重组人纽兰格林ii期临床试验张健.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,重组人纽兰格林,II,期临床试验,张 健,北京阜外心血管病医院,上海泽生科技开发有限公司,专家组成员,心脏病研究领域,Barry H.Greenberg,教授,美国心衰协会主席（,2006,2008,）,美国加州大学圣地亚哥分校医学中心医学教授,重组人纽兰格林美国临床试验指导委员会主席,Peter S.Macdonald,教授,澳大利亚新南威尔士大学教授,悉尼,St.Vincents,医院心肺移植中心主任,重组人纽兰格林澳大利亚临床,期试验的主要研究者,Kenneth R.Chien,教授,美国麻省总医院心血管研究中心主任,参与公司,R&D,项目立项和决策,高润霖 教授,中国工程院院士,北京阜外心血管病医院、心血管研究所心脏病学首席顾问,重组人纽兰格林中国临床试验的主要研究者,Charles Antzelevitch,教授,Masonic,医学研究中心主任,SUNY,健康科学中心药理学教授,负责重组人纽兰格林对心脏电生理作用机理研究,心衰药物治疗现状,泽生新药是要从根本上解决心脏本身的机能问题,作用机制,代表药物,面临的问题,改善血流动力学,洋地黄，利尿剂，血管扩张剂，,受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂,1,）无法修复心肌细胞结构,2,）无法逆转心衰过程,3,）长期生存率没有改变,调节神经体液平衡,ACEI,，,ARB,，,受体阻滞剂，醛固酮拮抗剂,心肌细胞再生或修复,心肌造血干细胞移植？,修复心肌细胞结构？,基因治疗？,？,Neuregulin,（,NRG,，纽兰格林）,NRG,对心肌细胞的保护作用,专利：,Cardiac Muscle Function and Manipulation.,上海泽生科技开发有限公司,优先权日,1998,年,12,月,21,日,细胞骨架染色,横纹肌染色,纽兰格林,10,-10,M,纽兰格林,10,-8,M,无血清培养,修复新生心肌细胞紊乱的纤维结构,纽兰格林抵抗阿霉素,对成体心肌细胞纤维结构的破坏作用,D.B.Sawyer,etc al,Boston Medical Center,and Swiss Federal Institute of Technology,Circulation.2002:105:1551-1554,正常,阿霉素,阿霉素,阿霉素,+,纽兰格林,*,100,80,60,40,20,0,排列紊乱心肌（,%,）,NRG,信号通路与心衰发生发展的相关性,重组人纽兰格林的二级结构,COOH,COOH,COOH,COOH,COOH,E,A,V,Y,Q,C3,E,F,E,L,S,L,K,C5,S,H,L,K,C1,T,C2,F,E,D,C6,R,N,P,K,V,M,R,S,P,M,Y,L,D,G,C4,K,E,K,F,V,N,G,Q,G,T,N,Y,V,M,F,S,A,Y,K,A,E,177,237,Recombinant human NRG-1,(rhNRG-1),EGF-like Domain,61 residues,Bacteria production,COOH,重组人纽兰格林的作用机理,研究表明，,NRG-1/ErbB,信号系统不仅参与心肌细胞和心脏胚胎发育的分化调控，而且与成体心脏功能、心衰的发生、发展乃至预后等病理过程密切相关,rhNRG-1,通过与心肌细胞表面,ErbB4,受体结合，介导,ErbB2/ErbB4,形成异源二聚体，激活下游,MAPK,、,PI3K/AKT,信号系统，一方面通过上调,Cardiac-MLCK2,（心肌肌球蛋白激酶）的,mRNA,表达，使,MLC-2V,（肌球蛋白轻链蛋白）磷酸化，加强心肌细胞之间的闰盘联结，改善心肌结构；另一方面，通过下调心肌细胞磷酸酯酶（,PP1,）的表达，增强受磷蛋白（,PLB,）磷酸化水平，从而加速肌浆网对钙离子的再摄取，改善心肌细胞的舒张性能,rhNRG-1,是直接作用于心肌细胞的药物,重组人纽兰格林的临床研究,阶段,目标人群,完成例数,完成,I,期,健康志愿者,70,例,II,期预试验,中国,慢性心衰，,NYHA II,或,III,级,18,例,澳大利亚,21,例,II,期试验,240,例,正在进行,中国：生存率和再入院率试验,慢性心衰，,NYHA III,或,IV,级,280,例,美国：,II,期试验,慢性心衰，,NYHA II-IV,级,等待启动,II,期临床试验基本信息,主要研究者：高润霖院士,申办者：上海泽生科技开发有限公司,试验组织、监查、稽查：上海泽生科技开发有限公司,数据管理及统计分析：泰格医药科技有限公司,试验起止时间：,2006,年,01,月至,2009,年,06,月,试验参加单位,参加单位,主要研究者,/,负责人,参加单位,主要研究者,/,负责人,阜外医院,张 健 教授,第三军医大学西南医院,宋治远 教授,北京安贞医院,吴学思 教授,昆明医学院第二附属医院,张 戈 教授,解放军总医院,盖鲁粤 教授,成都军区昆明总院,杨丽霞 教授,北京朝阳医院,杨新春 教授,中南大学湘雅二院,赵水平 教授,北京同仁医院,李田昌 教授,华中科技大学附属同济医院,王 琳 教授,上海瑞金医院,陆国平 教授,广东省人民医院,吴书林 教授,上海仁济医院,何 奔 教授,福建省立医院,蒲晓东 教授,大庆油田总医院,王丽娜 教授,郑州大学第一附属医院,李 凌 教授,辽宁省人民医院,李占全 教授,浙江大学医学院第一医院,陈君柱 教授,中国医科大学第一医院,白小娟 教授,浙江大学医学院邵逸夫医院,傅国胜 教授,哈尔滨医科大学第一医院,李为民 教授,南京鼓楼医院,徐 标 教授,吉林大学第二医院,李淑梅 教授,兰州大学第一医院,张 钲 教授,四川省人民医院,姜荣建 教授,兰州大学第二医院,胡 浩 教授,第三军医大学新桥医院,宋耀明 教授,试验目的、方案设计原则,试验目的：探索,rhNRG,的有效性和安全性，为,III,期临床试验,提供依据；,设计原则：随机、双盲、多中心、标准治疗基础上的安慰剂,平行对照设计,随机：中心随机；,多中心：全国,27,家具有药物临床研究资质的三甲医院,标准治疗：接受利尿剂和,ACEI,或,beta-blocker,药物治疗,平行对照：纽兰格林,+,标准治疗药物,安慰剂（纽兰格林赋形剂）,+,标准治疗药物,两个方案比较,ZS-01-206,方案,ZS-01-207,方案,适应证,慢性稳定心力衰竭，,NYHA II,III,级，,LVEF,40,(ECHO,）,受试者例数,64,例,180,例,参试单位,阜外医院等北京,5,家医院,除北京地区外的全国,22,家医院,剂量,0,，,0.3,、,0.6,、,1.2,g/kg/day,0,，,0.6,、,1.2,g/kg/day,给药途径,每天静滴,10,小时，连续,10,天,研究周期,90,天,主要有效指标,心功能评价（,MRI,技术）,6,分钟步行距离,主要入选标准,年龄,18-65,岁；,LVEF,40%,；,NYHA II,或,III,级；慢性稳定心衰患者，接受标准基础药物治疗已达目标剂量或最大耐受量,1,个月以上,主要排除标准,除,206,方案排除有,MRI,禁忌的患者外，均排除急性心梗或缺血性心肌病或血运重建后不足,6,个月、肥厚型心肌病、瓣膜病、先天性心脏病、严重器质性肝、肾功能损伤、恶性肿瘤或具有内分泌活性的腺体增生或腺瘤患者,人口学指标、心衰病史、基础病因及治疗药物,各剂量组受试者基线期人口学特征、基础病因和治疗药物等基本情况均无明显差异。,0 g/kg,(n=11),0.3 g/kg,(n=11),0.6 g/kg,(n=11),1.2 g/kg,(n=10),P,值,年龄（岁）,Mean,std,4310.0,477.5,3914.5,4812.4,0.2264,性别,男,11(100.00%),9(81.82%),10(90.91%),7(70.00%),0.2022,女,0(0.00%),2(18.18%),1(9.09%),3(30.00%),身高（,cm,）,Mean,std,1747.7,1689.3,1716.3,16811.2,0.4345,体重指数,(Kg/m2),Mean,Std,26.362.86,25.073.94,26.253.22,24.673.92,0.6061,心衰病史（年）,21.8,23.6,45.7,43.1,0.173,心衰病因,扩张性心肌病,10(90.91%),10(90.91%),9(81.82%),10(100.00%),0.411,基础治疗药物,ACEI,9,（,81.82%,）,5,（,45.45%,）,10,（,90.91%,）,7,（,70.00%,）,0.115,ARB,2,（,18.18%,）,2,（,18.18%,）,1,（,9.09%,）,2,（,20.00%,）,0.948,-blocker,10,（,90.91%,）,9,（,81.82%,）,10,（,90.91%,）,10,（,100.00%,）,0.892,利尿剂,9,（,81.82%,）,11,（,100.00%,）,10,（,90.91%,）,9,（,90.00%,）,0.730,正性肌力药物,6(54.55%),7(63.64%),6,（,54.55%,）,5,（,50.00%,）,0.974,其他,各剂量组受试者基线期特征及组间比较,主要有效结果,LVEF,明显提高：,0.6,g/kg,剂量组受试者,30,天、,90,天的,LVEF,值明显提高，,较基线值的提高率分别为,27.11,31.12%,和,31.99 44.93%,；,各剂量组受试者不同检测时间点的,LVEF,变化组内比较,#,用药前后自身比较,LVEF,变化率（,%,与基线期比较）,安慰剂,#,用药前后自身比较,心脏缩小：,0.6,g/kg,剂量组受试者,30,天、,90,天的,LVESV,明显缩小，,LVEDV,也呈缩小趋势,各剂量组受试者不同检测时间点的,LVESV,及比较,LVESV,变化率（,%,与基线期比较）,#,用药前后自身比较,各剂量组受试者不同检测时间点的,LVEDV,及比较,LVEDV,变化率（,%,与基线期比较）,Day 30,Day 90,变化值,Placebo,(N=9),0.3,g/kg,(N=11),0.6,g/kg,(N=11),1.2,g/kg,(N=8),Placebo,(N=10),0.3,g/kg,(N=11),0.6,g/kg,(N=10),1.2,g/kg(N=8),均值,SD(ml),-12.716.2,-10.433.2,-21.642.7,-22.637.7,-18.936.5,-26.639.2,-58.156.9,-18.842.7,中位数,(ml),-14.4,-5.9,-12.3,-19.7,-13.2,-16.3,-50.5,-15.3,缩小,10ml,以上的受试者比例,55.6%,(5/9),45.5%,(5/11),54.5%,(6/11),62.5%,(5/8),50.0%,(5/10),63.6%,(7/11),80.0%,(8/10),50.0%,(4/8),-10ml,Placebo 0.3 0.6 1.2 Placebo,0.3 0.6 1.2 (,g,/,kg/day,),30day 90day,LVEDV,变化值,(%,与基线期比较,),Placebo 0.3,g/kg/d,0.6,g/kg/d,ESV,ESV,EDV,Placebo,0.3,g/kg/d,0.6,g/kg/d,Placebo,0.3,g/kg/d,0.6,g/kg/d,-10ml(%),33.3%(3/9),63.6%(7/11),70%(7/10),44.4%(4/9),63.6%(7/11),60%(6/10),-20ml(%),22.2%(2/9),45.4%(5/11),50%(5/10),11.1%(1/9),45.4%(5/11),60%(6/10),-10 ml,-20 ml,EDV,Placebo 0.3,g/kg/d,0.6,g/kg/d,对心脏重塑的逆转作用可以持续至,90,天：,相对于,30,天时的心功能改善，,0.3,、,0.6,g/kg,剂量组受试者,90,天的,LVESV,、,LVEDV,呈明显缩小趋势,LVESV/LVEDV,变化值,10,0,-10,-20,-30,10,0,-10,-20,-30,LVESV,变化率（与,30,天比）,LVEDV,变化率（与,30,天比）,次要有效结果：,各剂量组受试者,6WM,、,QOL,、,NYHA,分级等较基线值均有一定,程度的改善，但各剂量组间未显示统计学差异,0g/kg/day,0.3g/kg/day,0.6g/kg/day,1.2g/kg/day,基线期,41359.9,(n=11),39451.9,(n=11),45172.3,(n=11),434115.7,(n=8),11day,44361.3,(n=11),40860.7,(n=10),47586.5,(n=11),459125.5,(n=8),30day,47454.9,(n=11),*P=0.003,44553.9,(n=11),*P=0.001,50765.4,(n=11),*P=0.003,48878.1,(n=8),90day,49653.7,(n=11),*P=0.001,46667.4,(n=11),*P=0.005,50651.1,(n=9),*P=0.040,49980.0,(n=8),*P=0.040,各剂量组受试者不同检测时间点的,6,分钟步行距离（平均值,SD,，米）,*,与用药前比较差异有显著性,0g/kg/day,0.3g/kg/day,0.6g/kg/day,1.2g/kg/day,基线期,平均值,1012.8634.5,（,n=11,）,1732.01638.4,(n=11),1402.61755.2,(n=11),878.69528.07(n=7),中位数,1137.8,886.90,571.90,581.70,11day,平均值,921.6521.7,(n=11),1789.21646.5,(n=11),1495.11390.9,(n=11),143.5599.50(n=8),中位数,684.40,758.70,950.40,935.10,变化率,%,15.5572.28,11.0135.22,43.3189.36,89.04199.07,30day,平均值,811.4436.6,(n=11),1631.21222.1,(n=11),1021.21045.9,(n=11),773.16346.78(n=7),中位数,666.40,1326.8,551.90,701.40,变化率,%,6.5474.29,25.6872.09,-4.2741.37,49.42118.19,90day,平均值,868.6440.9,(n=11),1663.21664.1,(n=11),1111.91418.5,(n=10),867.49335.64(n=7),中位数,708.80,634.90,662.65,1032.2,变化率,%,26.79102.61,-3.5060.07,8.6674.83,45.9997.45,NT-proBNP,呈降低趋势：,尽管,11,天用药组受试者的,NT-proBNP,水平升高，但,停药后第,30,天、,90,天的,NT-proBNP,水平低于基线值,各剂量组受试者不同检测时间点的,NT-proBNP,（,fmol/ml,）,不良事件,/,反应、重要不良事件发生率比较,0g/kg/day,0.3g/kg/day,0.6g/kg/day,1.2g/kg/day,P,值,不良事件,54.55%,63.64%,66.67%,100%,0.0891,不良反应,45.45%,36.36%,58.33%,100%,0.0100,重要不良事件,0.00%,36.36%,25.00%,60.00%,0.0164,不良反应的发生率：与剂量明显相关，高剂量的发生率明显高于安慰剂、低、中剂量组；,不良反应的主要表现：胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹部不适、食欲降低等；,不良反应的严重程度：大多发生在给药的第,1-5,天内，其临床表现和严重程度并不随给药时,间延长而加重，经对症处理后大多自行缓解；高剂量组受试者发生,的,AE,大多需药物干预（吗丁啉等）；,严重不良事件，非预期的不良事件,/,重要不良事件：没有发生。,安全性结果,结论,一定剂量的纽兰格林（,0.6,g/kg/day,）能有效提高心衰患者的心功能（,LVEF,），且有逆转心脏重塑的作用趋势；,高剂量纽兰格林（,1.2,g/kg/day,）对心功能的改善作用不明显,；,不良事件的发生率与剂量相关；与药物相关的不良事件主要为恶心、呕吐、腹部不适等消化道反应，无需特殊处理，大多可恢复正常；,心衰患者能耐受低于,0.6,g/kg/day,剂量的纽兰格林。,安全性结果,不良事件：不良事件的发生率与剂量相关，高剂量组不良事件发生率显著高于安慰剂和,0.6,g/kg/day,剂量组（,p=0.0000,）；,不良事件的表现：,不良反应的发生率：与剂量明显相关，高剂量组的发生率（,56.7%,）明显高于安慰剂,（,10.8%,）和,0.6,g/kg/day,剂量组（,34.9%,）；,不良反应的主要表现：胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹部不适、食欲降低等，大多发生在,给药的第,1-5,天内，其临床表现和严重程度并不随给药时间延长而,加重，经对症处理后大多自行缓解；其中恶心、呕吐的发生率均,与剂量、性别相关，女性受试者呕吐的发生率（,20%,）远高于男性,受试者（,7.33%,）；,不良反应的严重程度：高剂量组受试者发生的,AE,大多需药物干预（吗丁啉等使用率达,44.8%,）。,不良反应,0g/kg/day,0.6g/kg/day,1.2g/kg/day,不良事件,40.0%,47.6%,76.1%,不良反应,10.8%,34.9%,56.7%,重要不良事件,29.2%,30.2%,44.8%,不良事件,/,反应、重要不良事件发生率比较,0 g/kg (N=67),0.6g/kg (N=65),1.2g/kg (N=63),发生例数,4,5,2,发生率,6.15,7.94,2.99,SAE,诊断,心衰加重,1,1,0,并发症死亡,1,1,0,猝死,1,2,2,室颤,1,0,0,车祸意外,0,1,0,组间比较,P,值,0.4295,各剂量受试者发生,S,的,SAE,及比较,严重不良事件（,SAE,）,发生率：共发生,11,起（,3.73%,），其中心衰加重死亡,2,例，死于心衰并发症,2,例，,猝死,5,例，车祸死亡,1,例；,与剂量相关性：,各剂量组,SAE,发生率无显著差异；高剂量组,SAE,发生率没,有增加；,非预期,SAE,：,SAE,种类与心衰临床流行病学特点一致，没有发生非预期,SAE,。,生命体征：血压没有明显变化；,ECG,：,ECG,各参数如,PR,、,RR,、,QRS,、,QT/QTc,均无规律性变化；,用药过程中及停药后，,ECG,未出现有临床意义的变化，原有异常指标并未有进行性加重，,ST-T,无明显变化，没有致心律失常、室性心动过速或室颤；,血常规、血生化：血常规、血生化尤其是心肌酶谱、肝、肾功能以及电解质均无规律性变化。,其他安全性指标,中国和澳大利亚两个独立的临床试验，,0.6,g/kg,纽兰格林对,LVEF,的作用是一致的。,中国和澳大利亚临床试验，,0.6,g/kg,组均比,1.2,g/kg,组有更好的疗效和更持久的作用。,中国和澳大利亚临床试验，相同剂量条件下，澳大利亚受试者不良事件的发生率较低，表明药物代谢在不同人种之间有差异。,中国和澳大利亚临床试验，高剂量组（中国,1.2,g/kg,组，澳大利亚,2.4,g/kg,）的疗效均不明显，这与药物的副作用（刺激副交感神经）有关。,中国,b,试验 澳大利亚,a,预实验,澳大利亚和中国临床试验之间的相关性,LVEF,相对变化率（,%,与基线相比）,LVEF,相对变化率（,%,与基线相比）,讨论,有效性,提高心功能，降低,LVESV,：,206,、,207,以及在澳大利亚开展的三个独立试验结果均显示：,0.6,g/kg,剂量纽兰格林能有效提高受试者的心功能，逆转心脏的重塑过程，且能降低,NT-proBNP,的水平，表明纽兰格林具有明确的药理作用，并有可能有益于心衰患者的长期预后；,临床症状改善：尽管,0.6,g/kg,剂量组受试者的心功能明显提高，但临床症状相关指标并没有显示出组间差异。这与,ACEI,临床试验观察到的现象一致：即心功能的提高与临床症状改善之间缺乏时间上的一致性，临床症状的改善往往滞后于心功能的改善；加之评价临床症状的方法存在很大的系统误差，会影响总体效果评价；,NT-proBNP,升高和降低：研究发现，纽兰格林能直接刺激离体培养的心肌细胞分泌,BNP,，故血浆,NT-proBNP,短暂升高并非是心室壁张力增加所致；停药后,NT-proBNP,水平降低与心功能改善和心脏重塑过程被抑制的结果相一致；,剂量效应：尽管,0.3,g/kg,剂量组,LVEF,值提高不明显，但从,90,天的数据可以看到抑制心脏重塑的作用趋势；,1.2,g/kg,剂量组受试者的心功能检测值没有明显改善，这可能与较高剂量下副交感神经系统激活有关：从不良事件的发生率、表现以及理论研究可以推测。,安全性,ECG,：,I,期临床试验发现，纽兰格林能导致健康受试者,ECG T,波低平或倒置，但针对大多存在,ECG,异常的心衰患者，纽兰格林并没有改变,ECG,的特征，没有加重或诱导,T,波改变，即没有导致心律失常的征象；,胃肠道反应：接受高剂量（,1.2,g/kg,）,纽兰格林的受试者胃肠道反应的发生率较高，用吗丁啉干预有效，表明与副交感神经张力增高有关；对于心衰患者，迷走神经张力增高，有助于患者的长期预后；,心脏毒性：尽管,1.2,g/kg,剂量组受试者心功能没有改善趋势，且不良反应明显，但,ECG,、心肌酶谱、电解质等均无明显变化，即高剂量没有明确的心脏毒性；,人种差异：澳大利亚受试者接受更高剂量（,2.4,g/kg,）的纽兰格林，不良事件也主要表现为消化道反应，但发生率远低于中国受试者的发生率，表明药物代谢可能有人种差异。,有效性：作为基于心肌细胞结构改善的抗心衰药物，,rhNRG-1,能有效提高心衰患者的心功能，逆转心脏的重塑过程，有效降低,NT-proBNP,的水平,并有益于心衰患者的长期预后，降低再入院率；,安全性：目前没有征象显示纽兰格林能增加心衰患者的风险，包括死亡、心律失常和再入院。,II,期临床试验结论,感谢各位出席,