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57上海医药 2023年 第44卷 第21期（11月上）药物研发不同厂家盐酸坦索罗辛缓释胶囊释放曲线对比研究彭潇波1 侯代松1 王小丽1 黄仲义2（1.深圳万和制药有限公司 广东深圳 518107；2.上海市静安区中心医院 上海 200040）摘 要 目的：通过对比不同厂家生产的已通过或视同通过一致性评价的盐酸坦索罗辛缓释胶囊样品在 4 种释放介质中的释放曲线，比较其体外释放差异。方法：分别以 pH 6.8 磷酸盐缓冲溶液、pH 4.0 磷酸盐缓冲溶液、pH 1.2 盐酸溶液和水作为释放介质测定释放曲线，其相似度用相似因子（f2）法分析。结果：自研生产的 3 批产品在 4 种介质中的释放曲线均与参比制剂高度相似。A 企业产品在 4 种介质中、C 企业产品在 3 种介质中、B 和 D 企业产品仅在 2 种介质的释放曲线与参比制剂相似。结论：不同厂家制剂的释放行为有很大差异。关键词 释放曲线 盐酸坦索罗辛缓释胶囊 一致性评价 相似因子中图分类号：R983 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2023)21-0057-05引用本文 彭潇波,侯代松,王小丽,等.不同厂家盐酸坦索罗辛缓释胶囊释放曲线对比研究 J.上海医药,2023,44(21):57-61.Comparative studies on dissolution profiles of tamsulosin hydrochloridesustained release capsules from different pharmaceutical manufacturersPENG Xiaobo1,HOU Daisong1,WANG Xiaoli1,HUANG Zhongyi2(1.Shenzhen Wanhe Pharmaceutical Co.,Ltd.,Shenzhen 518107,China;2.The Central Hospital of Jingan District,Shanghai 200040,China)ABSTRACT Objective:To evaluate the differences of the in vitro release by comparing the dissolution curves of tamsulosin hydrochloride sustained release capsules that had passed or were deemed to have passed consistency evaluation produced by various manufacturers in four different dissolution mediums.Methods:Their dissolution profiles in pH 6.8 phosphate buffer,pH 4.0 phosphate buffer,pH 1.2 hydrochloric acid solution and water were determined by HPLC,respectively and their similarity was analyzed by a similarity factor(f2)method.Results:The release curves of the three batches of self-developed products in the four media were highly similar to those of the reference preparation.The release profiles of Company A product in four media,Company C product in three media,and Company B and D products in only two media were similar to those of the reference preparation.Conclusion:The release behavior of the formulations varies greatly from manufacturer to manufacturer.KEY WORDS dissolution curve;tamsulosin hydrochloride sustained release capsules;consistency evaluation;similarity factor盐酸坦索罗辛缓释胶囊是一种肾上腺素 1受体阻滞剂，可松弛前列腺和膀胱颈部的平滑肌，促进膀胱排空，改善良性前列腺增生症所致的排尿困难等症状1-2。在 40岁以上的男性中，前列腺增生的发生率为 15%60%；从 40 岁到 79 岁，其患病率每 10 年增加 10%3-4。临床上，盐酸坦索罗辛缓释胶囊还可以治疗原发性早泄5-6、泌尿系统结石7以及预防术后尿潴留8。我们采用已通过或视同通过一致性评价的盐酸坦索罗辛缓释胶囊进行了释放曲线测定和对比。考察了 6 个厂家（1 个原研厂家，5 个仿制药厂家）共 8 批样品在 4种不同释放介质（pH 1.2 盐酸溶液、pH 4.0 磷酸盐缓冲溶液、pH 6.8 磷酸盐缓冲溶液和水）中的释放曲线，以评价不同厂家产品体外释放行为的差异，为其质量控制及进一步的疗效评价提供参考。基 金 项 目：广 东 省 科 技 计 划 项 目（2022B1212020004）；深圳市发展和改革委员会项目（XMHT20220104010）作者简介：彭潇波，硕士。研究方向：药物研究与开发通信作者：黄仲义，教授、主任药师58上海医药 2023年 第44卷 第21期（11月上）药物研发1 材料和方法1.1 仪器Sotax AT 7 Smart 离线全自动溶出仪（瑞士 Sotax公司）；BSA224S 型电子天平（德国赛多利斯公司）；MS105 型电子天平（梅特勒托利多有限公司）；e2695 型高效液相色谱仪（美国沃特斯公司）。1.2 试药盐酸坦索罗辛对照品（批号 100688-201102，中国食品药品检定研究院）、参比制剂 批号 W4001，安斯泰来制药（中国）有限公司、市售产品 1 4（分别为 A、B、C、D 企业产品）、自研产品（批号 190801、190802、190901，深圳万和制药有限公司）；乙腈为色谱纯，其余试剂均为市售分析纯。1.3 分析方法1.3.1 色谱条件采用 Diamonsil C18色谱柱（4.6 mm150 mm，5 m)；流动相为乙腈-高氯酸盐溶液（取高氯酸 8.7 mL 和氢氧化钠 3 g，加水 1 900 mL 溶解，用 1 mol/L 的氢氧化钠溶液调节 pH 至 2.0，加水至 2 000 mL）(34 66)；流速1 mL/min；柱温 40 ；检测波长 225 nm；进样量 100 L。1.3.2 溶液的配制1）pH 1.2 盐酸溶液 称取氯化钠 2.0 g，量取盐酸 7 mL，加水至 1 000 mL，并调 pH 至 1.2。2）pH 4.0 磷酸盐缓冲液 称取十二水合磷酸氢二钠6.715 g，一水合柠檬酸 3.282 5 g，加水 1 L 溶解，混匀，用 0.025 mol/L 柠檬酸溶液调 pH 至 4.0。3）pH 6.8 磷酸盐缓冲液 称取磷酸二氢钾 6.8 g，加水 882 mL 溶解，加入 0.2 mol/L 氢氧化钠 118 mL 溶液，混匀即得。4）对照品溶液 精密称量盐酸坦索罗辛对照品（于105 干燥 2 h）25 mg，置 50 mL 容量瓶中，加水-乙腈（7 3）溶液溶解并稀释成 0.5 mg/mL 的溶液，摇匀，量取适量加pH 1.2盐酸溶液稀释成0.4 g/mL的对照品溶液。1.3.3 线性范围1）pH 1.2 盐酸线性溶液 精密量取对照品溶液 0.2、0.4、0.8、1.2、1.6、2.0 mL，分别用 pH 1.2 的盐酸溶液稀释至 25 mL，摇匀，进样分析。以浓度(x)为横坐标，以峰面积(y)为纵坐标作线性回归处理，线性方程为 y=228 544.28x-781.67，r=1.000（n=6）。2）其他 3 种释放介质线性溶液 精密移取对照品溶液 1.0、2.0、2.0、3.0、2.0 mL，分别置于 250、100、50、50、25 mL 容量瓶中，分别用 pH 6.8 磷酸盐缓冲液、pH 4.0 磷酸盐缓冲液以及水 3 种释放介质稀释定容至刻度，进样分析。以浓度(x)为横坐标，以峰面积(y)为纵坐标，作线性回归，得回归方程。在 pH 6.8 磷酸盐缓冲液中 y=207.81x+0.216 3，r=0.999 9（n=5）；在 pH 4.0 磷酸盐缓冲液中 y=214.933 3 x+0.231 8，r=1.000 0（n=5）；在水中 y=200.733 9 x+0.528 5，r=0.999 1（n=5）。1.3.4 累计释放量测定方法根据普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则9及前期在各介质中的释放量检测结果，确定了样品在各介质中的溶出结束时间点。pH 1.2 盐酸溶液中为 2 h，pH 6.8 磷酸盐缓冲液中为 6 h，pH 4.0 磷酸盐缓冲液和水中为 24 h。取样品 12 粒，按中国药典 2020 年版（四部）通则0931 第二法（桨法）操作，转速 50 r/min，温度 37，溶出介质体积 900 mL，自动取样，取样体积为 10 mL，同时，补充37 的相应释放介质 10 mL。进样测定，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每粒的释放量。1.3.5 不同释放介质中相似因子比较根据国家药品审评中心发布的普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则9，溶出曲线相似性的比较，多采用非模型依赖法中的相似因子（f2）法。计算公式如下：Rt为 t 时间参比样品平均溶出量；Tt为 t 时间受试样品平均溶出量；n 为取样时间点的个数。采用 f2法比较释放曲线相似性时，一般情况下，当两条释放曲线 f2数值 50 时，可认为释放曲线相似；f2越趋于 100，释放曲线相似性越好。2 结果2.1 已上市仿制药在不同介质中的释放量对目前已通过一致性评价或视同通过一致性评价的59上海医药 2023年 第44卷 第21期（11月上）药物研发4个厂家产品进行了4种介质中的释放量测定，结果显示，各企业产品在 pH 6.8 磷酸盐缓冲液介质中的释放曲线和参比制剂相似，在其他 3 种介质中，A 企业产品的释放曲线和参比制剂相似，而 B、C、D 企业产品在某一种或者 2 种介质中的释放曲线和参比制剂存在差异（图 1）。图1 4企业产品与参比制剂在不同介质中的释放量2.2 自研产品在不同介质中的释放量选取了已通过生物等效实验（BE）的自研商业规模的 3 批产品（批号分别为 190801、190802、190901）进行释放量测定，结果显示，他们在 4 种介质中的释放曲线与参比制剂相似（图 2）。图2 自研产品与参比制剂在不同介质中的释放量60上海医药 2023年 第44卷 第21期（11月上）药物研发2.3 不同生产厂家与参比制剂在不同释放介质中相似因子采用 f2法比较释放曲线相似性，结果显示，A 企业生产的产品在 4 种介质中均与参比制剂相似（f2 50），在水中的 f2刚好 50。C 企业生产的产品在除水以外的 3种介质中的 f2与参比制剂相似。B 和 D 企业产品仅在 2种介质（pH 6.8 磷酸盐缓冲液和 pH 1.2 盐酸溶液）中的f2与参比制剂相似。此外，B 和 C 企业产品虽然在 pH 1.2 盐酸溶液中的 f2显示相似，但其 2 h 累计释放量明显高于参比制剂（图 2）。深圳万和制药有限公司连续生产的 3 批产品，在 4 种介质中的释放曲线与参比制剂相似，且 f2较高。不同生产厂家产品与参比制剂在不同释放介质中 f2结果见表 1。3 讨论日本医药品医疗器械管理局（PMDA）在日本的一致性评价过程中提出了在 4 种不同溶出介质中根据溶出行为绘制溶出曲线，并计算溶出度 f2，以此来评价普通口服固体制剂仿制药与原研药是否具有相似的生物利用度10。国内有学者也认为溶出度试验是评价口服固体制剂内在质量的一种科学手段和方法11-13。可用于判断药品体内生物利用度的高低、是否生物等效，也可以揭示各制剂工艺的差别。缓控释制剂的释放曲线在一定程度上能体现制剂在患者体内的释放情况以及血药浓度，体外的释放曲线可能和体内的血药浓度呈一定的相关性。有一项临床研究报道，盐酸坦索罗辛的治疗效果可能与谷浓度而不是峰浓度或总暴露量更相关14。因此，盐酸坦索罗辛缓释胶囊释放曲线的差异与临床疗效的相关性有待进一步探索。深圳万和制药有限公司连续生产的 3 批产品，在 4种介质中的释放曲线均与参比制剂相似，且 f2较高，说明其释药机制与参比制剂相同。A、B、C 与 D 企业生产的产品为市售的产品，A 企业生产的产品在 4 种介质中的释放曲线均与参比制剂相似，说明其释药机制与参比制剂相同；B、C 与 D 企业生产的产品在某些介质中释放曲线与参比制剂存在差异。这些差异可能是其释药机制与参比制剂存在不相同所致。通过以上对比实验发现，不同厂家盐酸坦索罗辛缓释胶囊的释放行为有很大差异，继续探索释放曲线与临床疗效的相关性极为必要。参考文献1 Lee M.Tamsulosin for the treatment of benign prostatic hypertrophyJ.Ann Pharmacother,2000,34(2):188-199.2 Tammela T.Benign prostatic hyperplasia:practical treatment guidelinesJ.Drugs Aging,1997,10(5):349-366.3 Parsons JK,Bergstrom J,Silberstein J,et al.Prevalence and characteristics of lower urinary tract symptoms in men aged 80 yearsJ.Urology,2008,72(2):318-321.4 Boyle P,Robertson C,Mazzetta C,et al.The prevalence of lower urinary tract symptoms in men and women in four centres.The UrEpik studyJ.BJU Int,2003,92(4):409-414.5 张斌斌,杜玲玲,汪峰,等.盐酸坦索罗辛缓释胶囊联合盐酸达泊西汀治疗原发性早泄研究 J.中国性科学,2019,28(11):32-35.6 王剑平,吴德柱,李清林,等.盐酸坦索罗辛治疗早泄 80例临床观察 J.华南国防医学杂志,2013,27(12):894-896.7 康文玉,张治国.盐酸坦索罗辛缓释胶囊联合体外冲击波碎石治疗泌尿系结石的临床效果 J.临床医学研究与实践,2022,7(19):73-76.8 王明智,刘宝林,赵子伟,等.盐酸坦索罗辛缓释胶囊预防女性直肠癌手术后尿潴留的疗效 J.实用药物与临床,2012,15(2):122-123.9 食品药品监管总局.总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等 3 个技术指导原则的通告（2016 年第 61 号）EB/OL.(2016-03-18)2023-04-25.https:/ 郑洁,陈玉文.日本药品品质再评价工程对我国仿制药一致性评价的借鉴 J.中国药业,2014,23(18):6-7.11 谢沐风.简介日本“药品品质再评价”工程（溶出度研究系列一）J.中国药品标准,2005,6(6):42-46.12 谢沐风,秦启明,陈洁,等.国外药政部门采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质的情况简介 J.中国药事,2008,22(3):257-261.13 谢沐风.溶出曲线相似性的评价方法 J.中国医药工业杂表1 不同厂家产品和参比制剂在不同释放介质中的f2比较生产厂家pH 6.8 磷酸盐缓冲液pH 4.0 磷酸盐缓冲液pH 1.2 盐酸溶液水参比制剂(W4001)100100100100深圳万和(190801)90709176深圳万和(190802)83689157深圳万和(190901)70809269A 企业77678750B 企业59485237C 企业75666041D 企业5429844961上海医药 2023年 第44卷 第21期（11月上）药物研发志,2009,40(4):308-311.14 Chapple CR,Al-Shukri SH,Gattegno B,et al.Tamsulosin oral controlled absorption system(OCAS)in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia(LUTS/BPH):efficacy and tolerability in a placebo and active comparator controlled phase 3a studyJ.Eur Urol Suppl,2005,4(2):33-44.（收稿日期：2023-05-15）最终可达到良好的治疗效果。参考文献1 Mo H,Huang J,Xu J,et al.Safety,anti-tumour activity,and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210,an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours:a dose-escalation,phase 1 studyJ.Br J Cancer,2018,119(5):538-545.2 Markham A,Keam SJ.Camrelizumab:first global approvalJ.Drugs,2019,79(12):1355-1361.3 Jiang Y,Chen M,Nie H,et al.PD-1 and PD-L1 in cancer immunotherapy:clinical implications and future considerationsJ.Hum Vaccin Immunother,2019,15(5):1111-1122.4 Byun DJ,Wolchok JD,Rosenberg LM,et al.Cancer immunotherapy-immune checkpoint blockade and associated endocrinopathiesJ.Nat Rev 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