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艾滋病疗法的评价与预测的研究
摘要
艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一,从1981年发现以来的20多年间,它已经吞噬了近3000万人的生命。
艾滋病的医学全名为“获得性免疫缺损综合症”,英文简称AIDS,它是由艾滋病毒(医学全名为“人体免疫缺损病毒”, 英文简称HIV)引起的。这种病毒破坏人的免疫系统,使人体丧失抵抗各种疾病的能力,从而严重危害人的生命。人类免疫系统的CD4细胞在抵御HIV的入侵中起着重要作用,当CD4被HIV感染而裂解时,其数量会急剧减少,HIV将迅速增加,导致AIDS发作。
艾滋病治疗的目的,是尽量减少人体内HIV的数量,同时产生更多的CD4,至少要有效地降低CD4减少的速度,以提高人体免疫能力。
本文主要是通过多项式拟合把艾滋病患者服用药物治疗后的CD4浓度的变化与HIV浓度的变化直观的表达出来,从而建立数学模型,对疗效进行预测,确定了继续治疗的结果。并对不同疗法进行近似预测,且根据不同的经济水平选取最佳疗法。
对问题(1),由于患者在治疗前,人体中含有不同的CD4的浓度,根据CD4含量的不同把患者分为四类:A类0~50(免疫能力极差)、B类50~100(免疫能力差)、C类100~200(免疫能力较差)、D类200以上(免疫能力稍差)。其中由于一部分数据的缺失与数据波动性过大会对模型造成较大影响,因此在数据处理过程中进行了剔除。先对病情相似的病人在相同时间内的统计数据进行平均化处理,把处理结果看作是此类病人体内浓度变化的一般规律,然后对处理结果利用多项式拟合进行曲线拟合,得出CD4与HIV浓度比值变化的近似规律,并做出对继续治疗效果的预测:B类与C类治疗效果较好,但应提前终止治疗;D类治疗效果较好,推荐继续治疗;A类较平稳,应提前终止治疗。
对问题(2),为预测治疗效果,或者确定最佳终止治疗时间,主要采用拟合的方法。因附件2给的是一组实际值,需要进行剔除异常值和弥补缺失数值的处理。在经过处理的数据中,由于不同年龄人的体质与抵抗力不同,因此我们将患者按照年龄段划分为三类:E类0~25岁、F类25~45岁、G类45岁以上。先将各年龄段使用同种疗法的患者进行汇总,在同一周内进行检测的患者数据进行平均化,用MATLAB软件对数据进行拟合,绘制出了能够反映不同疗法对不同人群疗效的函数及其图像,并得出预测结果:第四种疗法疗效最好,但不同年龄段的人结束时间不同,25岁以下患者16周结束,25~45岁患者在10周提前结束,45岁以上患者在36周结束。
对问题(3),要求考虑患者的经济承受能力。针对不同国家的经济发展状况,用最少的钱取得最佳疗效。建立一个疗效最大且费用最小(取对数)为目标函数的双目标规划模型。通过对数据的分析,求出适合不同人群的最佳疗法。
关键词
多项式拟合,超调量,双目标规划模型
一、问题的重述
迄今为止人类还没有找到能根治AIDS的疗法,目前的一些AIDS疗法不仅对人体有副作用,而且成本也很高。许多国家和医疗组织都在积极试验、寻找更好的AIDS疗法。
现在得到了美国艾滋病医疗试验机构ACTG公布的两组数据。 ACTG320(见附件1)是同时服用zidovudine(齐多夫定),lamivudine(拉美夫定)和indinavir(茚地那韦)3种药物的300多名病人每隔几周测试的CD4和HIV的浓度(每毫升血液里的数量)。193A(见附件2)是将1300多名病人随机地分为4组,每组按下述4种疗法中的一种服药,大约每隔8周测试的CD4浓度(这组数据缺HIV浓度,它的测试成本很高)。4种疗法的日用药分别为:600mg zidovudine或400mg didanosine(去羟基苷),这两种药按月轮换使用;600 mg zidovudine加2.25 mg zalcitabine(扎西他滨);600 mg zidovudine加400 mg didanosine;600 mg zidovudine加400 mg didanosine,再加400 mg nevirapine(奈韦拉平)。
问题(1)利用附件1的数据,预测继续治疗的效果,或者确定最佳治疗终止时间(继续治疗指在测试终止后继续服药,如果认为继续服药效果不好,则可选择提前终止治疗)。
问题(2)利用附件2的数据,评价4种疗法的优劣(仅以CD4为标准),并对较优的疗法预测继续治疗的效果,或者确定最佳治疗终止时间。
问题 (3) 艾滋病药品的主要供给商对不发达国家提供的药品价格如下:600mg zidovudine 1.60美元,400mg didanosine 0.85美元,2.25 mg zalcitabine 1.85美元,400 mg nevirapine 1.20美元。如果病人需要考虑4种疗法的费用,对(2)中的评价和预测(或者提前终止)有什么改变。
二、模型的假设与符号的设定
2.1 模型的假设
1.人体内CD4浓度与HIV浓度均大于0。
2.艾滋病患者严格按照规定服用药品,不服用其他药品。
3.疗效只用药物对CD4与HIV的影响来判断。
4.影响艾滋病患者只有CD4与HIV浓度的变化。
2.2符号的设定
x-第i点的横坐标
y-第i点的纵坐标
I-残差最小值
Y-治疗所用费用
三、模型的建立与求解
3.1 模型的建立
假设给定数据点(x,y)(i=0,1,……,m),为所有次数不超过n(nm)的多项式构成的函数类,现求一P,使得
(1)
当拟合函数为多项式时,称为多项式拟合。
3.2 模型的求解
3.2.1 问题(1)利用附件1的数据,预测继续治疗的效果,或者确定最佳治疗终止时间(继续治疗指在测试终止后继续服药,如果认为继续服药效果不好,则可选择提前终止治疗)。
查阅资料可知,人体中CD4含量在每毫升500~1600个之间为健康状态。
影响艾滋病患者的主要是CD4与HIV浓度的变化,谁处主要地位不知道,因此用其比值表示纵坐标,能够全面说明随着治疗时间的增加,人体内CD4与HIV浓度的相对变化,该患者的健康状况。
通过对数据的处理,求出四类患者在相同时间内CD4与HIV浓度的平均值及其比值(见附录1:表1~4),进而通过多项式拟合绘出CD4与HIV浓度的比值与周数的曲线图和CD4浓度和HIV浓度与周数的曲线图(如下图:编程见附录1),预测继续治疗的效果。由于HIV浓度太低,因此在绘制CD4与HIV浓度变化规律图时把HIV浓度扩大100倍,容易比较。
图一CD4与HIV浓度比值变化规律图
图二CD4和HIV浓度变化规律图
由1~8图可以知道,B类与C类治疗效果较好,CD4增长速度快,但经过某点后CD4开始降低,HIV持续增长,因此应提前结束治疗,B类38周为最佳治疗终止时间,C类21周为最佳治疗终止时间;A类治疗效果较平稳,CD4含量没有太大变化,并且CD4的增长速率小于HIV增长速率,应提前结束治疗,39周为最佳治疗终止时间;D类治疗效果较好,CD4与HIV呈现正相关增长且经过某点后CD4的下降速率小于HIV下降速率,应推荐继续治疗,患者不能痊愈,但可以达到最佳状态。
3.2.2 问题(2)利用附件2的数据,评价4种疗法的优劣(仅以CD4为标准),并对较优的疗法预测继续治疗的效果,或者确定最佳治疗终止时间。
我们只要找出附件2中给出的CD4变化趋势,就可以对其作出评价。
一般而言,在服用药物的最初阶段,人体对药物有一适应过程,药效不大。但如果是较好的药物,一开始就出现较好的效果,且由于起初病毒抗药性并不好,故效用力会保持或增强。服用药物一段时间后,病毒对药物已渐渐适应。故效用力增加的趋势将逐渐缓和,当病毒对药物的适应性增加到一定程度时,药的效用力将不会增加,开始下降。综合以上分析我们认为效用力的变化应分为三个阶段(如图三所示):
第一阶段:几乎为零,
第二阶段:逐渐上升,直至最大
第三阶段:到达最大值以后,开始下降,此后一直下降
图三 药物的效用力曲线
在本题中,我们用CD4的含量指标表示药物的效用力。当CD4的含量基本以原趋势减少,我们认为药物的效用力为零;当CD4的含量基本保持不变一小段时间后上升或直接上升至最大值,我们认为药物的效用力逐渐增加;当CD4的含量达到最大时,认为药物的效用力达到最大;当CD4的含量直接下降或基本保持不变一小段时间后下降,药物的效用力下降。
这个过程与自动控制理论中的阶跃响应过程相似,故我们可引用自动控制理论中时域分析时评价系统性能的指标来评价药物的效用力。
在自动控制理论中,一个二阶系统输入单位阶跃信号,定义输出用表示。输出曲线从零开始逐渐上升,直至达到峰值,后曲线下降,这个小过程称为超调,此最大值称为峰值,用c(max)表示;最大值点的时间叫做峰值时间,用表示。我们前面分析的药物效用力的变化过程与此相似。
我们将人体看作一个动态系统,从0周开始给病人服药,对于同一种疗法的每人每天服用的药量相同,一直持续下去直到试验结束。所以给病人服用药物认为是施加一个单位阶跃信号。
在自动控制理论中,动态响应的性能指标中最为重要的两个指标为峰值时间和超调量。其中,超调量为:
c()为最终稳态时输出值,但此处是用来评价疗效,应与病人的最初情况作比较,所以我们用系统最初值来代替。
据此我们给出药效评价的指标:
超调量,如下式
前面我们已经说过用CD4的含量来标征药物效力,又根据以上分析,此处我们认定CD4的含量为输出。上式中c(0)为病人服药前的CD4的含量,也就是药效为零时的病人体内的CD4的含量;病人服用药物后 CD4的最大含量。当超调量相同时,以t来衡量药效。在药物的效用力几乎为零的阶段的时长均较小时,t较大的药效好。
通过多项式拟合得出25岁以下患者的疗效函数:
图四 25岁以下患者不同疗法的疗效情况
根据得出的函数与图像,对25岁以下的患者,我们计算出各疗法的超调量:
=30.90% = 9.98%
= 2.50% =32.14%
由此可得:>>>
所以25岁以下患者最佳疗法是第四种疗法,在第16周后疗效开始下降,因此最佳治疗终止时间为16周。
类似的,我们可以绘制出对于25~45岁患者,不同疗法的疗效情况图:
图五 25~45岁患者不同疗法的疗效情况
各疗法的超调量:
由此可得:
所以,对25~45岁患者最适合的是第四种疗法,最佳终止治疗时间是10周。
对45岁以上患者绘制不同疗法的疗效图(如下):
图六 45岁以上患者不同疗法的疗效情况
各疗法的超调量:
由此可以知道45岁以上患者适合第四种疗法,最佳治疗终止时间为36周。
综合以上情况,第四种疗法的疗效最好,但对于不同年龄段的患者有不同的终止治疗时间。25岁以下患者在16周结束,25~45岁患者在10周结束,45岁以上患者在36周结束。
3.2.3 问题(3)艾滋病药品的主要供给商对不发达国家提供的药品价格如下:600mg zidovudine 1.60美元,400mg didanosine 0.85美元,2.25 mg zalcitabine 1.85美元,400 mg nevirapine 1.20美元。如果病人需要考虑4种疗法的费用,对(2)中的评价和预测(或者提前终止)有什么改变。
建立以疗效最大且费用最小为目标函数的双目标规划模型,则
由图四、图五、图六可知,在不同年龄段的患者选取疗法的不同,在达到最佳疗效时花去的费用也不同,因此在疗效与费用同等重要的情况下,求疗效与费用对数差值的最大值(见附录1:表5~7),从而达到最优效果。
疗法1
疗法2
疗法3
疗法4
25岁以下
7
0
0
0
25~45岁
0
3
0
0
45岁以上
0
2
0
0
表一 考虑经济状况后的最佳治疗方案
四、模型的评价
优点:通过对数据的处理,运用多项式拟合曲线作图,分析图形,得出最佳停药时间,根据药理知识将病人分为三类,不仅简化了求解过程,而且使问题考虑的更加全面.
缺点:本题对不完全的数据进行了剔除处理,这对问题的随机性考虑不够全面.另外,在剔除后的数据选择中,也难免显得有些主观而不够全面.
五、参考文献
1.李志林,欧宜贵, 数学建模及典型案例分析,北京, 化学工业出版社, 2006
2.姜启源 ,数学建模,北京, 高等教育出版社 ,2004
3.胡寿松 ,自动控制原理简明教程,北京, 科学出版社, 2003
4.韩中庚 ,数学建模方法及其应用,北京, 高等教育出版社, 2005
六、附录
附录1:
表1:A类患者CD4与HIV浓度平均值
周数
CD4浓度
HIV浓度
比值
0
22.011
5.192
4.239
1
13.000
5.100
2.549
2
10.000
5.500
1.818
3
56.600
3.140
18.025
4
70.688
3.630
19.473
5
61.688
2.875
21.457
6
126.000
3.200
39.375
7
90.667
3.320
27.309
8
90.776
3.369
26.944
9
74.929
2.764
27.109
10
82.000
2.200
37.273
11
72.000
2.800
25.714
21
91.667
4.033
22.729
22
60.250
4.175
14.431
23
124.571
2.907
42.852
24
103.610
2.954
35.074
25
114.105
2.642
43.189
26
131.500
4.050
32.469
27
194.000
3.700
52.432
29
154.000
3.900
39.487
38
97.000
3.100
31.290
39
134.467
3.327
40.417
40
132.731
2.931
45.285
41
171.846
3.262
52.681
42
118.200
2.640
44.773
44
124.000
1.700
72.941
46
92.000
4.700
19.574
表2:B类患者CD4与HIV浓度平均值
周数
CD4浓度
HIV浓度
比值
0
75.424
5.117
14.740
1
83.500
5.450
15.321
2
90.000
1.900
47.368
3
120.929
3.121
38.747
4
127.270
3.032
41.976
5
170.556
3.289
51.856
6
150.000
2.800
53.571
7
155.500
3.250
47.846
8
157.088
2.612
60.141
9
203.917
2.292
88.969
10
142.000
3.300
43.030
20
264.000
1.700
155.294
22
171.667
1.833
93.654
23
194.222
2.756
70.472
24
176.920
3.060
57.817
25
190.385
2.354
80.877
26
179.333
3.600
49.815
28
134.000
4.900
27.347
32
112.000
4.800
23.333
33
183.000
3.700
49.459
37
762.000
1.700
448.235
38
285.500
2.450
116.531
39
147.167
2.417
60.888
40
211.778
2.656
79.736
41
199.333
3.133
63.624
42
137.000
4.600
29.783
43
269.000
4.500
59.778
表3:C类患者CD4与HIV浓度平均值
周数
CD4浓度
HIV浓度
比值
0
146.047
4.881
29.922
1
148.000
4.450
33.258
3
187.059
2.906
64.370
4
208.848
3.085
67.698
5
174.700
2.690
64.944
6
164.333
2.500
65.733
7
217.929
2.514
86.686
8
223.698
2.834
78.934
9
204.000
2.757
73.993
10
335.000
3.000
111.667
11
225.000
3.000
75.000
21
477.000
1.800
265.000
22
227.000
3.000
75.667
23
276.579
2.621
105.524
24
230.303
2.709
85.014
25
249.231
2.631
94.729
26
208.333
2.750
75.757
27
153.000
1.700
90.000
29
164.000
4.300
38.140
37
282.500
3.650
77.397
38
148.000
4.800
30.833
39
279.053
2.632
106.023
40
254.895
2.505
101.754
41
312.000
1.800
173.333
42
126.000
4.800
26.250
43
201.000
3.750
53.600
表4:D类患者CD4与HIV浓度平均值
周数
CD4浓度
HIV浓度
比值
0
231.438
4.813
48.086
2
207.000
4.900
42.245
3
267.500
2.600
102.885
4
267.636
2.745
97.499
5
252.250
2.825
89.292
6
203.000
2.100
96.667
7
208.000
3.050
68.197
8
288.111
2.611
110.345
9
317.000
2.167
146.285
10
228.000
1.800
126.667
22
262.000
3.900
67.179
23
294.250
3.075
95.691
24
387.125
2.138
181.069
25
290.500
2.100
138.333
26
239.667
1.700
140.981
37
238.000
4.300
55.349
39
482.000
1.700
283.529
40
336.125
1.800
186.736
41
222.500
1.700
130.882
图一 CD4与HIV浓度比值变化规律图程序:
subplot(2,2,1);
date=xlsread('book4.xls','11','A2:d28');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,4)';
h=0:0.1:46;
a=polyfit(CDdate,b,5);
b1=polyval(a,CDdate);
plot(CDdate,b,'ro',CDdate,b1,'b');
title('图1:A类')
subplot(2,2,2);
date=xlsread('book4.xls','12','A2:d28');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,4)';
h=0:0.1:43;
a=polyfit(CDdate,b,5);
b1=polyval(a,CDdate);
plot(CDdate,b,'ro',CDdate,b1,'b');
title('图2:B类')
subplot(2,2,3);
date=xlsread('book4.xls','13','A2:d27');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,4)';
h=0:0.1:43;
a=polyfit(CDdate,b,5);
b1=polyval(a,CDdate);
plot(CDdate,b,'ro',CDdate,b1,'b');
title('图3:C类')
subplot(2,2,4);
date=xlsread('book4.xls','14','A2:d20');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,4)';
h=0:0.1:41;
a=polyfit(CDdate,b,5);
b1=polyval(a,CDdate);
plot(CDdate,b,'ro',CDdate,b1,'b');
title('图4:D类')
图二CD4和HIV浓度变化规律图程序:
subplot(2,2,1);
date=xlsread('book4.xls','11','A2:d20');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,3)'*100;
c=date(:,2)';
h=0:0.1:46;
a1=polyfit(CDdate,b,5);
a2=polyfit(CDdate,c,5);
b1=polyval(a1,CDdate);
b2=polyval(a2,CDdate);
plot(CDdate,b1,'b',CDdate,b2,'r');
title('图5:A类')
subplot(2,2,2);
date=xlsread('book4.xls','12','A2:d20');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,3)'*100;
c=date(:,2)';
h=0:0.1:43;
a1=polyfit(CDdate,b,5);
a2=polyfit(CDdate,c,5);
b1=polyval(a1,CDdate);
b2=polyval(a2,CDdate);
plot(CDdate,b1,'b',CDdate,b2,'r');
title('图6:B类')
subplot(2,2,3);
date=xlsread('book4.xls','13','A2:d20');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,3)'*100;
c=date(:,2)';
h=0:0.1:43;
a1=polyfit(CDdate,b,5);
a2=polyfit(CDdate,c,5);
b1=polyval(a1,CDdate);
b2=polyval(a2,CDdate);
plot(CDdate,b1,'b',CDdate,b2,'r');
title('图7:C类')
subplot(2,2,4);
date=xlsread('book4.xls','14','A2:d20');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,3)'*100;
c=date(:,2)';
h=0:0.1:41;
a1=polyfit(CDdate,b,5);
a2=polyfit(CDdate,c,5);
b1=polyval(a1,CDdate);
b2=polyval(a2,CDdate);
plot(CDdate,b1,'b',CDdate,b2,'r');
title('图8:D类')
图四 25岁以下患者不同疗法的疗效情况的程序:
subplot(2,2,1);
date=xlsread('shuju.xls','11','A1:b16');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,2)';
h=0:0.1:38;
a=polyfit(CDdate,b,5);
b1=polyval(a,CDdate);
plot(CDdate,b1,'b');
xlabel('时间');
ylabel('Log(CD4 count+1)');
title('第一种疗法');
subplot(2,2,2);
date=xlsread('shuju.xls','21','A1:b11');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,2)';
h=0:0.1:40;
a=polyfit(CDdate,b,5);
b1=polyval(a,CDdate);
plot(CDdate,b1,'b');
xlabel('时间');
ylabel('Log(CD4 count+1)');
title('第二种疗法');
subplot(2,2,3);
date=xlsread('shuju.xls','31','A1:b20');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,2)';
h=0:0.1:40;
a=polyfit(CDdate,b,5);
b1=polyval(a,CDdate);
plot(CDdate,b1,'b');
xlabel('时间');
ylabel('Log(CD4 count+1)');
title('第三种疗法');
subplot(2,2,4);
date=xlsread('shuju.xls','41','A1:b20');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,2)';
h=0:0.1:40;
a=polyfit(CDdate,b,5);
b1=polyval(a,CDdate);
plot(CDdate,b1,'b');
xlabel('时间');
ylabel('Log(CD4 count+1)');
title('第四种疗法');
图五 25~45岁患者不同疗法的疗效情况的编程为:
subplot(2,2,1);
date=xlsread('shuju.xls','12','A1:b37');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,2)';
h=0:0.1:40;
a=polyfit(CDdate,b,5);
b1=polyval(a,CDdate);
plot(CDdate,b1,'b');
xlabel('时间');
ylabel('Log(CD4 count+1)');
title('第一种疗法');
subplot(2,2,2);
date=xlsread('shuju.xls','22','A1:b38');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,2)';
h=0:0.1:40;
a=polyfit(CDdate,b,5);
b1=polyval(a,CDdate);
plot(CDdate,b1,'b');
xlabel('时间');
ylabel('Log(CD4 count+1)');
title('第二种疗法');
subplot(2,2,3);
date=xlsread('shuju.xls','32','A1:b37');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,2)';
h=0:0.1:40;
a=polyfit(CDdate,b,5);
b1=polyval(a,CDdate);
plot(CDdate,b1,'b');
xlabel('时间');
ylabel('Log(CD4 count+1)');
title('第三种疗法');
subplot(2,2,4);
date=xlsread('shuju.xls','42','A1:b38');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,2)';
h=0:0.1:40;
a=polyfit(CDdate,b,5);
b1=polyval(a,CDdate);
plot(CDdate,b1,'b');
xlabel('时间');
ylabel('Log(CD4 count+1)');
title('第四种疗法');
图六 45岁以上患者不同疗法的疗效情况的程序:
subplot(2,2,1);
date=xlsread('shuju.xls','13','A1:b21');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,2)';
h=0:0.1:40;
a=polyfit(CDdate,b,5);
b1=polyval(a,CDdate);
plot(CDdate,b1,'b');
xlabel('时间');
ylabel('Log(CD4 count+1)');
title('第一种疗法');
subplot(2,2,2);
date=xlsread('shuju.xls','23','A1:b34');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,2)';
h=0:0.1:40;
a=polyfit(CDdate,b,5);
b1=polyval(a,CDdate);
plot(CDdate,b1,'b');
xlabel('时间');
ylabel('Log(CD4 count+1)');
title('第二种疗法');
subplot(2,2,3);
date=xlsread('shuju.xls','33','A1:b28');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,2)';
h=0:0.1:40;
a=polyfit(CDdate,b,5);
b1=polyval(a,CDdate);
plot(CDdate,b1,'b');
xlabel('时间');
ylabel('Log(CD4 count+1)');
title('第三种疗法');
subplot(2,2,4);
date=xlsread('shuju.xls','43','A1:b32');
CDdate=date(:,1)';
b=date(:,2)';
h=0:0.1:40;
a=polyfit(CDdate,b,5);
b1=polyval(a,CDdate);
plot(CDdate,b1,'b');
xlabel('时间');
ylabel('Log(CD4 count+1)');
title('第四种疗法');
表5: 25岁以下患者
周数
log(Y)
log(CD4count+1)
差值
7
1.807
3.937
2.13
7
1.747
3.937
2.19
16
2.587
2.484
-0.103
12
2.313
3.117
0.804
16
2.612
3.522
0.91
表6: 25~45岁患者
周数
log(Y)
log(CD4count+1)
差值
10
1.952
2.859
0.907
10
1.914
2.859
0.945
3
1.860
3.371
1.511
4
1.836
3.251
1.415
10
2.407
3.197
0.79
表7:45岁以上患者
周数
log(Y)
log(CD4count+1)
差值
16
2.417
2.932
0.515
16
2.128
2.932
0.804
2
1.684
3.525
1.841
21
2.556
3.033
0.477
13
2.521
3.604
1.083
17
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