NF-κB在幽门螺杆菌诱导胃癌发展及治疗中的作用研究进展.pdf

.4476.NF-kB在幽门螺杆菌诱导胃癌发展及治疗中的作用研究进展李慧敏，等therapies and drug resistance J.Liver Int,2019,39 Suppl 1:43-62.37PERSONENI N,LLEO A,PRESSIANI T,et al.Biliary tract canc-ers:molecular heterogeneity and new treatment options J.Canc-ers(Basel),2020,12(11):3370.38HARDING JJ,KHALIL DN,FABRIS L,et al.Rational develop-ment of combination therapies for biliary tract cancers J.J Hep-atol,2023,78(1):217-228.39CHAE H,KIM D,YOO C,et al.Therapeutic relevance of targetedsequencing in management of patients with advanced biliary tractcancer:DNA damage repair gene mutations as a predictive biomar-kerJ.Eur J Cancer,2019,120:31-39.40汤朝晖，陈家璐，刘深洋，等.靶免联合治疗在胆道恶性肿瘤转化中应用的意义J.中华外科杂志，2 0 2 2,6 0（0 4）：343-350.TANG ZH,CHEN JL,LIU SY,et al.Significance of combinationof targeted therapy and immunotherapy in conversion therapy ofbiliary tract cancer J.Chinese Journal of Surgery,2022,60(04):343-350.41HAN S,LEE SY,WANG WW,et al.A perspective on cell therapyand cancer vaccine in biliary tract cancers(BTCs)J.Cancers(Basel),2020,12(11):3404.（编校：谈静）NF-kB在幽门螺杆菌诱导胃癌发展及治疗中的作用研究进展李慧敏，高锦明西北农林科技大学化学与药学院，陕西杨凌7 12 10 0【指示性摘要】胃癌（gastric cancer,GC）是全球发病率第五位的肿瘤,2 0 2 0 年世界范围内胃癌死亡人数为768793人，占总癌症死亡人数的7.7%。我国是胃癌的高发病率国家，总体生存率低，治疗预后差，对人民身体健康和国家经济发展造成重大影响。人类病原体幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,H.pylori）感染是导致胃癌发病的重要因素之一,其主要定植在胃上皮细胞,与多种胃部疾病相关,通过脂多糖、二磷酸腺苷庚糖或毒力因子诱导经典和替代核因子kappa B(NF-kB)信号通路。NF-kB是细胞内的重要转录因子,参与调控多种生理活动，通过调节炎性反应、细胞增殖、转移和侵袭、细胞调亡等相关基因的表达影响胃癌的发生和发展。本文综述了NF-kB参与幽门螺杆菌诱导胃癌进程的相关机制并回顾了靶向NFk B信号通路的天然产物，旨在为胃癌的发病机制和诊断治疗提供更多参考。【关键词】幽门螺杆菌；胃癌；NF一kB【中图分类号】R735.2【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.23.035【文章编号】16 7 2 4992-（2 0 2 3)2 3-447 6-0 5Research progress on the role of NF-kB in the development and treatment of H.pylori-induced gastric cancerLI Huimin,GAO JinmingCollege of Chemistry&Pharmacy,Northwest A&F University,Shaanxi Yangling 712100,China.AbstractGastric cancer(GC)is the fifth most prevalent tumour in the world,with 768 793 deaths worldwide in2020,accounting for 7.7%of total cancer deaths.China has high incidence of gastric cancer,with a low overall sur-vival rate and poor treatment prognosis,which has a significant impact on peoples health and national economic devel-opment.Infection with the human pathogen Helicobacter pylori(H.pylori)is one of the important factors leading tothe development of gastric cancer.It colonizes in gastric epithelial cells and it is associated with a variety of gastricdiseases.H.pylori induces the classical and alternative nuclear factor kappa B(NF-kB)signalling pathway throughlipopolysaccharide,adenosine diphosphate heptose,or virulence factors.NF-kB is an important intracellular tran-scription factor,involved in the regulation of multiple physiological activities,and influences the development of gastriccancer by regulating the expression of genes related to inflammatory response,cell proliferation,metastasis and inva-sion,as well as apoptosis.Here,we summarized the mechanisms of NF-kB involved in Helicobacter pylori-inducedgastric cancer and reviewed the natural products targeting the NF-kB signalling pathway,aiming to provide more ref-erences for the pathogenesis,diagnosis and treatment of gastric cancer.【收稿日期】2023-08-26【修回日期】2 0 2 3-0 9-2 8【作者简介】李慧敏（1997 一），女，陕西西安人，在读硕士，主要从事天然产物化学研究。E-mail:【通信作者】高锦明（196 3一），男，陕西子洲人，教授，博士生导师，研究方向：植物化学。E-mail：j i n mi n g g a o n w s u a f.e d u.c n.4477MODERNONCO.31,No.232023年12 月现代肿瘤医学第31卷第2 3期Key words H.pylori,gastric cancer,NF-kB胃癌（gastric cancer,GC）在胃肠道癌症中高度流行，是全球范围内第五大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因，据统计，2 0 2 0 年世界范围内共有7 6 8 7 93人死于胃癌，占癌症总死亡人数的7.7%，我国是胃癌的高发病国家，尽管近年来胃癌的发病率和死亡率逐年下降2 ,但其仍为我国重大的居民健康隐患和公共安全问题。很多因素会导致胃癌的发生，促进胃癌的发展，其中包括家族遗传、饮食饮酒、吸烟、幽门螺杆菌感染和X、射线3 等。病理学上将胃癌分成两种类型4：弥漫型和肠型胃癌。弥漫型胃癌通常与家族遗传相关，而肠型胃癌与幽门螺杆菌感染及人们的生活方式相关5。幽门螺杆菌(H.pylori)是一种革兰氏阴性细菌，世界上几乎有超一半人口感染了H.pylori6。病原体进人胃上皮细胞并触发多种信号通路，诱导胃部的炎症和损伤并参与胃癌的发生和发展,NFk B通路是其中重要的信号通路之一。在这篇综述中,将重点阐述NF-kB在幽门螺杆菌诱导胃部肿瘤发生发展中的生物学作用并回顾靶向NFkB信号通路的天然产物1NF一KB转录因子核因子kappa B(NF-kB)是细胞内的诱导性转录因子家族，其调控多种基因的表达，在包括炎症反应、细胞浸润、细胞凋亡等多种生物学进程中起关键调控作用7 。NF-kB家族包含五种单肽蛋白,分别是由NFKB2基因编码的NF-kB2(p52）、NFK B1编码的NFk B1（p 50）、REL编码的c-Rel、RELA 编码的RelA和RELB编码的RelB,任意两种蛋白之间可以进行同源二聚或异源二聚。五个成员的N端均具有一个包含30 0 个氨基酸的Rel同源结构域，该区域对于成员彼此间二聚体化、与特定DNA序列结合以及与抑制性蛋白IkB相互结合至关重要8 。其中,c-Rel、Re l A 和RelB这三种蛋白质在游离羧基端具有一个富含丝氨酸、酸性氨基酸和疏水氨基酸的转录激活结构域,对基因表达起正向调控作用9。p50和p52由于缺乏该区域，其同源二聚体通常作为一种抑制分子。在没有受到外界刺激的情况下,NF-kB二聚体与抑制蛋白（inhibitor of NF-kB,IkB）相互作用，使NFk B以非活化的形式隔离在细胞质中10 。当细胞受到白细胞介素1（i n t e r l e u k i n 1,IL-1）、肿瘤坏死因子（t u m o r n e c r o s i sfactor,TNF-)以及细菌毒性产物等上游因子的刺激时,其细胞膜上相应的受体蛋白被激活，受体蛋白募集下游蛋白，激活IkB激酶复合体（IkBkinases,IKK），诱导IkB磷酸化和泛素化，IkB蛋白降解后释放出p50/p65复合物。p50/p65从细胞质进入细胞核，与靶基因特异性位点结合调控转录。非经典途径通常在细胞受到某些TNF家族的相关蛋白刺激时被激活。胞膜受体传递信号，激活NF-kB诱导激酶（NFk B-i n d u c i n g k i n a s e,NI K），导致下游IKK被磷酸化激活。IKK活化并选择性降解p52的前体p100，之后p52/RelB复合物进人细胞核调控转录,输出信号9 2幽门螺木菌及其致病性长期以来，由于人胃组织是酸性环境，人们一直认为细菌在其中无法存活，但198 2 年幽门螺杆菌的研究揭示了人类胃组织拥有核心微生物群12 。幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性螺旋形病原体，定植在宿主的胃上皮细胞中，并与多种Modern Oncology 2023,31(23):4476-4480胃部疾病相关,如慢性活动性胃炎、消化性溃疡病、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤以及胃癌13。幽门螺杆菌增加胃上皮细胞间隙后通过其鞭毛快速游动到胃黏膜深处躲避，或者分泌尿素酶在局部环境中和胃酸,从而抵消胃部酸性环境对其生存的不利影响14幽门螺杆菌的致病性主要由其毒力因子提供，如血型抗原结合黏附素（blood-group antigen-binding adhesion gene,BabA）、外部炎性蛋白（outerinflammatoryproteinA，O i p A）、唾液酸结合黏附素（sialic acid-binding adhesion，Sa b A）15 等，与癌症相关的两种毒力因子是空泡细胞毒素（vacuolating cy-totoxin A,VacA）和癌蛋白细胞毒素相关基因A产生的CagA蛋白(cytotoxin associated gene A,CagA)16,这两种因子对上皮细胞和黏膜免疫系统有多种影响，可增加胃病理学的风险。CagA蛋白是一种大小在12 0 kD至140 kD之间的蛋白17 ,其在细胞质中产生，编码CagA蛋白和CagIV型分泌系统（typeIV secretion system,T4SS）的基因包含在Cag致病岛(cytotoxin associated gene pathogenicity island,CagPAI)中,CagPAI是一种由2 7 31个基因组成的约40 kb基因簇，通常存在于致病性更强的I型幽门螺杆菌菌株中。CagA通过T4SS易位至宿主上皮细胞中,结合细胞膜的内表面并被磷酸化,之后CagA与许多宿主蛋白质相互作用从而激活多种下游信号通路参与生物进程18 ，如通过MAPK信号通路参与的细胞炎症和调亡，激活PI3K/Akt信号通路刺激细胞增殖，激活NF-kB信号通路调节机体的炎症反应和细胞调亡等19。VacA同样与胃上皮细胞相互影响,在胃癌进程中起多种作用2 0 ,如细胞质空泡化、自噬调节、抑制多种免疫细胞的功能和增殖2 1，以及通过胃上皮细胞中的线粒体途径诱导细胞凋亡等2 2 3NF-KB进程中的作用幽门螺杆菌通过表面黏附素在胃黏膜定植，触发促进胃癌发生和发展的适应性细胞机制，其中包括NF-kB通路。该通路通过增加炎性反应、细胞增殖、转移和侵袭、调节细胞凋亡等相关基因的表达影响幽门螺杆菌诱导的胃癌进程。3.1幽门螺杆菌激活NF-KB通路目前研究多认为H.pylori主要通过CagA蛋白诱导NF一kB活化，但也有学者发现H.pylori也可以通过其脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)上调该转录因子。LPS与Toll 样受体4(Toll-likereceptor4,TLR4）结合以启动髓样分化因子88（m y e l o i d d i f f e r e n t i a t i o n f a c t o r 8 8,M y D 8 8）、干扰素TIR结构域衔接蛋白（TIR-domain-containing adaptor inducing in-terferon-,TRIF）等衔接分子的募集，从而进一步上调NF-kB2。而其合成途径中的可溶性代谢物ADP 庚糖2 4也被认为可以激活NF-kB路径。ADP-庚糖进入宿主细胞质,结合并激活蛋白激酶1（alpha-kinase1,ALPK1)25,导致蛋白与叉头相关结构域（TRAF-interactingproteinwithforkhead-associateddomain,TIFA）二聚体磷酸化。这些磷酸化的TIFA二聚体与不同的肿瘤坏死因子受体相关因子（T NF r e c e p t o r-a s s o c i a t e d f a c t o r,T RA F）结合，从而分别激活经典或非经典NF-kB途径2 6 。当TIFA与TRAF6 结合,将引起TRAF6在K63连接处的泛素化，触发转化生长因子激:4478NF-kB在幽门螺杆菌诱导胃癌发展及治疗中的作用研究进展李慧敏，等酶1（TGFb e t a a c t i v a t e d k i n a s e，T A K 1）与其结合蛋白的结合，激活IKK复合物抑制剂，导致IkB降解、释放RelA/p50进人细胞核。而当TIFA与NIK调节复合物（TRAF2、T RA F等）相互作用时，会破坏细胞调亡抑制剂1（cellularinhibitorof apoptosisprotein-1,clAP1）的稳定性，致使其在K48连接处的泛素化和降解。随后NIK积累启动IKK的磷酸化,并将p100蛋白酶体加工为p52,形成的RelB/p52二聚体易位至细胞核2 7 。二聚体与不同细胞因子的启动子结合，调节它们的基因表达。此外，VacA毒力因子也可以激活NFk B通路，CHEN28等发现H.pylori也可致肺损伤，其毒力因子VacA促进p65NF-kB蛋白磷酸化和NF-kB核转移,诱导下游促炎因子TNF-、I L-1、I L-6 和IL-8的分泌以及细胞调亡，导致肺部损伤（图1）HpyloriCagAVacALPSTLR4ADPT4SSALPKICaRA卫TIFATIFAP65NF-KBPMyD88TRIFTRAF6TRAF2IKKubTABSTAKINIKCIAPI+ubIkBaIkBIKKRelAp50p52RelBNF-KBNF-KBNF-KBGeneregulation图1H.pylori诱导NF-kB的相关机制Fig.1The related mechanisms of H.pylori induced NF-kB3.2幽门螺杆菌诱导NF-kB介导的胃部炎症反应炎症反应是一种复杂的先天性和适应性免疫应答，当机体受到物理、生理等刺激或伤害时，炎症反应是机体产生的一种防御反应,旨在去除病原体并激活组织修复。NFk B信号级联反应是宿主应对微生物感染的中枢调节因子，其通过上调许多趋化因子（chemokineligand，CXCL）（CXCL1、CXCL2等）和细胞因子(TNF-、I L-1、I L-6、I L-8 等）调节免疫应答和炎症反应。胃炎分为A型、B型和C型,其中由幽门螺杆菌引起的相关慢性炎症称作B型胃炎2 9，目前主要是A型和B型胃炎与肿瘤进展相关。H.pylori与宿主胃上皮细胞相互作用后,刺激趋化因子和炎性细胞因子的转录和合成，从而引发慢性或急性胃炎30 ,其中慢性浅表性胃炎可依次进展到萎菱缩性胃炎和肠上皮化生,最终发展为恶性胃部肿瘤，这一慢性病变过程可视为“炎-癌转化 的典型过程31。YAN32等实验研究发现H.pylori通过T4SS将CagA注射到宿主细胞中,CagA磷酸化并激活MAPKp38信号通路，诱导NFk B直接与REDD1启动子结合。REDD1促进胃上皮细胞产生趋化因子CXCL1,吸引表达CSCR2的单核细胞MHCII+聚集并分泌IL-23,这有利于辅助性T细胞Th17(Thelpercell17,Th17)的生成和分泌促炎因子，导致胃部炎症。HU33等发现胃癌患者胃部组织中活化蛋白激酶C1受体（receptorforactivatedCkinase1,RACK1)的表达降低会上调整联蛋白-1的表达，从而激活经典NFk B信号通路并诱导促炎细胞因子的释放。MAO34等在幽门螺杆菌感染者的胃黏膜上观察到核受体Rev-erb的上升，经过研究发现H.pylori通过磷酸化CagA激活细胞外信号调节激酶（extracellularsignal-regula-tedkinase,ERK)信号通路，介导NF-kB与Rev-erb启动子结合。Rev-erb一方面通过抑制抗菌蛋白Reg3b和-defensin-1的表达而降低宿主的先天性免疫机制,另一方面直接抑制趋化因子CCL21的表达，导致特异性辅助T细胞Th1清除细菌的能力降低，破坏宿主的适应性免疫系统。综上所述，幽门螺杆菌感染和由此产生的慢性炎症是胃癌发生和发展的主要原因之一3.3幽门螺杆菌活化NF-kB通路促进胃部肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭恶性肿瘤发生和发展的特征包括肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。细胞的异常增殖发生在肿瘤发展的早期阶段，但原发性肿瘤最终只会引起部分患者死亡，多数患者的死亡原因归结于肿瘤细胞的转移35。SHEN36等研究发现H.pylori通过NF-kB/LIN28A/let-7a轴下调let-7a的表达，从而增强其靶点端粒酶逆转录酶（humantelomerase reversetran-scriptase,hTERT)的蛋白翻译，促进基因LIN28A的表达，对信号轴进行正反馈调节，促进胃癌细胞的增殖。CAO37等实验发现H.pylori释放促炎因子，激活经典NF-kB通路调控RASAL2的转录，RASAL2通过与蛋白磷酸酶2（proteinphosphatase2A,PP2A）的相互作用激活Ak/-catenin信号传导轴，引起下游LCR5和AXIN2的上调，促进致瘤细胞扩增。ZHU38等发现H.pylori诱导NF-kB-p65与细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclind e p e n d e n t k i n a s e 1,CD K 1）启动子结合，CDK1结合并磷酸化GSK3-来调节-连环蛋白信号传导轴，促进癌细胞扩增。LIU39等实验研究发现H.py-lori激活NF-kB途径，诱导TET1介导的GNB4启动子区去甲基化修饰从而上调GNB4表达，再通过Hippo-YAP1途径活化下游靶基因如CYR61和CTCF,促进胃癌细胞增殖、迁移和侵袭。总之，这些结果强调了H.pylori的感染及其伴随的NF-kB活化在胃上皮细胞增殖、侵袭和迁移中的作用3.4幽门螺杆菌激活NF，R通路介导细胞凋亡细胞凋亡是指细胞在特定基因调控后的一种稳态和非裂解形式的主动性死亡过程，也是正常的细胞生理应答反应。正常情况下，细胞增殖、分化以及调亡处于平衡状态，而癌症发生时，细胞调亡受到抑制，会持续传导增殖信号、抵抗细胞死亡40 。许多凋亡或抗凋亡的相关蛋白表达受到NF-kB转录调控，同时,NF-kB与介导调亡信号通路中的多个分子相互作用，参与细胞凋亡的调控41。DANC42等实验发现在H.pylori处理的胃癌细胞株中,病原体通过TLR2激活经典NF-kB途径上调促调亡Bcl-2蛋白（p53up-regulated modulatorof apoptosis，PU M A）的表达，随后PUMA通过与其他Bcl-2家族成员如Bax、Bc l-2 等结合从而有效地诱导细胞调亡。另一种与细胞调亡密切相关的蛋白是A20,该蛋白是一个具有双重功能的泛素编辑酶，具有负调控NF-kB的功能43。H.pylori通过ADP-庚糖激活经典NF-kB通路上调A20的表达。A20与TIFA/NIK复合物中的TIFA结合，释放NIK从而抑制非经典通路介导的抗调亡基因(BIRC2、BIRC3、BCL2 A 1）的表达44。LIU45等研究发现H.pylori还导致NF-kB依赖性Fas相关因子1(FAF1）的表达下调,FAF1过表达将导致胃癌细胞系HGC-27中细胞凋亡增加。以上结果表明,H.pylori诱导的NF-kB激活在调节细胞调亡和细胞存活时存在双向调节4结语幽门螺杆菌作为人体病原菌，主要定植在胃上皮细胞并:4479MODERNONCOL31.No.232023年12 月现代肿瘤医学第31卷第2 3期触发各种信号传导，其中包括NF-kB途径。NF-kB通路的上调或失调促进异质性肿瘤细胞群（上皮细胞和免疫细胞)中慢性炎症和癌症发展。故在研究胃癌的治疗方案时，应充分考虑H.pylori感染后对NF-kB活性的调节和NF-kB依赖性基因表达的调节，以NF-kB通路作为关键靶点发掘相关药物。由于天然产物具有结构多样和来源广泛等特点，许多学者将目光聚焦于天然产物，在多项研究中评估了天然产物在胃肠道癌中的保护作用（图2)。LEE46等发现虾青素通过抑制胃上皮细胞中PI3K/Akt/mTOR通路和NF-kB通路的活化抑制幽门螺杆菌介导的MMP表达以及细胞侵袭和迁移。SHU47等研究发现蓝莓花色苷提取物靶向TLR/MAPK/NF-kB轴，抑制人胃上皮细胞（humangastricepithelial cells,HGECs）的增殖、诱导细胞调亡、抑制炎症反应。YANC48等发现吴茱碱通过抑制MAPK-NF-kB通路减少炎症因子IL-8的产生,并且通过减少尿素酶的表达限制胃黏膜中幽门螺杆菌的定植和存活。SAHA49等实验发现辣椒碱通过靶向NF-kB通路减少炎症标志物IL-6、IL-1、T NF-和NLRP3,抑制NF-kB依赖性的miR-223表达，从而降低幽门螺杆菌感染过程中的胃损伤。NATURALPRODUCTSColonizeand surviveCell proliferationInvasionandmigrationBInflammation图2 对胃癌有治疗效果的天然产物A：虾青素;B：辣椒碱；C:吴莱萸碱。Fig.2Natural products for treating gastric cancerA:Astaxanthin,B:Capsaicin,C:Evodiamine.尽管NF-kB通路被认为是幽门螺杆菌介导的胃癌进程中的重要因素,但其基本分子机制及其在疾病中的作用研究仍不完善，针对NFk B依赖性的分子和生物学研究多集中在单一机制上,而NF-kB功能失调对胃细胞生理学的总体影响却鲜少有人关注。并且，由于NF-kB在体内的众多生理活动中都发挥着重要作用，抑制NF-kB的活性可能会阻止正常生理活动的进行，导致体内环境的紊乱，所以针对如何在不影响其他生理过程的情况下，靶向治疗NFk 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