有机合成技术.pptx

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,有机合成技术,一、有机合成开展历史,有机化学的开端始于有机合成。,有机合成,官能团化,立体化学,价键理论,反响机理,有机波谱,金属有机化学,有机化学,古老而年轻；,伴随整个有机化学的开展而开展；,合成方法和理论化学的开展导致,更高的合成目的；,新的合成目的导致新反响、新方,法和新理论测出现；再提出更有,挑战性的合成目的；,如此周而复始，螺旋式上升。,一、有机合成开展历史,NH4Cl+AgOCN=AgCl+NH4OCN氰酸铵,或2NH3H2O+Pb(OCN)2=Pb(OH)2+2NH4OCN,NH4OCN=CO(NH2)2尿素,第一个人工合成的有机物是尿素,茜素,alizarin,1869,靛蓝,indigo,1878,Graebe and Liebermann,Baeyer,目前靛蓝几乎全是由人工合成得到的，而合成方法就是以福莱格,的改进法为根底。,Perkin,合成奎宁时意外发现：,苯胺紫,苯胺紫的构造一直到其发现的138年后1994年才被确定出来是两个酚嗪化合物的混合物。,葡萄糖的合成代表着19世纪未有机合成的最高程度。,EFischer由于在 sugar and purine方面的研究，成为继Vantt Hoff后第二位获得诺贝尔化学奖。,E.Fischer,Baeyer,的得意门生之一,此后，有机合成进入时代。,Robert Burns Woodward,The Nobel Prize in Chemistry 1965,一位不断向最复杂的天然有机物分子挑战的人,他完成的全合成有：,1.奎宁(1944年,2.利血平1956年,3.胆甾醇1951年,4.马钱子碱1954年,5.羊毛甾醇1954年,6.叶绿素1960年,7.四环素1963年,8.维生素B121973年,9.红霉素1981年,1944,年,奎宁,1954,年,1960,年,1973,年,Vitamin B,12,历时,15,年，一百多人参加,1981,年,18个手性中心，可能的光学异构体218(262144个异构体之一，,49人参加。,艾里亞斯,詹姆斯,科里,，。,Elias James Corey,完成了一百多种复杂天然产物的全合成，例如：前列腺素，多醚，生物碱，B-内酰胺,重要的抗生素，大环内酯另外一种重要抗生素，海葵毒素，卟啉、,长叶松萜烯(longifolene)等。,有机合成化学的宗师级人物。在有机合成开展史上被公认为伍德沃德概念上的学术接班人。他的鼎盛时期被称为有机合成史上的“科里时代，把有机合成请下神坛的人物。,他的最大奉献在于将“伍德沃德创立的合成艺术变为合成科学，归纳并系统化了有机合成方法，提出逆合成分析理论，使得合成设计变成一门可以学习的科学，而不是带有个人色彩的绝学。,Elias James Corey,TBS保护基,PCC/PDC氧化剂,二亚胺复原剂,二噻烷极性反转技术,CBS不对称复原,Corey-Kim氧化,科里也是一个富有创造性的学者，创造了许许多多的试剂和方法(据统计有50种以上的重要试剂和合成方法)。很多方法已经成为现代有机合成的惯用方法。,Elias James Corey,Corey创始并倡导了计算机辅助合成设计，与人合作将计算机图形处理技术引入有机化学信息系统管理。后来导致了Chemdraw、Scifinder等的出现。,Elias James Corey,K.C.Nicolaou,柯,西,尼古劳,新的挑战,一些更为复杂的大分子也被人工合成出来。,海葵毒素从别离到构造鉴定，历时11年；,从构造确定到完成其全合成，历时7年。,C,129,H,223,N,3,O,54,分子量,2680,，,64,个手性中心,由,Harvard,大学的,Kishi,教授课题组完成，它的合成,被誉为有机合成的珠穆朗玛峰。,有构造兴趣的非天然产物的合成,Synthesis of Anthropomorphic Molecules:,The NanoPutians,Stephanie H.Chanteau and James M.Tour*Department of Chemistry and Center for,Nanoscale Science and Technology,MS 222,Rice,University,Houston,Texas 77005 J.Org.Chem.,2003,68(23),pp 87508766,例：通过对于糜蛋白酶中羟基与咪唑基等多功能基团协同作用的研究，人们合成了相应的模拟酶，其活性比天然糜蛋白酶的活性高,10,倍。,生物模拟材料,已经发现的有机导体中，绝大多数都是杂环化合物,第一个有机导体是四硫代富瓦烯,第一个有机超导材料是四硒化合物,有机导体和超导材料,通过某些杂环分子的扩环和缩环反响，将太阳能储存起来。,例：吡唑衍生物在光照下发生缩环反响，生成环丙烷取代的重氮化合物，后者可储能832J/g,储能材料,最早的杂环高聚物：聚酰亚胺,多种杂环高分子材料具有优良的耐高温、耐酸碱、耐氟化物和电绝缘性能,例：,工程高分子材料,阴丹士林,RSN,H,N,N,H,O,O,O,O,B,r,曙红,O,C,O,O,N,a,O,B,r,N,a,O,B,r,合成染料,无机化学,分析化学,物理化学,生物化学,药物化学,高分子化学,材料化学,生命科学,有机合成向其他化学分支的浸透,有机合成是一个得力的工具。,二、什么是,有机合成,A+B,C,有机合成是有机反响及其组合的应用。即利用几步以致多步过程从易得原料出发完成某一指定的有理论意义或实用价值的有机化合物。,三、有机合成研究的内容及作用,研究的内容,研究的内容,a、有机合成工业,根本有机合成工业：将廉价的天然资源及其初步加工的产品进一步加工成乙醇、乙酸、丙酮等。,精细有机合成工业：合成药物、农药、涂料、香料等。,任务和作用,感冒药物,快克，康泰克，白加黑，康必得，速效感冒胶囊，泰诺,主要成份为,对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚,能抑制前列腺素的合成而产生解热作用,原料药合成,白加黑,成份,:,每片含 日用片 夜用片,对乙酰氨基酚,325mg 325mg,盐酸伪麻黄碱,30mg 30mg,无水氢溴酸右美沙芬,15mg 15mg,盐酸苯海拉明,-25mg,解热镇痛止咳药,麻黄碱（,1R,2S)-,用 途,中枢兴奋,毒性,抗休克,伪麻黄碱（,1R,2R)-,【,用途,】,减轻感冒、过敏性,鼻炎、鼻炎及鼻窦炎引起的,鼻充血症状。,代表几种化合物？,药物和生物活性物质的合成和开发,阿糖胞苷,三氟胸苷,齐多夫定,阿糖腺苷,拉米夫定,司他夫定,抗菌素的一种，是从青霉菌培养液中提制的药物，是第一种可以治疗人类疾病的抗生素。,手性药物,青霉素,第一代头孢 头孢噻吩钠,第四代头孢 头孢吡肟,第二代头孢,头孢克洛,第三代口服头孢,头孢克肟,1耐胃酸适用于口服的头孢菌素种类较多；,2头孢菌素类所致的过敏反响较青霉素类显著降低。,头孢类抗生素,手性,药物,1992年，美国FDA发布了手性药物指导原那么。要求所有在美国上市的消旋体类新药，消费者均需提供报告，说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。欧共体国家及日本、加拿大等国随后也规定了类似的法规。,R-,型（不致畸）,被,“,反应停,”,夺去胳膊的孩子们,当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。,S-型致畸,青蒿素,中国唯一一种其分子构造得到国际认可的中药,青蒿素的功用及提取,青蒿素的构造鉴定及人工合成,屠呦呦 研究员,发现其药效并提取,中国科学院上海有机化学研究所的周维善院士主持并,参与了青蒿素构造测定和人工全合成。,东晋葛洪?肘后备急方?中的,几句话吸引了她的目光：,“青蒿一握，水一升渍，,绞取汁服，可治“久疟。,周维善院士,青蒿素的构造鉴定及人工合成为构造改造工作打下了理论根底,复原为“氢化青蒿素,屠呦呦 研究员于年获得拉斯克奖-被誉为“诺贝尔奖风向标,的一个奖项。,2005年10月禽流感恐慌席卷全球。达菲奥司他韦因其,对禽流感的疗效而成为明星药物,年的H1N1新流感亦曾经使用奥司他韦作治疗。,Tamiflu or oseltamivir,年H7N9 型禽流感，可用达菲做早期治疗。,达菲的合成,消费达菲的主要原料莽草酸，90%来自中国内地。,八角茴香,在八角的甲醇提取物中能含有超过,10%,的莽草酸,Roche synthesis,瑞士罗氏公司,Gilead Sciences synthetic route,奥司他韦是基于构造的合理药物设计的成功案例，,在这种药物的研发过程中大量应用了计算机辅助,药物设计的手段，根据靶酶晶体构造的三维构造有针对性地设计了高效低毒专一性强的神经氨酸酶抑制剂。,b,、有机合成工作者在科研中的任务和目的,天然产物全合成：在实验室内用人工的方法来复制自然界的产物，用以证明它的构造或足量地获得；,根据人们的需要来改造分子构造或创造出全新的构造；,开展更加高效、绿色的试剂、催化剂及有机合成方法。,四、几个重要有机合成术语,全合成total synthesis,绿色有机合成,(green synthesis),不对称有机合成asymmetric synthesis,C-C 键形成反响(C-C bond forming),C-H 键活化反响C-H bond activation),全合成total synthesis和半合成：对一个复杂的从天然产物中别离得到的有机物，用简单的有机底物进展多步反响合成它的过程叫全合成；而采用构造相对复杂的另一种天然产物作为起始原料去合成该有机物的过程，称为半合成或半全合成。,紫杉醇,从自然界提获得到关键中间体，然后通过后续的化学,修饰完成的全合成称为半全合成。,紫杉醇简介,紫杉醇：二萜类化合物,最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中别离,广泛用于治疗十几种癌症,目前主要来源于红豆杉属植物,红豆杉,主要原料植物,国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一,生长缓慢 分布有限,Taxol,含量低,树皮中,Taxol,含量,:0.00001-0.069%,3000,棵树,=10,吨树皮,=1kg Taxol,直径,20cm,的红豆钐树需生长,100,年,由于红豆杉的紫杉醇含量很低，对资源的破坏比较严重，美国、加拿大等国家对红豆杉立法保护，药源地转向了中国等国家。1999年，国际市场的紫杉醇价格上涨。最高时曾卖到2000美元1克。在暴利的驱使下，一轮轮的红豆杉剥皮大战在滇西北的横断山脉中上演。据理解，由于消灭性的破坏，红豆杉在云南境内已濒临灭绝。,中美合资云南汉德生物技术，1999年9月10日到2001年11月，在两年多时间里，汉德公司先后消费了111公斤纯度在98以上的紫杉醇，除了13.1公斤被云南林业公安局扣押外，其余全部出口到了美国，价值2个多亿。,药源问题解决方法之一：化学合成,紫杉醇这样的复杂天然有机分子是有机合成化学家面临的挑战。,全世界共有,40,多个一流的研究小组从事紫杉醇的全合成工作。,紫杉醇,缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步,2、费用高，化学试剂昂贵,3、总收率太低0.073,全合成,1994,年获得成功，现有超过六种途径,紫杉醇的半合成,浆果赤霉素,III,的酰化,优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相,对容易，充分利用再生资源,2、产率高,3、最具实用价值可以工业化消费,4、获取紫杉醇构效关系信息，进,行构造改造,半合成,以,Baccatin,作为半合成原料获得紫杉醇,绿色有机合成(green synthesis)：采用无毒、无害的原料，催化剂和溶剂，用具有高选择性、高转化率、不生成或者少生成对环境有害的物质的途径进展有机物的合成。其宗旨是从根本上消除或减少环境污染。,1999年，美国总统绿色化学挑战奖把“更新合成道路奖授予Lilly研究实验室，奖励他们设计出更有效的、更少废弃物的合成方法制备抗痉挛药LY300164。,Green Chemistry,这类药物有治疗痉挛、癫痫和退化性神经错乱之特效，旧制法总产率仅16，且生成大量含铬废弃物。,新法包括利用酵母Zygosaccharomtces rouxii 来复原，以树脂协助别离，并用二甲砜、氢氧化钠与压缩空气为氧化剂。产率大幅进步至55，且每消费100公斤约少用34000公升溶剂，也减少300公斤含铬废弃物之形成。,抗痉挛药,LY300164,J.Am.Chem.Soc.1995,117,12358.,关于原子经济,:,不对称有机合成asymmetric synthesis,有机合成的主要开展方向之一是天然有机物质的人工合成。不对称合成技术对保证合成产品的天然活性是至关重要的。在药物，农药等的合成中，没有不对称合成技术是不可想象的。,不对称的含义：既没有对称面也没有对称中心。是“手性的充分必要条件。,不对称有机合成的目的是获得光学纯化合物或称为对映纯化合物。,获得,光学纯化合物,的重要性。,不对称合成技术的重要性：,不对称有机合成asymmetric synthesis：又称手性合成，与光学异构现象严密相关。指底物分子中的潜前手性单元与反响物作用形成不等量立体异构体的过程。,根本原理：创造一个不对称的反响条件或环境，使取代或加成按一定的方向进展，从而得到手性纯化合物。,注意：有潜手性的底物在反响过程中缺乏手性催化剂或手性试剂的诱导，生成的产物总体而言是没有手性的。,实现不对称合成的途径,1,、采用手性原料,2,、采用手性辅助试剂,3,、采用手性试剂,4,、采用手性催化剂,1),、,采用手性底物,底物控制,：由底物中的手性因素诱导新形成的手性中心,形成不等量的非对映异构体。,由于底物分子的不对称性，使分子的一侧空间位阻增大，进攻试剂只能从位阻小的一侧进攻。此法又分为不对称加成途径和不对称取代途径。,2),、采用手性辅助试剂,手性辅助试剂与无手性底物共价键结合，进展非对映选择性反响，得到的非对映异构体可用常规方法别离、纯化，然后除去手性辅助试剂得到手性化合物，总的结果往往是对映选择性合成。,需额外两步反响，,但可回收，反复使用,3),、采用手性试剂,本身参与反响，化学计量使用，反响后通常被破坏。,制备一种具有特殊空间构造的加氢催化剂，这种催化剂可以识别底物分子的潜手性面，使氢原子只能从一个方向进展加成。,4),、采用手性催化剂最理想的不对称合成方法,手性催化剂由于与底物形成分子间氢键、发生配位等，为反响提供一个手性环境，通过立体效应和电子效应来影响试剂进攻的方位，从而导致其中一种光学异构体优先生成。,实例：铑1络合物为催化剂的均相催化氢化法。,少量的手性催化剂便可获得大量的手性产物。,产物中一种对映体的比例高于另外一种的现象，,称为对映体过量enantiomeric excess,简写为e.e.),假如原料本身是手性的，而反响过程中会再产生一个手性中心，,得到的产物是非对映体。,其中一种非对映体比例高于另外一种时，称为非对映体过量，用,d.e.(diastereoisomeric excess),表示。,和是衡量不对称合成效率的主要参数。,有机小分子不对称催化,2000,年,List,和,Barbas,的工作：标志着有机催化的复兴。,最早是在,20,世纪,70,年代由,Hajos,和,Parrish,发现,2002年，McMillan用脯氨酸作催化剂首次实现了不同,的醛之间的羟醛反响。抑制了做醛的穿插羟醛反响时醛,的自身缩合问题。,McMillan,推测了亚胺机理,C-C Bond Forming Reaction,C-C键形成反响,重大意义：有机分子的骨架是碳链或碳环，,合成有机分子的核心是构建,C-C,键。,近些年来，过渡金属催化的C-C键形成反响,得到了很大的开展。,相关的,Nobel,化学奖,2005,年,有机化学的烯烃复分解反响,烯烃复分解反响催化剂-商业化试剂,年,钯催化穿插偶联反响研究获得Nobel化学奖,Heck反响,Heck反响机理,五、有机合成道路设计的重要性,道路设计决定合成程度,R.Willstater合成颠茄酮的道路,21年后，R.Robinson提出的合成颠茄酮的道路：,最近，Nicolaou K.C.采用过量的IBXo-iodoxylbenzonic acid),试剂，利用“一锅法反响，可直接合成托品酮及其类似物：,六、如何做一个合格的有机合成人才,1、纯熟掌握尽量多的有机反响,2、良好的分析问题、解决问题的才能,3、过硬的实验操作技能,有效地学习这门课程实验技能的培养，设计图纸的才能，对有机反响的掌握尤其是机理的学习。,Thanks,Thank You!,不尽之处，恳请指正！,