第03章-药物代谢动力学-参考.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,1,第一节 药物的体内过程,药物的体内过程,指药物在体内的,吸收,、,分布,、,代谢,及,排泄过程,的动态变化。,药物转运（,Drug transport,）,指药物在体内的吸收、分布及排泄过程,药物消除,(,Drug elimination,),指代谢变化过程,(,生物转化或药物的代谢,),及排泄。,2,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律。,药物体内处置,(Disposition),吸收,(Absorption),分布,(Distribution),代谢,(Metabolism),排泄,(Excretion),补充知识点,脂溶性,liposolubility,：,是指,物质,能在,非极性溶剂,（如,苯,、,乙醚,、,四氯化碳,、石油醚等）中,溶解,的性能。脂溶性,物质,的,分子,中通常带有较长的,碳链,。,例如：,烷烃,、,脂肪酸,、,油脂,、脂肪等。,水溶性,water solubility,：,狭义地讲指,物质,在水中的,溶解,性质，广义地讲指物质在,极性溶剂,中的,溶解性,质。,中通常含有极性基团如,-OH,、,-SO,3,H,、,-NH,2,、,-NHR,、,-COOH,等或不太长的,碳链,。,在水分子与聚合物的极性侧基之间形成了氢键。,7,指药物分子只能由,高,浓度一侧扩散到,低,浓度的一侧,其转运速度与膜两侧的药物浓度差成正比。浓度梯度越大，扩散越容易。,当膜两侧的药物浓度达到平衡时，转运就保持在动态稳定水平。,不消耗,ATP,，不需要载体。,（一）被动转运,Passive transport,8,1.,简单扩散,(Simple diffusion,Passive diffusion),又称脂溶性扩散，是脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。,特 点,：,转运速度与脂溶度,（,lipid solubility,）,成正比,顺浓度差，不耗能。,转运速度与浓度差成正比,转运速度与药物解离度,(,pKa,),有关,9,多数药物是弱有机,酸或碱,，药物在体液中可部分解离。,解离型：,极性大，脂溶性小，难以扩散。,非解离型：,极性小，脂溶性大，易扩散。,扩散速率相关因素,:,R=DA(C1-C2)/X,R,：扩散速率,D,：扩散常数，,(C1-C2),：浓度梯度,A,：膜面积，,X,：膜厚度,酸性药,(Acidic drug,),:,HA,H,+,+A,碱性药,(Basic drug,),:,BH,+,H,+,+B(,分子型,),离子障,（,ion trapping,）,:,非,离子型药物可以自由穿透,而离子型药物就被限制在膜的一侧,这种现象称为离子障。,分子型：,极性低，亲脂，可通过膜；,离子型：,相反,H,+,HA,A,-,HA,H,+,A,-,B,BH,+,H,+,H,+,B,BH,+,pH,和,pKa,决定药物分子解离多少,11,Henderson-Hasselback,公式,非解离型药物的多少取决于药物的解离常数,(K),和体液的,pH,值,当,pH,值,=pKa,时，,HA=A,-,或,BH,+,=B,，,pKa,等于弱酸性或弱碱性药物在,50%,解离时溶液的,pH,值。,12,例子：,13,弱酸性药物，在碱性环境中易解离。弱碱性药物则相反。,在生理,pH,值变化范围内，弱酸性药物和弱碱性药物多数呈非解离型，被动扩散快。,强酸、强碱及极性强的季胺盐因可全部解离，故不容易透过生物膜，而难于吸收。,改变,溶液的,pH,值可明显影响弱酸性和弱碱性药物的解离度，进而影响药物的跨膜转运。,弱酸性药物,在,pH,值低的溶液中解离度小，容易转运，也就是药物可以在被,胃黏膜吸收,，在酸化的尿液中也容易被,肾小管重吸收,。,弱碱性药物,与之相反，在,pH,值高的溶液中解离度小，容易被吸收。,14,2,.,滤过,（,Filtration,）,又称,水溶扩散（,Aqueous diffusion,），,是水溶性的药物，借助流体静压和渗透压转运到低压侧的过程。,特点：,分子量100,直径膜孔,分子量100的极性分子、气体（,O,2,CO,2,等）可通过,不带电荷水溶性小分子可通过。,15,又称,载体转运,（,Carrier-mediated diffusion,）,通过细胞膜上的某些特异性蛋白质通透酶帮助而扩散，不需供应,ATP,。,特点：,需要载体，既通透酶（,permease）,不需要,ATP,由高浓度侧向低浓度侧转运,有饱和现象和竞争性抑制现象,3,.,易化扩散,（,Facilitated diffusion,）,16,例:葡萄糖 红细胞 铁剂,葡萄糖通透酶,铁球蛋白,每一种通透酶只转运一种分子或离子（或结构类似的物质）,17,(二)主动转运,Active transport,又称逆流转运（,countercurrent transport,）。转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗,ATP,，分子由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运。,特点：,需载体,消耗,ATP,由低浓度或,低,电位侧向,高,浓度或高电位侧转运,有饱和现象和竞争性抑制现象,例：,Na,+,-k,+,-ATP,酶,Ca,2+,-Mg,2+,-ATP,酶,18,（三）膜动转运（,Cytosis,）,指大分子转运伴随膜运动。,1,.,胞饮（,pinocytosis,）,：,又称吞饮或入胞,，指液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜内陷形成小胞吞噬，进入细胞内。,如：垂体后叶素粉剂经鼻粘膜吸收,19,2,.,胞吐（,exocytosis,）,：,又称胞裂外排或出胞，,指液态大分子，可从细胞内转运到细胞外。,如：腺体分泌，递质释放,20,二,.,药物的吸收和影响因素,（一）药物的吸收,吸收（,Absorption,）：,指药物自用药部位进入血液循环的过程。,1 消化道吸收,（1）主要为被动吸收,（2）分子量越小，脂溶性越大，,越易吸收,（3）非解离型，比解离型易吸收,胃：,主要被动转运。,pH,值范围窄（,0.91.5,）,吸收面积小,药物滞留时间短,弱酸性药物可吸收,22,小肠：,是消化道吸收的主要部位,理由：,（1）有绒毛，吸收面积大,（2）蠕动快,（3）血流量大,（4）,pH,范围广（4.8-8.2）,（5）除简单扩散外，还有主动转运和易化扩散,胃肠道吸收,药物,门静脉,肝脏,血液循环,23,舌下或直肠给药,：通过口腔、直肠和结肠的黏膜吸收。,虽吸收面积小，但血流丰富，吸收也迅速，,可避免首过效应。,对于在肠道中易遭到破坏或在肝中被迅速代谢的药物如硝酸甘油、异丙肾上腺素可舌下给药。,24,进入吸收细胞的药物去向：,吸收细胞,被动转运,药物,被,P-,糖蛋白泵出再次回到肠道,被吸收细胞中的,CYP 3A,代谢,进一步吸收进入门静脉。,25,2 注射部位的吸收,（1）肌注和皮下注射主要沿结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴吸收,（2）毛细血管常以简单扩散或滤过方式吸收,（3）吸收速率与注射部位血流量和药物剂型有关。,肌注比皮下注射吸收快,水溶液吸收快，油剂和混悬剂吸收慢,26,3 呼吸道吸收,脂溶性小分子、挥发性药物或气体可从肺泡上皮细胞吸收,气雾剂：3-10,m,颗粒可达细支气管，2,m,可进入肺泡，粒径过大可停留在支气管，粒径过小可随气体排出,4 皮肤和粘膜吸收,完整的皮肤吸收能力差，粘膜吸收能力强（鼻黏膜等）。,27,（二）影响吸收的因素,1,.,药物的理化性质,（1）水和脂肪都不溶的药难吸收。,如硫酸钡不吸收，氯化钡易吸收,（,2,）,pH,值的影响。,药物的理化性质,首过效应,吸收环境,28,代谢,代谢,粪,作用部位,检测部位,肠壁,门静脉,药物经肝静脉入全身循环,上腔静脉,药物经肝门静脉入肝脏,小肠吸收药物,2,.,首过效应（,First Pass Effect,）,口服药物在,胃肠道,吸收后，首先进入,肝门静脉,系统，某些药物在通过,肠粘膜,和,肝脏,时，部分,被,代谢灭活,，使进入体循环的药量减少，这种现象叫,首过效应,。,29,3,.,吸收环境,（1）胃的排空、肠蠕动的快慢,推进性蠕动过快影响吸收。,适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触，利于吸收。,（2）胃肠内容物的多少和性质,内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。,油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。,30,三 药物的分布和影响因素,分布（,Distribution,）：,药物吸收后，通过各种生理屏障经血液循环到达组织器官的过程。即，,药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。,Free drug,Bound,Drug,Metabolites,Receptor,Free,bound,Tissue,Free,bound,Excretion,Blood,31,影响因素：,1,.,与血浆蛋白结合,血浆蛋白结合率,：与蛋白结合的药物占药物总量的百分数（表示药物与血浆蛋白结合的程度）。,不能跨膜转运,不能被分布、代谢或排泄,暂时无生物活性,结合率高，消除慢，维持时间长,药物血药浓度过高，血浆蛋白结合率达到饱和时，血浆内游离药物突然增多，可引起药效加强，甚至出现毒性反应。,应用两种与血浆蛋白结合率很高的药物，应注意药物之间的相互作用。,磺胺甲苯磺丁脲（游离型药物）低血糖,33,2,.,局部器官血流量,(1)一般来说，药物可迅速分布到血流量大的组织器官，达到平衡。次序为：肝、肾、脑、心等。,(2),重分布,：,药物首先分布到血流丰富的组织器官，然后再向分布容积大的组织转移，称之为重分布。脂肪是脂溶性药物的储库。,例：硫喷妥钠 脑 脂肪,麻醉效应 效应消失,34,3,.,组织的亲和力,某些药物对特殊组织有较高的亲和力,例：碘 甲状腺 钙 骨骼,汞、砷,肝、肾,35,4,.,体液的,pH,和药物的理化性质,（1）细胞内,pH7.0,，细胞外,pH7.4,（2）,弱酸性药主要分布在细胞外,（3）弱碱性药主要分布在细胞内,弱酸性药物在较碱的细胞外液解离增多，易自细胞内向细胞外转运。,弱酸性药苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液和尿液加速自尿排泄。,pH 7.0,弱碱性,pH 7.4,弱酸性,pH 7.4,弱酸性,解离型,pH 7.0,弱酸性,非解离型,36,5,.,体内屏障,(1)血脑屏障（,Blood-brain barrier,）：,是位于血-脑，血-脑脊液，脑脊液-脑三者之间的屏障，它选择性限制某些物质进入脑组织。有利于维持中枢神经系统内环境相对稳定。,组织学组成：,毛细血管内皮间的紧密联结,基底膜,星形胶质细胞,血,-,脑,血,-,脑脊液,脑脊液,-,脑,由此三种屏障组成,血液，脑脊液，中枢神经组织,之间关系密切,37,脑脊液（,CFS,）主要由,脉络丛生,成，不断分泌并进入脑室，经蛛网膜下腔及硬脑膜窦，回到静脉系统。,38,(2)胎盘屏障,由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障。,该屏障通透性与普通的生物膜几无差别,脂溶性低、解离型或大分子药物不易通过,脂溶性高的药物易通过,多因时间延长，药物进入的较少。,可通过胎盘，又对胎儿有毒性的药物，孕妇应避免使用。,39,四 药物的代谢,药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。多数药物在肝脏中代谢。,其它如胃肠、肺、皮肤、肾等。,药物的消除,：药物的代谢和排泄。,药物的代谢,：药物在体内发生化学变化,药物的排泄,：药物及代谢物排出体外,40,药物代谢的意义,1,.,灭活（,inactivation）：,由活性药物转化为无活性或活性较低的代谢物。,2,.,活化（,activation）：,由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较高的代谢物。,3,.,脂溶性药物转化成极性大或解离型，利于经肾脏排出。,（注：水溶性药物可不经转化直接经肾排出）,41,（一）药物代谢反应,（一）药物代谢反应,药物代谢步骤常分为两相（,two phases,）：,第一相反应,氧化（,oxidations,）、还原（,reductions,）、水解（,hydrolyses,）。,第二相反应,结合（,conjugations,）,如，与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、氨基酸、谷胱甘肽、甲基等,42,氧化反应：,羟化、醇或醛的脱氢、脱胺氧化等,分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系催化。,1.,第一相反应：,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,细胞色素,P450,单氧化酶系,43,还原反应：,不及氧化反应普遍，如含有偶氮基和硝基的药物，经肝微粒体酶还原为相应胺类。,44,水解反应：,多发生于含酯键和酰胺键的药物，酰肼类和苷类也发生水解。,酯键水解：,酰胺键水解：,45,即结合反应，是母药或代谢物与内源性物质，如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。结合物一般极性增加，活性降低或灭活。使药失效，随尿排出。,葡萄糖醛酸结合：,含羟基、羧基、胺基的化合物与葡萄糖醛酸结合成酯、醚、酰胺化合物；,硫酸结合：,可与酚类药物及酚性类固醇结合成硫酸酯；,2.,第二相反应：,46,乙酰化结合：,芳香族伯氨、磺酰胺基、肼基等；肝乙酰基转移酶有关,氨基酸结合：,甘氨酸、谷氨酰胺等；,谷胱甘肽结合：,又称硫醇尿酸结合，少数芳香烃、卤代芳香烃和卤代硝基苯等形成硫醇尿酸；,甲基化：,甲基转移酶催化，形成,O-,甲基、,N-,甲基和,S-,甲基等；,47,药物代谢的主要器官是肝脏。也可发生在血浆、肾、肺、肠及胎盘。,此类酶又称单加氧酶系。此酶系存在于肝细胞内质网上，可催化药物等外来性物质的代谢，主要的氧化酶系是细胞色素,P-450，,催化的主要反应是向分子中加一个原子的氧。,（一）药物代谢反应,（二）肝微粒体混合功能氧化酶系,48,肝微粒体酶系氧化药物的过程,（1）复合，（2）还原，（3）接受一分子氧（4）再接受电子还原，（5）氧化。,还原性辅酶,II,低铁血红素,还原性辅酶,I,49,药物对肝微粒体酶系的影响,有些药物使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。,（1）,酶的诱导,有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。,可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异及性别差异等。,常见诱导剂：,苯巴比妥,、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英、利福平等。,意义：可加速自身代谢和其他药物代谢。长期服用可产生耐受性。,例如：苯巴比妥，合并应用双香豆素时，则因肝药酶活性增强，加速了对双香豆素的灭活，从而使双香豆素疗效降低,.,50,图：苯巴比妥加速双香豆素代谢,51,（2）酶的抑制,酶的抑制,:某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，减慢其他药物的代谢速率，,使药物效应增强,此现象称酶的抑制（,enzyme inhibition,）。,常见抑制剂：,氯霉素,、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松。,意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢。长期应用可产生积蓄中毒。,例如：,肝药酶抑制剂氯霉素与苯妥英钠合用，则因肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱,，使苯妥英钠疗效增强或出现毒性反应。,52,图：氯霉素抑制肝药酶,氯霉素,苯妥英钠,53,五 药物的排泄,药物在体内吸收、分布、代谢后，以原形或其代谢产物经不同途径排出体外。,机体的排泄或分泌的主要器官是,肾脏,其次是,胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺,等。,54,肾是最重要的排泄器官。,1 滤过,（1）肾小球毛细血管膜孔较大，滤过压高，除血浆蛋白结合药物以外一般都能滤过。,（2）过滤速度与滤过率和分子大小有关。,（一）肾排泄,55,2 肾小管的重吸收和分泌排泄,（1）葡萄糖和氨基酸可与钠离子同向转运，再以易化扩散的方式重吸收。,（,2,）有些弱酸或弱碱性药物，以两种不同的非特异性载体从近曲小管分泌排泄。该载体特异性不高，两个弱酸（或弱碱性）药物，经同一载体分泌时，可发生竞争性抑制。,如,丙磺舒抑制青霉素自肾小管分泌,延长青霉素在体内作用时间。,（,3,）弱酸或弱碱性药物，在肾小管以简单扩散的方式重吸收。,56,原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延长。,重吸收程度受尿液,pH,影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的,pH,，可减少肾小管对药物的重吸收。,如,苯巴比妥、水杨酸中毒时，碱化尿液使药物解离度增大，吸收减少，增加排泄。,57,（二）胆汁排泄,许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，随粪便排出。有些药物可在肠腔重吸收，重新回到肝，形成,肝肠循环,。,有肝肠循环的药物作用时间延长，中毒时可采用洗胃，导泻等方法，促进排泄。,58,（三）乳汁排泄,属被动转运,乳汁偏酸，有利于弱碱的排出。,有乳汁排泄的药物，应考虑对哺乳期婴儿的影响,乳汁,偏酸,，碱性药物如,吗啡,、,奎宁,等较易进入乳腺管内，达到比血浆高数倍的浓度。,59,肠液，唾液，泪液和汗液,呼吸道可排出挥发性药物和气体,肝功能不全者注意肝脏排泄药物,肾功能不全者注意肾脏排泄药物,新生儿和早产儿肝脏和肾脏发育尚不完全。,（四）其他,60,第二节 药动学基本概念,血药浓度一时间曲线,给药途径与药-时曲线,生物利用度,表观分布容积,速率过程和有关药动学参数,房室模型,多次用药和给药方案,61,意义：药物在不同器官、组织、体液间的浓度变化，是随时间变化而变化的动态过程。,定义：在给药后不同时间采血、测定血药浓度，以血药浓度为纵座标，时间为横坐标可绘制血药浓度,-,时间曲线。,时,-,量关系：以纵座标为浓度，横座标为给药后时间，表示体内药量随时间变化的关系，可绘制出一条曲线，称时量曲线。,时,-,效关系：若纵坐标为效应，横座标为给药后时间绘制出的曲线，表示用药后产生的药效随时间变化的关系，称时效曲线。,一 血药浓度一时间曲线,62,非血管途径给药,药时曲线,可分为潜伏期、持续期、残留期。,潜伏期（,latent period,）,：用药到,开始出现药效的一段时间。静,脉给药无潜伏期。,药峰浓度（,Cmax,）,：用药后所,能达到的最高浓度，与药物剂,量成正比。,药峰时间（,Tmax,）,：是指用药,后达到最高浓度的时间。,持续期（,persistent period,）：,药物维持有效浓度的时间，与药物的吸收及消除速率有关。,残留期（,residual period,）：,指体内药物已降到有效浓度以下，但又未从体内完全消除。残留期长短与药物排泄有关，残留期长易产生蓄积中毒。,63,二 给药途径与药-时曲线,静脉,i.v.,肌注,i.m.,皮下,s.c.,口服,i.g.,同一药物经不同途径给药，药,-,时曲线不同。,64,降段的坡度,：反应药物从体内消除速率。消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦,Cmax,的高低和,Tmax,的长短,，可比较直观地反映药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢,给药剂量的大小和分布情况，亦可影响药一时曲线的形态,不同给药途径的潜伏期、,Cmax,、,Tmax,、药效持续时间可有明显差异。,潜伏期：,静注后通常可立即见效，无潜伏期，作用维持时间相应较短,药,-,时曲线上升段的斜率,：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小,65,三 生物利用度,生物利用度,（,bioavailability,F,),：表示药物活性成份到达体内循环的,程度,和,速度,的一种量度，用于评价药物制剂质量、保证药品安全有效的重要参数。,影响因素：,制剂因素和生理因素,：进入体循环的药量,：服药剂量,药,-,时曲线下面积（,area under curve,AUC,）代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。,66,药物制剂的生物利用度测定，一般用非血管途径给药（如,po,）的药,-,时曲线下面积与该药参比制剂如静注或相同途径（,po,）给药后的,AUC,比值，以吸收百分率表示。,据试验制剂和参比制剂给药途径异同，生物利用度可分为：,相对生物利用度：,在同一给药途径下,对不同制剂进行,AUC,比较：,F=AUC,试验制剂,D,试验制剂,/AUC,参比制剂,D,参比制剂,100%,绝对生物利用度：,将静注和血管外途径给药时的,AUC,进行比较：,F=AUC,口服,D,口服,/AUC,静注,D,静注,100%,67,四 表观分布容积,表观分布容积,（,apparent volume of distribution,，,V,d,）：,是药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。,表观分布容积不代表药物在体内的真正容积，不具有生理学和解剖学意义。,V,d,=D（mg/kg,）/,C,0,(mg/L）,D,为快速静注药量，,C,0,为0时血药浓度,。,药理意义：,表观分布容积的大小可以反映药物在体内的分布情况，表示药物在组织中的分布范围、结合程度。,68,一些知识点,正常人体总体液量约占体重的,60%,，细胞内液占体液的,55%,；细胞外液占体液的,35%,（血浆溶剂占,7.5%,，细胞间液占,27.5%,）,V,d,大小与血药浓度有关。,V,d,越小，血药浓度越高；,V,d,越大，血药浓度越低。,V,d,在,0.140.29L/Kg,，表明药物主要在细胞外分布；在,0.30.4L/Kg,时主要在细胞内分布；接近,0.6L/Kg,，则为细胞内外分布。,许多弱酸性药物因与血浆蛋白结合率高,，分部到细胞间液及细胞内液较少，其,V,d,小，弱碱性药物,V,d,大。,69,五 速率过程和有关药动学参数,药物转运或转化的速率过程（,rate process,）可用速率常数和药量关系的数学方程表达。,1,.,一级动力学：,药物的,转运或消除速率与血药浓度成正比，及单位时间内转运或消除恒定比例的药量，此恒定值为速率常数,k,（单位,h,-1,）。,速率常数：,大多数药物在体内的转运或消除属一级动力学类型，其速率常数分别成为转运速率常数或消除速率常数。,70,71,消除曲线和血浆半衰期,消除半衰期,（,elimination half-life,t,）：,血药浓度下降一半所需的时间。可从消除速率常数,k,计算：,一级动力学中消除半衰期是个常数。,72,2 零级动力学,是单位时间内吸收或消除,等量,的药物，半衰期随血药浓度而变化。,恒量消除，半衰期不稳定,。与开始计算时体内的药量或浓度有关。,73,3 非线性动力学,某些主动转运或易化扩散方式转运，或降解受酶活力限制的药物，达到一定浓度后，会出现饱和现象，此时转运速率恒定，再增加药量转运速率不变，类似酶动力学的,Michaelis-Menten kinetics,过程：,其过程复杂，低浓度时，呈一级动力学消除，高浓度时呈零级动力学消除。,74,半衰期的意义,-,t,确定给药间隔时间,预测达到稳态血药浓度的时间：,4,5,个半衰期,预测药物从体内消除所需要的时间：一次给药后,4,5,个半衰期，,血药浓度约下降,95%,。,作为药物分类的依据,75,4 清除率（,clearance,，,CL,）,在单位时间内，从体内消除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中的药量被清除。单位为，,mlmin,-1,kg,-1,。,有肾清除率（,CL,r,）,和肝清除率（,CL,h,）,之分。,CL,血浆总清除率,=CL,r,CL,h,其它,一个器官的清除率常小于该器官的血流量。,76,六 房室模型（,compartment model,）,假设人体作为一个系统，分为若干房室，药物进入机体后便分布在这些房室中。根据分布速度的快慢可将系统分为一室和二室开放型模型。,一室模型：,认为药物进入体内，迅速均匀分布到全身体液和各器官中，达到动态平衡。,二室模型：,表示药物在体内组织器官中的分布速率不同，药物首先进入分布容积较小的中央室（如全血和血流充盈的心、肝、脑、肾等血液丰富的器官），再缓慢地分布到周边室（肌肉、皮肤、脂肪等）。,77,分布相与消除相：,分布相（,相）：,给药后血药浓度迅速下降，表示药物立即随血流进入中央室，然后再向周边室分布。同时部分药物也经代谢排泄而消除。,为分布相速率常数。,消除相（,相）：,分布达到平衡后，,表示,血药浓度下降主要因药物从中央室消除。周边室药物浓度则按动态平衡规律，随同血药浓度按比例降低，因而该段接近于直线。,为消除速率常数。,如果属一级动力学可计算半衰期，称消除相半衰期，也叫生物半衰期（,t,）。,一般未加说明的生物半衰期就是指一室模型或二室模型的消除半衰期。,78,七 多次用药和给药方案,稳态血浆浓度（,steady state plasma concentration,C,ss,）,也称坪浓度（,plateau concentration,），既用药量与消除量达到平衡时的血浆药物浓度，锯齿形曲线将在某一水平范围内波动。,恒速静滴时为一条水平线。,体内药量或血药浓度的蓄积程度，常用稳态血药浓度与第一次给药后相应血药浓度之比表示。如平均稳态浓度与第一次给药后的平均浓度的比值（,C,ss,/C,1,）；亦可用峰浓度的比值（,C,ss,max,/C,1,max,）或谷浓度的比值（,C,ss,min,/C,1,min,）表示。,平均稳态浓度的定义为：,79,高低与剂量成正比,波幅与给药剂量或每日用药总量成正比,趋坪时间：约4-5个,t,达95%坪浓度。,1 等剂量等间隔多次用药,80,t1/2,维持剂量,首次剂量增加，后改维持剂量,Cp,首次服用,负荷量（,loading dose,D*,）,使血药浓度迅速达到坪浓度，很快产生药效。然后再改用,维持量（,maintenance dose,D,m,）,。,当给药时间间隔等于或接近药物半衰期时通常把负荷量定位维持量的两倍。在一个,t,内达到坪浓度。,2,负荷量与维持量方案,81,给药时间间隔远大于半衰期，而不改变给药剂量，药,-,时曲线呈间歇脉冲形式，体内药量无累积现象。,如长期用肾上腺素皮质激素采用隔日疗法，以减少肾上腺皮质萎缩的发生率。,3,间歇用药与冲击疗法,4,给药方案个体化,通常采用的药动学参数大多是人体平均值，个体差异较大。每个病人的病情和体质各不相同，选择最佳给药方案称为给药方案个体化。,这种治疗尽可能作到安全、有效、合理用药，使病人获得最好的疗效而减少不良反应。,82,Thank for your attention!,