMINATE,4-6,周阿托伐他汀导入期，,LDL-C,降至,100mg/dL(2.6mmol/L),Torcetrapib+,阿托伐他汀,阿托伐他汀,计划随访,4.5,年,入选患者特征,人数,主要终点,男性或绝经后女性,符合他汀治疗标准,任意,HDL-C,水平,CHD,或等危症（,2,型,DM,）,15,067,来自,7,个国家,主要心血管事件,冠心病死亡、非致死性心梗、卒中、不稳定心绞痛住院,Barter,PJ,et al.,N Engl J Med 2007;357:2109-22,Torcetrapib,显著升高,HDL-C(,72.1%),，主要终点事件风险,未降反增,100,98,96,94,92,90,0,90,180,270,360,450,540,630,720,810,未发生事件的患者比例,(%),*,主要心血管事件：冠心病死亡、非致死行心梗、卒中、需住院治疗的不稳定心绞痛,Hazard Ratio 1.25,P=0.001,阿托伐他汀,事件数,:373,Torcetrapib/,阿托伐他汀 事件数：,464,随机分组后时间（天）,Barter,PJ,et al.,N Engl J Med 2007;357:2109-22,25,%,Torcetrapib,组死亡风险显著增加,阿托伐他汀,（,n=59,）,Torcetrapib,阿托伐他汀（,n=93,）,所有心血管死亡,35,49,心源性猝死,25,26,非手术相关的致死性心梗,6,8,致死性卒中,0,6,其他心源性死亡,1,4,致死性心衰,1,2,其他非手术相关血管性死亡,2,3,所有非心血管死亡,20,40,癌症,14,24,感染,0,9,其他非心血管死亡,2,4,外伤、自杀、意外,4,3,原因不明死亡,4,4,Barter,PJ,et al.,N Engl J Med 2007;357:2109-22,40%,100%,什么原因导致心血管事件风险和死亡风险的增加？,药物本身的副作用！,Torcetrapib,的靶点外效应：,如影响血管紧张素,-,醛固酮系统，导致钠钾失衡，收缩压升高,CETP,抑制剂的类效应？,虽升高,HDL-C,水平，但影响其功能？使,HDL-C,变得有害？,Barter,PJ,et al.,N Engl J Med 2007;357:2109-22,HDL-C,如何影响动脉粥样硬化进程？,HDL,影响动脉粥样硬化进程的机制可能更复杂，除影响胆固醇逆转运，还与炎症、氧化反应等有关,单纯血浆,HDL-C,水平不能代表其功能，,HDL,的功能具有两面性,HDL,与心血管疾病的关系还有待探索,Am J Cardiol.2007 Jun 15;99(12):1698-705,Torcetrapib,的研究对现实的意义,发展以,HDL,为目标的治疗方法时，应更多关注,HDL,的功能，而不单纯是,HDL-C,水平,目前认为他汀升高,HDL-C,会带来临床获益，还为时尚早,CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,ILLUMINATE,研究被迫提前终止，对,HDL-C,的探讨依然在继续,血脂学领域在期盼中进入,2008,探索通过,抑制胆固醇吸收,抗动脉粥样硬化新途径,ENHANCE,研究,探索通过,抑制胆固醇吸收,抗动脉粥样硬化新途径,2008,年,1,月,15,日，,ENHANCE,（依泽麦布）,研究的发表,：,725,名家族性高胆固醇血症患者,随即接受依泽麦布,10mg+,辛伐他汀,80mg Vs,辛伐他汀,80mg,随访,2,年,主要终点：颈动脉,IMT,对比基线的变化,ENHANCE,：主要终点（,CIMT,的变化）,Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals.ENHANCE trial results.January 14,2008.,终点,依折麦布,辛伐他汀,辛伐他汀,P,值,治疗,2,年后,CIMT,平均改变,(mm),0.0111,0.0058,0.29,ENHANCE,：不良反应,Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals.ENHANCE trial results.January 14,2008.,不良反应,依折麦布,辛伐他汀,n(%),辛伐他汀,n(%),血清转氨酶持续升高,(3,倍正常上限,),10/356(2.8),8/360(2.2),CPK,升高,(10,倍正常上限,),4/356(1.1),8/360(2.2),CPK10,倍正常上限,伴肌肉症状,2/356(0.6),1/360(0.3),ENHANCE,：基线,LDL,水平及治疗后下降百分比,Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals.ENHANCE trial results.January 14,2008.,依折麦布,辛伐他汀,辛伐他汀,P,值,基线,LDL(mg/dL),319,318,NS,治疗,2,年后下降百分比,(%),58,41,0.01,ENHANCE,：心血管事件,Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals.ENHANCE trial results.January 14,2008.,事件,依折麦布,辛伐他汀,n,辛伐他汀,n,心血管死亡,2/357,1/363,非致死性心梗,3/357,2/263,非致死性卒中,1/357,1/363,血运重建,6/357,5/363,著名医学网站,-The heart,首页，专家即时评论,“,这是一个失败已毫无疑问。除非迫不得已，医生应停止使用依折麦布”,Dr Steven Nissen,（克里夫兰临床中心）,“由于这仅仅是一个影像学研究，而影像学研究并不足以影响临床事件，所以,Nissen,教授对依折麦布的建议似乎显得有些言过其实”,Dr Robert Harrington,（杜克临床研究中心）,结语,人类对“真实世界”的探索从未停止过,在新治疗手段出现之前，,他汀依然是抗动脉粥样硬化的基石,谢谢大家！,