阿片类药在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用.pptx

,#,#,#,阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的应用,周菊香临床药师,邵阳市中心医院,2017-4-26,目 录,肝肾功能不全的定义和分级,肝肾功能不全中的选择应用,病例分享,01,常见阿片类药物代谢特点,吗啡,羟考酮,可待因,芬太尼,丁丙诺啡,曲马多,地佐辛,哌替啶,药物名称,类型,代谢途径,排泄途径,活性成分,生物利用度,强度,主要剂型,吗啡,强阿片类镇痛药物,在,肝,内与,葡萄糖醛酸,结合，代谢为：,M3G,M6G,经,肾,排泄，少量经,乳汁,排泄。,M3G,为无活性产物，,M6G,为活性产物，其活性强度为吗啡的,2,倍、吗啡,首关消除,明显，生物利用度为,25%,，吸收后,1/3,与血浆蛋白结合。,1,即释剂、缓控释剂栓剂、注射剂,羟考酮,经,肝,代谢，三种代谢产物：,羟考吗啡酮，有活性，含量极微。,去甲羟考酮,(,主要代谢产物,),3-,葡萄糖苷酸,无活性。,经,肾,排泄,肝内代谢产物不具备药理活性，以,原型发挥镇痛作用,。去甲羟考酮,(,镇痛强度小于羟考酮,1%,。,口服后生物利用度为,60%-87%,，,45%,血浆蛋白结合。,双吸收时相,(,快：,38%,、,t1/2 37min,，慢,:62%,、,t1/2 6.7h,),1.5-2,缓控释片,芬太尼,在,肝内,代谢，代谢产物,正芬太尼,(,无生物活性,),75%(,代谢产物,),、,10%(,原型,),由,尿排泄,，,9%,代谢物,粪便,排出,药物原型,经,皮肤,吸收，,72%,绝对生物利用度为,92%,，,84%,的原药可以与血浆蛋白结合。,75-100,透皮贴、注射剂,丁丙诺啡,35%,在,肝脏代谢成无活性产物,65%,以原型、,肝肠循环,随,胆汁从粪便排出,，,药物原型,高度,亲脂性,，易被口腔黏膜所吸收，生物利用度为,55%,，,96%,的蛋白结合率。,10-100,透皮贴,M3G:,吗啡,-3-,葡萄糖苷酸,M6G:,吗啡,-6-,葡萄糖苷酸,程 熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用J.中国肿瘤,2011,20(04):278-282,药物名称,类型,代谢途径,排泄途径,活性成分,生物利用度,强度,主要剂型,可待因,弱阿片类,又称,甲基吗啡,，大部分在,肝内代谢,。,81%,代谢为,C6G,约,10%,脱甲基为吗啡。,经,肾,排泄,吗啡,血浆蛋白结合率为,25%,，,镇痛作用为,4h,镇咳为,4-6h.,0.2,口服片剂、复合制剂、注射剂,曲马多,在,肝内代谢,，代谢产物为,M1,。,曲马多及其代谢产物几乎完全经肾排出,M1,受体,与阿片受体,(,u,受体,),产生弱亲和力的结合。,非阿片作用机制：曲马多对中枢神经元再摄取,NE,和,5-HT,起轻度抑制作用。,绝对生物利用度为,70%,，无论以何种方式给药，,清除,t1/2,为,6h,。,0.1,普通口服剂、肛门栓、缓释口服剂、注射剂,地佐辛,阿片受体,混合激动,-,拮抗剂,全部由,肝脏,代谢，与葡萄糖醛酸结合而失效。,以葡萄糖苷酸的共轭物由,尿排泄。,药物原形,血浆蛋白结合率为,96%,，双向清除，清除,t1/2,为,2.5h,。,1,注射剂,哌替啶,强阿片类,在,肝脏,代谢成,哌替啶酸,、,去甲哌替啶,、去甲哌替啶酸水解物,代谢产物与葡萄糖醛酸结合或游离经,肾脏排出,药物原形,代谢产物无生物活性。去甲哌替啶具有中枢神经毒性。,口服时约有50%首先经肝脏代谢而失活。蛋白结合率为40%-60%，,清除,t1/2,为,3-4h,。,1/10-1/8,普通片剂,C6G,:,可待因,-,葡萄糖苷酸,M1:1-O-,去甲基曲马多,NE:,去甲肾上腺素,程 熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用J.中国肿瘤,2011,20(04):278-282,韦忠良,黄泽汉.曲马多的药理学和临床应用进展J.心理医生,2016,22(02):7-9,庞志成,刘小立,王景坡,史学超.哌替啶不宜长期用于癌痛治疗J.中国药物依赖性杂志,1998,7(04):246-248,张朝巍,王迎虎,谭建强.地佐辛的临床应用进展J.天津药学,2015,27(01):63-66,0,1,肝肾功能不全的定义和分级,肝功能不全的定义和分级,朱珠,曹运莉,孙钢,杜小莉.肝功能不全分级方法概述J.中国药师,2012,15(03):418-421,肝功能不全,(hepaticinsufficiency),：当肝脏受到某些,致病因素,的,损害,，引起肝脏形态结构的破坏损害比较严重而且广泛(一次或长期反复损害)，引起,明显,的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等,肝功能异常改变,。,肝功能不全的分级,朱珠,曹运莉,孙钢,杜小莉.肝功能不全分级方法概述J.中国药师,2012,15(03):418-421,肾功能不全的定义和分级,肾功能不全,(renal insufficiency)是由多种原因引起的，,肾小球严重破坏,，使身体在排泄代谢废物和调节水电解质、酸碱平衡等方面,出现紊乱,的临床综合症后群。分为,急性肾功能不全,和,慢性肾功能不全,。预后严重，是威胁生命的主要病症之一。,急性肾脏疾病和功能不全分级指南2015版,肾功能不全的分级,肌酐清除率：肾功能试验中最具参考价值。,肾功能损害的程度也可参照下表，以内生肌酐清除率最具有参考价值。,肾功能试验,正常值,肾功能减退,轻度,中度,重度,内生肌酐清除率（ml/min）,90-120,50-80,10-50,442,血尿素氮(mmol/L),2.5-6.4,7.1-12.5,12.5-21.4,21.4,肾功能损害程度,实用抗感染治疗学(第二版),0,2,肝肾功能不全中的选择应用,吗啡,药理学及药代：,吗啡的缓释剂型在,肝功能不全,患者中的长期应用,需慎重,，主要基于以下5个原因：,肝功能不全患者对吗啡,总体清除率下降,。,口服给药后由于肝脏,代谢能力下降,，首关消除效应下降,生物利用度上升,，以上两种原因导致,吗啡血药浓度上升,，药物蓄积导致毒副反应发生率的上升。,类型,代谢途径,排泄途径,活性成分,生物利用度,强度,主要剂型,强阿片类镇痛药物,在,肝内,与葡萄糖醛酸结合，代谢为：,M3GM6G,经,肾排,泄，少量经,乳汁,排泄。,M3G为无活性产物，,M6G为活性产物,，其活性强度为吗啡的,2倍,、,吗啡,首关消除明显,，生物利用度为,25%,，吸收后1/3与血浆蛋白结合。,1,即释剂、缓控释剂栓剂、注射剂,M3G:,吗啡,-3-,葡萄糖苷酸,M6G:,吗啡,-6-,葡萄糖苷酸,程 熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用J.中国肿瘤,2011,20(04):278-282,肝功能不全,首次给药剂量难以控制。肝功能不全的患者因其肝脏不能及时的将吗啡转化为,M6G，,其,吗啡的首次剂量,往往需要,增加。,进一步提高了吗啡毒副反应发生率，这一点在重度肝功能不全患者身上尤为明显。,在所有阿片类药物中，,吗啡所导致的便秘副作用最为持久和严重,。这对于中重度肝功能不良的患者来说是很危险的。,吗啡易导致胆道,压力升高,甚至胆绞痛，部分肝功能不全患者往往,合并有胆道疾病,，应尽量,避免,在这类患者身上应吗啡缓释剂型。,对于,轻中度,肝功能不全患者：严密,监测,神志等中枢神经系统症状，保证大便通畅的情况下应用吗啡，必要时调整剂量和给药间隔时间。而在重度肝功能不全：考虑将给药间隔时间,延长,为原来的两倍。,吗啡,程 熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用J.中国肿瘤,2011,20(04):278-282,吗啡,吗啡及其活性代谢产物,M6G,主要经肾脏排泄。肾功能不全患者,排泄缓慢,，容易导致吗啡和药物,蓄积引发毒性反应,。,故有专家指出，不应应用吗啡缓释制剂除非患者的,肾功能稳定,，且应用的镇痛药物剂量也稳定。,若要应用，应当根据患者肾小球滤过率来,调整药物剂量,，给药间隔时间也应适当延长。,程 熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用J.中国肿瘤,2011,20(04):278-282,肾功能不全,针对透析患者：尽量避免应用吗啡。,吗啡原药及其代谢产物清除率较高，会对其血药浓度产生极大影响。,透析间期出现的药物浓度的反跳，吗啡会诱发严重的毒性反应。,在基层医院，费用有限等情况下，无其他合适替代药物时，需在严密监测下应用,透析患者,羟考酮,药理学及药代：,类型,代谢途径,排泄途径,活性成分,生物利用度,强度,主要剂型,强阿片类镇痛药物,经,肝代谢,，三种代谢产物：,羟考吗啡酮,，,有活性,，含量,极微,。,去甲羟考酮(主要代谢产物),3-葡萄糖苷酸,无活性。,经,肾,排泄,肝内代谢产物,不具备,药理活性，以,原型发挥镇痛作用,。去甲羟考酮(镇痛强度小于羟考酮1%。,口服后生物利用度为60%-87%，,45%血浆蛋白结合。,双吸收时相(快：38%、t1/2 37min，慢:62%、t1/2 6.7h),1.5-2,缓控释片,轻中度肝功能不全患者：应用羟考酮是,安全的，,必要时调整剂量。,重度肝功能不全患者：羟考酮血药浓度变化过大,应,慎重应用,，起始剂量可调为原来的2/3-1/2,随后滴定剂量可低至原来的,1/3,。,程 熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用J.中国肿瘤,2011,20(04):278-282,肝功能不全,羟考酮,轻中度肾功能不全患者可以应用羟考酮。但需根据临床反应和肾小球滤过率调整剂量。,重度肾功能不全(GFR10ml/min)患者会引起,较严重的羟考酮药物蓄积,，引发严重的中枢神经系统抑制,应禁用,。,针对透析患者：,目前暂时没有临床数据说明其在透析患者中药代动力学的变化，但考虑到它容易被透析膜滤过，基于与吗啡相似的原因，,故不考虑在透析患者身上应用,。,程 熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用J.中国肿瘤,2011,20(04):278-282,肾功能不全,透析患者,药理学及药代：,类型,代谢途径,排泄途径,活性成分,生物利用度,强度,主要剂型,强阿片类镇痛药物,在,肝内代谢,，代谢产物,正芬太尼(无生物活性),75%(代谢产物)、,10%(原型),由,肾排泄,，9%代谢物,粪便,排出,药物原型,经,皮肤吸收,，绝对生物利用度为92%，84%的原药可以与血浆蛋白结合。,75-100,透皮贴、注射剂,芬太尼,芬太尼透皮贴剂可能是目前中重度肝功能不全患者的最佳选择,，芬太尼在肝脏中被代谢为无活性的产物。,虽然肝功能下降会延迟其清除，但是其药代动力学与正常人相比,无显著变化,。,另外肝脏,血供情况,比肝功能更加影响芬太尼的代谢，芬太尼透皮贴剂剂量通常,不需要调整,，长期应用需密切,监视其毒性反应,。,程 熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用J.中国肿瘤,2011,20(04):278-282,肝功能不全,芬太尼,芬太尼的代谢产物同样,不具备活性,且仅有的原形经肾脏排泄，故,肾功能不全的患者引起的无活性代谢产物的蓄积不会导致严重的毒性反应,。,芬太尼的表观分布在肾功能衰竭患者中并,没有受到显著影响,，故各种程度的肾功能不全患者均可在严密监测其毒副反应的情况下,长期应用,芬太尼透皮贴剂。,轻度肾功能不全者无需减量,，中重度肾功能不全者可根据肾小球滤过率适当减量。因其相对安全减量幅度小于吗啡和羟考酮，故镇痛效果较后两者为优。,针对透析患者：视为透析患者镇痛一线用药,分子量大，表观分布容积大，水溶性低，一般而言不易透过透析膜，故可以维持稳定的血药浓度。,程 熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用J.中国肿瘤,2011,20(04):278-282,肾功能不全,透析患者,可待因,药理学及药代：,类型,代谢途径,排泄途径,活性成分,生物利用度,强度,主要剂型,弱,阿片类镇痛药物,又称,甲基吗啡,，大部分在,肝内代谢,。81%代谢为,C6G,约10%脱甲基为,吗啡,。,经,肾,排泄,吗啡,血浆蛋白结合率为25%，,镇痛作用为4h,镇咳为4-6h.,0.2,口服片剂、复合制剂、注射剂,可待因需在肝脏中代谢为吗啡才能发挥其镇痛作用，肝功能不全特别是重度肝功能不全患者可待因,无法转化,为吗啡。其,镇痛效果可下降至零,，故在肝功能不全患者中,禁用可待因,。,肾功能不全的患者应当,禁用可待因,：可待因和其主要代谢产物,C6G,是通过肾排泄的。吗啡的代谢产物,M6G,的蓄积会进一步增加在肾功能不全患者中应用可待因的危险性。,C6G:,可待因,-,葡萄糖苷酸,程 熠,于世英.阿片类药物在肝肾功能不全癌痛患者中的选择应用J.中国肿瘤,2011,20(04):278-282,肝功能不全,肾功能不全,常见阿片类药物,临床应用,注意事项,在严重肝功能不全患者中给药方式的调整,吗啡,谨慎,应用监测,患者神志,在严重肝功能不全患者中原药不能稳定地转化为代谢产物,给药间隔时间延长为,原来的两倍,可待因,禁用,在严重肝功能不全患者中可待因无法转化为吗啡而发挥其镇痛作用,羟考酮,谨慎,应用监测,毒副反应,在严重肝功能不全患者中原药不能稳定地转化为无活性的代谢产物,起始剂量可调整为原来的2/3-1/2，随后滴定剂量可低至原来的1/3,芬太尼,较为安全,肝脏血供比肝功能更影响芬太尼的代谢,通常不需要调整剂量,常见阿片类药物在肝功能不全患者中的应用,阿片类药物,临床应用,注意事项,吗啡,谨慎,应用调整剂量,代谢产物(M6G)的累积可能会诱发呼吸抑制及中枢神经系统症状,可待因,禁用,代谢产物(C6G,M6G)会诱发呼吸抑制及中枢神经的累积会诱发毒副反应,羟考酮,谨慎,应用调整剂量,原药及代谢产物的累积会抑制中枢神经系统的活动。,芬太尼,相对来说应用较为安全,代谢产物无活性,累积并不会引起毒副反应但若长期应用,仍然应该注意监测,常见阿片类药物在肾功能不全患者中的应用,常见阿片类药物在肾功能不全患者中的剂量调整,常见阿片类药物在透析患者中的应用,阿片类药物,临床应用,注意事项,吗啡,谨慎,应用监测反跳痛，或者,不应用,原药和代谢产物均可被透析膜,滤过注意反跳痛,可待因,禁用,长期药物累积会诱发严重毒副反应,羟考酮,禁用,尚无临床数据说明羟考酮在透析,芬太尼,较为安全,需在密切监测,下应用,患者中药代动力学的变化可能被某些透析膜吸附 从而引发一些问题,总结,对于肝肾功能不全的患者，吗啡的缓释剂型应用谨慎注意调整剂量和给 药间隔时间。出现爆发痛，,小剂量的吗啡,即释剂型可以得到应用。,肝肾功能不全患者应,禁用可待因,。,轻中度的肝肾功能不全患者，羟考酮的应用是安全的。但需要注意根据临床 症状和毒副反应调整剂量。,重度肾功能不全者禁用羟考酮,。,芬太尼透皮贴剂是重度肝肾功能不全患者和透析患者的,首选,。,0,3,病例分享,姓名：,杨,XX,性别：,男,年龄：,74,岁,身高：,170cm,体重：,50kg,体表面积：,1.56m,2,PS,评分：,0,分,NRS,评分：,5,分,入院时间：,3,月,27,日,入院诊断：,食道癌术后复发 胸椎转移,主诉：,食管癌术后,6,年余，食道支架扩张术后,4,月余，胸背部疼痛,1,周。,案例一,在湘雅医院行食道癌根治术，术后病检示：食道溃疡周围鳞状上皮增生，区域性中,-,重度不典型增生，小区癌变，小灶浸润粘膜下层，手术送检淋巴结呈反应性增生。,2010,年,5,月,17,年,3,月,17,日,患者出现胸背部疼痛，呈间断性钝痛，,NRS,评分：,5-7,分，门诊行颈椎,+,腰椎,+,骶尾椎,MRI,示：,1.,胸,2,、,3,椎体骨转移瘤；,2.,下段颈椎,-,上段胸椎椎旁软组织异常信号灶，术后改变？请结合临床；,3.,脊柱退行性变。,患者自备曲马多注射液,100 mg im q6h,，间断使用非甾体肛塞类药物,院外情况,入院情况,患者诉进食后感吞咽梗阻，感,胸背部疼痛,，呈,间断性钝痛,，,NRS,评分：,6,分，精神、睡眠、食欲欠佳，,小便困难，大便干结,，,1,次,/3-5,天，,PS,评分：,3,分,。,项目,内容,3,月,28,日,肝功能,谷草转氨酶（,0-40U/L,）,76.8,谷丙转氨酶（,0-40U/L,）,71.2,总胆红素（,2-20umol/L,）,12.96,直接胆红素,(0-6 umol/L,）,9.37,肾功能,尿素氮（,3.10-7.10mmol/L,）,28.71,肌酐（,44-132umol/L,）,197.8,电解质,钾（,3.50-5.10mmol/L,）,5.24,钠（,136.0-145.0mmol/L,）,132.2,钙（,2.15-2.50mmol/L,）,1.94,心功能,乳酸脱氢酶,LDH,（,103-227U/L,）,243,肌酸激酶,CK,（,30.00-175.00U/L,）,268.7,肌红蛋白,MB,（,0.0-146.9ng/mL,）,1200,肾功能,尿素氮（,3.10-7.10mmol/L,）：,28.71,肌酐（,44-132umol/L,）：,197.8,性别：,男,年龄：,74,肾小球滤过率为,37.79,ml/min,肌酐清除率为：,20.5,ml/min,曲马多,药理学及药代：,类型,代谢途径,排泄途径,活性成分,生物利用度,强度,主要剂型,弱,阿片类镇痛药物,在,肝内,代谢，代谢产物为,M1。,曲马多及其代谢产物几乎完全经,肾排出,M1受体与阿片受体,(u受体)产生弱亲和力的结合。镇痛主要通过MI来完成。,非阿片作用机制,：,曲马多,对中枢神经元再摄取NE和5-HT起轻度抑制作用。,绝对生物利用度为70%，无论以何种方式给药，,清除t1/2为6h。,0.1,普通口服剂、肛门栓、缓释口服剂、注射剂,韦忠良,黄泽汉.曲马多的药理学和临床应用进展J.心理医生,2016,22(02):7-9,M1:1-O-,去甲基曲马多,NE:,去甲肾上腺素,肝肾功能不全,肝肾功能不全者应该减量使用，给药时间适当延长。当严重肾功能不全时（Ccr30ml/min）,最大日剂量为200mg,给药间隔时间应该达到12h。,案例二,基本情况,患者：骆XX，男，45岁,体重：64kg 身高:172cm PS评分:1分 NRS评分:4分 BSA:1.75m2,入院诊断：,原发性支气管肺癌 右肺 周围型 T4N3M1a IV期 腺癌 胸膜、腹膜转移 骨转移 EGFR野生型 ERBB2扩增 ALK(-),主诉:,肺癌化疗靶向治疗后20余天。,入院期间的止痛治疗为盐酸羟考酮缓释片 10mg Q12h,疼痛控制可。,盐酸羟考酮缓释片(出院带药)10mg*30片,检查项目,2016-12-27,2016-12-29,肾功能,尿素氮UREA(2.10-7.10 umol/L),9.69,21.39,肌酐CREA(53.0-115.0 umol/L),156.7,509.9,尿酸UA(90.0-420.0 umol/L),508.0,500.9,尿常规,隐血ERY,3+,3+,白细胞WBC（0.00-25.00Cells/Ul）,61.00,61.00,红细胞RBC（0.00-25.00Cells/Ul）,30.00,30.00,入院时,12-27：,肾小球滤过率为,54.7,ml/min 出院时,12-29：,肾小球滤过率为,14.01,ml/min,肌酐清除率为：,47.638,ml/min 肌酐清除率为：,14.64,ml/min,THANK YOU,感谢聆听，批评指导！,