药物基因组学的研究及应用进展教学教程.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物基因组学的研究及应用进展,概述,药物相关基因的分类,药物基因组学的研究方法,药物基因组学的应用,基因芯片技术在药物基因学研究中的应用,概述,1.药物基因组学的定义,药物基因组学（,pharmacogenomics,）,是研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间关系，即基因本身及其突变体与药物效应相互关系的一门科学。,概述,个体对药物的反应在分子水平存在差异,（人们通常称之为,“,个体差异,”,），这个概念人,们已知道很久了，但近几年药物基因组学的研,究给人们留下了非常深的印象。药物基因组学,可以说是基因功能学与分子药理学的有机结合。,概述,药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它,不是以发现人体基因组基因为主要目的，而是,相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治,疗。也可以这么说，药物基因组学是以药物效,应及安全性为目标，研究各种基因变异与药效,及安全性的关系。,概述,基因工程药物是先确定对某种疾病有预,防和治疗作用的蛋白质，然后将控制该蛋白,质合成过程的基因取出来，经过基因重组，,将该基因植入可以大量生产的受体细胞中去，,使其在受体细胞不断繁殖，大规模生产具有,预防和治疗这些疾病的蛋白质，即基因工程,药物。,概述,2.药物基因组学的诞生,早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗,传背景会导致药物反应的差异，而这些差异,是由基因多态性造成的。基因组中每100 个碱,基就有1 个呈现变异，但是直到20世纪80年代,这差异才引入药物遗传学。此后，人们发现了,许多具有基因多态性的酶，在此基础上建立了,药物基因组学。,概述,它是一门研究影响药物吸收、转运、代谢、清,除、效应等个体差异的基因特性即决定药物行,为和敏感性的全部基因的新学科。主要阐明药,物代谢、药物转运、和药物靶分子的基因多态,性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此,基础上研制新的药物或新的用药方法。,概述,3.国外药物基因组学的研究动态,1997年6月28日,金赛特（巴黎）可伯特,实验室宣布成立世界上第一个独特的基因与,制药公司研究药物基因组学，随后已有几十,家公司已涉及此领域。目前，药物基因组学,已涉及的研究领域包括：,概述,实验室和（或）公司 研究领域,1.,Aeiveos,Sciences Group,年龄相关的基因及基因作用,(Seattle,WA),2.,Avitech Diagostics,酶基因突变检测方法,(Malvern,PA),。,3.,Eurona,Medical,AB,药物效应与遗传学关系,(,Upsala,瑞典),4.,Gemini Research,Ltd,根据表型发现新的基因，孪生,(Cambridge,英国)子研究,5.,Genaissance,遗传多态性的相关、发现同源,Pharaceeuticals,Inc,基因、乳腺癌基因、血管损,伤基因等,概述,实验室和（或）公司 研究领域,6.,Genome Therapeutics,人类高分辨的基因多态性数据库,Crop,(,Waltham,MA),7.,金塞特 高密度的、等位基因图，6万个标,识物,8.,Variagenics,Inc,根据杂合型缺失型设计的抗癌治疗，,(,Gambrige,MA),抗癌药物基因组学,9.,Lion Bioscience,AG,以药物为目标的个人基因序列鉴定、,(,Aeidelberg,德国）分析软件、不同情况下的表达数据,10.策内卡 人类基因多态性分析,11.,SmithKine,Beecham,诊断与药物基因组学试剂盒、,人类基因图谱,概述,实验室和（或）公司 研究领域,12.,GuraGen,整合基因与药物基因组学,的,平台多样性分析,13.,Epidauros Biotechnologie,目的基因多态性分析,14.,Hexagen,单连核苷酸多态性分析,15.,Janssen,Pharmaceutica,线粒体基因多样性分析,16.,Millenium,预防医药公司 用于药物基因组学的单连核,苷酸,17.,Nova,Mollecular,中枢神经系统疾病图,18.,MitoKor,线粒体的基因分析,19.,Rosetta,Inpharmatics,基于核苷酸研究的试剂盒,20.,Sequanna,Therapeutics,高通量基因型,药物相关基因的分类,药物从进人体内到发挥作用直至被清除，,是一个较为复杂的过程。在这个过程中的任何,一个环节出现问题都可能引起药物效应的各种,异常。药物作用的差异可以是药物动力学或药,效学差异。,药物相关基因的分类,药代动力学指的是将药物转运至介导药物,的效果和（或）毒性的关键分子部位或自该部,位除去的差异,。涉及这些过程的分子包括药物代谢,酶（如细胞色素,P450,酶超家族成员）和介导药物摄入,和排出的细胞内部的药物转运分子。,药物相关基因的分类,药效学差异指的是等量药物转运到分子作,用部位但出现不同的药物疗效。这反映了药物,取得疗效的靶分子功能的差异，或是各种药物,与分子靶位间的相互作用存在的广泛病理生理,上的差异。,药物相关基因的分类,基于目前的认识，药物相关的基因大致可分为,四类：,1）药物代谢相关的酶,2）药物结合相关的受体,3）药物转运相关的膜通道,4）信号传导相关的蛋白质等的编码基因,药物相关基因的分类,1.药物代谢酶相关基因,细胞色素,P450,酶（,CYP）,是一个很大的酶,系。它包含大量的与药物代谢有关的酶，也,是药物代谢的主要酶系。在细胞色素,P450,的,亚群中，,CYP2D6、CYP2C9,和,CYP2C19,对许多药,物的效应非常重要。对作用于神经系统或需,要通过血脑屏障的亲脂性药物而言，肾脏排,出的方式只有分泌，而且分泌量很,小。,药物相关基因的分类,这样一来，细胞色素,P450,的代谢作用就显得尤其重,要，而非功能性等位基因纯合子携带者不能代谢和分泌许多药物，如异喹呱、美托洛尔、去甲替林、普罗帕酮等。这种病人对这,些药物不能进行正常的代谢，故对这类药物非常敏感。这种基因型的发生率在不同的种族中有很大的差异，如日本人的发生率约为1%，而尼日利亚人的发生率为5%。这就要求临床用药中要特别注意药物的用量。,药物相关基因的分类,CYP2C19,基因缺陷的病人对于一些药物如,苯妥英、环已烯巴比妥等高度敏感。研究发,现其第外显子上单个碱,基的突变,（,AG）,就可以导致功能的丧失。目前已被制成相应,的生物芯片，但尚未投入临床应用。,药物相关基因的分类,在临床治疗一例深静脉血栓患者，用华法,林（5,mg/,日）治疗一周后，发生颅内出血。患,者使用的华法林为消旋体，它的活性对映体,S-,华法林的消除几乎只限于,CYP2C9,介导的氧化,作用。已经明确,CYP2C9,的变异会削弱其催化,能力，仅极少数变异体的纯合子个体表现为,S-,华法林血浓度的明显升高，因此，在标准剂量,下,CYP2C9,变异的个体，通常表现为华法林抗,凝作用的显著增强。,药物相关基因的分类,这一病例阐述了如下“高风险药物动力学”,概念：有效浓度和中毒浓度相近的药物经单一,途径消除时，这条途径的遗传变异将导致药物,清除、血药浓度和效应的较大（有时大几个数,量级）改变。这种高风险药物动力学也成为药,物相互作用致药效大幅度变化的基础，如奎尼,丁加地高辛或特非那丁加酮康唑。,药物相关基因的分类,CYP2C19,基因多态性药物影响临床疗效的另,一实例是质子泵抑制剂。奥美拉唑、兰索拉唑,和潘托拉唑等质子泵抑制剂由,P450,酶代谢，主,要由,S-,美芬妥英羟化酶（,S-,mephenytoin,4,-,hydroxylase,CYP2C19）,部分由,CYP3A4,代谢。,因此，,CYP2C19,的基因多态性会影响质子泵抑制,剂的药动学，从而影响后者治疗酸相关疾病的,临床效果。,药物相关基因的分类,CYP2C19,分弱代谢型（,poor,metabolisher,PM）,和强代谢型(,extensive,metabolisher,EM)。,白种人、美国黑人,PM,基因型约占3%5%，亚洲,人为12%100%，其中中国人为15%，日本人,19%23%，朝鲜人13%，均远高于白种人。最,基本的,PM,基因型是在,CYP2C19,外显子5的1个单,碱基突变（,CYP2C19m1），,另一种在外显子4的,突变（,CYP2C19m2）,可能只在亚洲人中出现。,药物相关基因的分类,根据对,CYP2C19,的基因型分析，,PM,有3种基因型，,也就是,m1/m1，m2/m2,或,m1/m2。,而,EM,包括2种基因,型，纯合子（即,wt/wt）,杂合子型（,wt/m1,或,wt/m2）。,对健康自愿者的研究表明，,CYP2C19,是,奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和雷贝拉唑,（,rabeprazole,）,的代谢酶，其基因多态性对它们,影响的程度为：奥美拉唑潘托拉唑兰索拉唑雷,贝拉唑。在低剂量给药时，,PM,型患者质子泵抑制,剂的效果要优于,EM,型。,药物相关基因的分类,对于治疗白血病药物巯嘌呤来说，多数人,可以通过药物代谢酶腺嘌呤甲基转移酶（,PTMT）,的作用很快将其代谢，因此常需要使用较高剂,量。某些病人对这种药物的代谢较慢，其用药,量就要相对减少，以降低其毒性作用。另一些,病人对这种药物的代谢率非常低，即使用很小,剂量治疗类风湿关节炎或白血病也会引起致死,性粒细胞缺乏。,药物相关基因的分类,有研究表明，,TPMT,至少存在四种等位基因的,变异，从而导致药物代谢的多态性。如果在,治疗前进行药物代谢类型检测，对确定用药,剂量无疑有重要意义。,药物相关基因的分类,药物代谢酶相关基因多态性与药物反应,药物 基因 相关的报道,1.华法林,CYP2C9,功能不良的等位基因,使抗凝作用增强,2.氯沙坦、厄贝沙坦,CYP2C9,功能不良的等位基因,使降压作用增强,3.美托洛尔、噻吗咯尔,CYP2D6,弱代谢者表现为较弱,普罗帕酮 的,阻断作用,4.奥美拉唑等质子泵,CYP2C19,代谢加速，多差异，,抑制剂 疗效变化,药物相关基因的分类,药物代谢酶相关基因多态性与药物反应,药物 基因 相关的报道,5.,巯嘌呤（6,MP）,二氧嘧啶脱氢酶 毒性增加,6.,巯嘌呤（6,MP）,胸腺嘧啶甲基 骨髓毒性，肝脏损伤,转移酶,7.,降酯药物 肝脏脂酶 降脂作用不同,8.普鲁卡因胺,NAT2,慢性乙酰化者药源性,痕疮的风险更大,药物相关基因的分类,2药物受体相关的基因,药物受体变异与药物作用之间有着密切,的关系。关于鸦片类药物的主要作用位点,鸦片受体，已研究显示鸦片受体基因的118,位点具有多态性，其变异的发生率约为10，,在不同的种族中这种多态性有很大差别。突,变后的鸦片受体蛋白对,-,内啡肽的结合能力,比天然受体的亲和力大3倍。,药物相关基因的分类,不难想象，除该受体基因本身突变外，受体基,因调节部位的多态性对于应激、疼痛的耐受以,及对药物的成瘾性等方面均具有重要作用。,药物相关基因的分类,临床医生在治疗高血压时发现1例46岁非裔,美国男性，血压170,mmHg/120mmHg,以赖诺普列治,疗1周后，血压没有变化，说明,ACEI,类药物对非,裔美国人高血压患者并不适合作为首选药物。,这是种族背景如何用于现代医学治疗方案选择,的例子。非裔美国人高血压患者对,ACEI,没有反,应并不奇怪。然而，这不是严格的法则，更确,切的说法是非裔美国人高血压患者不象白人那,样对,ACEI,有效。,药物相关基因的分类,种族因素是否可能或必须用于现代基因组学研,究已成为争论的焦点。深入了解决定高血压发,病机理及其对药物治疗反应的遗传因素，似乎,能解决这个问题。人们可以根据种族间特异多,态性频度的差异来选择治疗方法，而不仅仅按,种族划分。,药物相关基因的分类,血管紧张素转化酶抑制剂（,ACEI）,是常用,的降药物。如果病人,ACE,基因的第16位内含子出,现一种删除变后，其转化活性就比出现一种插,入突变明显加强。另一研究表明，如果病人携,带插入,ACE,等位基因，对6个月疗程的依,那普利,治疗有较好疗效，而有杂合子删除突变的等位,基因，则对该药几乎不起反应。,药物相关基因的分类,哮喘是由多种因素引起的。临床上通过5-,脂氧酶（,ALOX-5）,途径进行治疗,其实就是依,据病人对,ALOX-5,的反应来判断其所患哮喘是否,为白三烯依赖性的。,Silverman,等人在,ALOX-5,基因的启动子区发现多态性，认为这种多态性,与体外条件下报告的基因的转录有关。,药物相关基因的分类,Drazen,等人发现这些序列的变异可以引起基,因转录减慢，,ALOX-5,基因表达产物减少，以,致病人对相应治疗不敏感。这种情况表明，,受体基因的启动子与药物的治疗反应之间同,样有着重要的关系。,药物相关基因的分类,药物受体相关基因的变异与药物反应,药物 基因 相关报道,受体阻断剂,1,和,2,肾上 改变心率减慢程度,腺素受体 或血压下降幅度,雌激素,雌激素受体 雌激素治疗期间高密度,脂蛋白升高程度不同,降压药物,AT1,受体 与降压效果有关,苯二氮卓类,多巴胺,D3,受体 形成迟发性运动障碍,精神分裂症,药物相关基因的分类,3.药物转运基因,药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的,主动转运发挥着非常重要的作用。某些药物通,过细胞必须经过膜载体的转运，这种作用在肠,道吸收过程中有着重要的意义。药物的进一步,转运，如重新分泌至肠道、胆汁或尿液，进入,脑内和睾丸，分布到靶组织如心血管系统组织、,肿瘤,细胞及感染微生物组织中也与主动转运有,着密切的关系。,药物相关基因的分类,在高血压的实验治疗中，盐敏感性高血,压大鼠的发病与好几种基因有关，其中一个,基因是编码骨架蛋白的,ADD1,基因，其表达出,的蛋白质异源二聚体存在于肾小管中，可以,调节离子转运。在运动实验中发现，,ADD1,基,因的突变可增强细胞对离子转运能力，进而,导致相关的高血压，但人类中只有一部分出,现高血压,。,药物相关基因的分类,它的突变体所引起的高血压是盐敏感性的，因,而对利尿剂治疗敏感。人们从这个基因突变后,引起对离子的转运增强中得到启示是可以将某,个转运基因进行人工突变，利用这种突变后对,某种药物转运能力增强而将某种药物定向地集,中到某一组织，如肿瘤组织、微生物感染组织,及受伤的组织，以加强药物疗效，同时降低药,物用量，减少发生药物毒性的可能。,药物相关基因的分类,药物转运基因的变异与药物的反应,药物 基因 相关报道,氢氯噻嗪,-,骨架蛋白 影响对原发性高血压,的治疗,比柔比星 多种药物抵抗载体 药物低抗,氟伐他汀,ABCA1,转运蛋白,对氟伐他汀耐药,药物相关基因的分类,4疾病通路基因,除药物代谢过程中出现的基因突变外，导,致疾病的致病基因本身发生突变，也同样可以,导致机体对药物的反应发生变化。例如在,Alzheimer,s,病（,AD,）,时病人的基因表型为,ApoE4,等位基因，出现这种基因通常预示着可,能患,AD，,且预后很差。,药物相关基因的分类,美国进行的一项研究表明，,ApoE4,基因也与机,体对他可林,（,tacrine,）,的治疗反应相关，,即,如果病人携带,ApoE4,基因，则经过他可林治疗,后80的病人的病情会得到改善。反之，如果,病人不携带该基因，经过他可林治疗后则有,60,的病人病情出现恶化，但是到目前为止其,具体机制尚不清楚。,药物相关基因的分类,另外，,Kuivenhoven,等在研究中发现，机,体对可以降低血中胆固醇的药物普伐他汀的反,应与体内的胆固醇酯酶转移蛋白,（,CETP）,相关。,B1,等位基因与高,CETP,浓度相关联，脂肪沉积性,动脉硬化形成的速度很快的病人，对普伐他汀,的治疗也很敏感。,药物相关基因的分类,在对携带,B1B2,表型的病人进行同样的治疗时,发现尽管血液中的胆固醇水平下降的程度与,B1,等位基因携带者类似，但是其硬化血管的,平均直径却没有明显的增加。目前人们认为,B1B2,基因表型可能只是病,人对该药物反应的,一种中间类型。,药物基因组学的研究方法,1药物基因组学的研究大致分为三个阶段,。,第一，对一些相关基因进行研究以期发现,它们是否存在一些有害的等位基因，并对其可,能造成的结果进行预防。,第二，应用各种现代技术对一些不是很清,楚的相关基因进行研究。,第三，对整个基因组范围内相关基因的关,系进行研究。,药物基因组学的研究方法,药物基因组学的重点并不是疾病发生的内,在分子机理，而是个体遗传差异对药物反应的,不同作用，因此药物基因组学着重于遗传差异,（即基因多态性）的快速测定。,药物基因组学的研究方法,2药物基因组学的研究方法,第一，构建全基因组基因多态性图谱；,第二，发现各种疾病和各种药物反应表现,型,差异与基因多态性的统计关联；,第三，根据基因多态性对人群或患者进行疾,病易感性和药物反应分类，并开发这种诊断试剂,盒；,第四，在临床,上，针对易感人群进行疾病防,治，针对不同药物反应的患者进行个性化治疗。,药物基因组学的研究方法,3药物基因组学研究手段,药物基因组学通常采用两种研究手段。第,一种即,“,候选基因,”,策略，第二种是基因组范围,内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究。,药物基因组学的研究方法,“,候选基因,”,策略，主要是在给定某一药物的,条件下，比较有反应者及无反应者靶基因多态,性,出现的频率。该方法的一个局限性是,候选基,因的选择需以给定药物的假定作用机制和(或),所治疗疾病的病理生理学为根据。因此，该方,法的成功建立在上述假设的真实性上，且不能,鉴定那些根据药物作用或疾病生物学难以预测,的新基因。,药物基因组学的研究方法,基因组范围内遗传标志物和药物反应表型,之间的关联研究。单核苷酸多态性（,SNP）,是基,因组关联研究最常用的标志之一。,SNP,是指基因,组,DNA,双等位基因上单核苷酸的多态性，这些等,位基因的丰度(,abundance）,不小于1,有时丰,度,1%,的等位基因也会被错误的标为,SNP，,但这,些偶发的改变应称为,“,稀有突变,”,。,药物基因组学的研究方法,据推测，人类整个基因组序列约有100万个,SNP，,它们可分布在编码区、内含子和启动子等区域，,因此，进行多基因药理学特性相关研究时，,SNP,可作为涵盖整个基因组的有用标志物。另,外，,SNP,因具有双等位特性亦适合高通量的基,因型测定。该手段的一个重要优势，即并非建,立在药物作用机制的推测上，因此可以帮助发,现那些与药物反应相关的全新基因。,药物基因组学的应用,一）在合理用药中的应用,合理用药的核心是个体化给药，而不能,用统一模式给药。目前，主要的方法是测定,血药浓度，以药代动力学原理计算药代动力,学参数，设计个体化给药方案，这对于,血液,浓度与药效相统一的药物是可行的；但对于,血药浓度与药效不一致的药物如何达到个体,化给药，目前并没有比较可靠的方法。,药物基因组学的应用,一些临床上经常出现的现象，例如两病,人诊断相同、一般症状相同、同一药物治疗、,血药浓度相同，但疗效却大相径庭。这是用,传统的药代动力学原理无法解释的。这时应,考虑到与药物作用相关的位点（如受体等）,是否发生了变异？是什么水平的变异？药物,作用位点的变异可能发生在基因,水平，也可,能发生在转录、翻译等水平，基因水平的变,异相对比较容易鉴定,。,药物基因组学的应用,也有研究表明，基因的变异与药物效应的差异,更具相关性。研究基因变异与药学关系的药物,基因组学正是适应了这一要求，因此药物基因,组学在临床合理用药中的应用前景是非常之好,的。,药物基因组学的应用,药物基因组学应用到临床合理用药中，弥补,了只根据血药浓度进行个体化给药的不足，为,以前无法解释的药效学,现象找到了答案，为临,床个体化给药开辟了一个新的途径。这样,用药,物基因组学的原理为特定人群设计最为有效的,药物，不仅提高了疗效，缩短了病程，而且减,少了毒副反应和治疗成本，真正达到了,“,价廉物,美,”,的要求。,药物基因组学的应用,可以设想，再过一二十年每个人都将拥有一张,“,基,因身份证,”,，上面详细记录了你所有的遗传信息和,基因缺陷，预测将来可能会患上哪,些疾病以及如何,进行防治等等。就诊时，无论是去医院或在互联,网,上就诊，经过一系列的检查，确诊为某一种疾病时，,只要把,“,基因身份证,”,插入电脑，同时输入疾病和检,查的相关信息，电脑就会提示你该选择什么药物、,什么剂型、最佳剂量和注意事项，既快捷又准确。,药物基因组学的应用,药物基因组学的根本目的是运用遗传信息进行,个性化用药，将正确的药物、正确的剂量在恰,当的时间给予合适的患者。,药物基因组学的应用,二）在新药开发中的应用,药物基因组学根据不同的药物效应对基因,分类，有可能大大加速新药开发的进程。,1.药物基因组学可以直接加速新药的发现。,2.增加新药的通过率。,3.重新估价未通过药审的新药。,4.影响新化学实体的作用。,5.减少参试人群数量。,药物基因组学的应用,由于基因组学规模大、手段新、系统性,强，药物基因组学可以直接加速新药的发现。,另外，由于新一代遗传标记物的大规模发现，,以及将其迅速应用于群体，流行病遗传学也可,以大大推进多基因遗传病和常见病（往往是多,基因病）机理的基础研究。其研究成果可以为,制药工业提供新的药物作用靶点。,药物基因组学的应用,总而言之，在新药的设计、发现及成功应用,中，充分认识到基因变异对药物效应及生物,效应的影响是非常重要的。用药物基因组学,原理开发新药，生产更有效的诊断和治疗药,品已经引起有关部门和企业的高度重视。,药物基因组学的应用,2.,增加新药的通过率。对于每一个药物来,说，大约有10%40%对人无效，对百分之几或,更多的人有副作用。如果制药公司利用药物基,因组学理论可以事先预见结果或筛选试验人群,的话，其成功率就会高得多。,药物基因组学的应用,重新估价未通过药审的新药。所有在临床,试验中失败的药物都有可能,“,推倒重来,”,。已被淘,汰的或未被批准的药物中，可能存在对某些病人,有很好疗效的药物。如果对这类药物配上基因标,签，表明对某类人群有效，那那么应用基因芯片,技术对特定人群的前期基因诊断，可能有助于新,药的开发。,药物基因组学的应用,如果历史上在临床试验中失败的80%化合物中任,何一小部分获得批准的话，即使仅适用于选择,的人群，这也将对这种药品开发的全部费用的,分摊产生重大影响。通过基因检测鉴定一种特,殊产品对某类病人将是安全而有效的，可能为,该产品在市场上提供竞争优势。,药物基因组学的应用,在新药临床前研究中，由于遗传的变,异可能影响新化学实体,（,New Chemical,Entities,NCE）,的作用。美国,FDA,已起草有关,条款规定,NCE,临床前的研究应包括遗传效应对,药物代谢的影响。,药物基因组学的应用,减少参试人群数量。设计临床试验时可,以筛选代表性人群，甚至改变现有的临床试验,模式。,期临床试验是新药临床试验过程中花,销最大的阶段，上千人的临床试验，如果能事,先知道他们可能对药物反应的话，如代谢酶的,基,因型，试验的时间表就可以大,大缩短。,药物基因组学的应用,药物基因组学在新药临床试验中的应用同样引,人注目，即对药物有效或毒性变异的预测试验,中，用以筛选病人。经过药物效应基因突变筛,选的受试者可以加强临床试验的统计学意义，,可以用更少的病例数达到所需的统计学意义，,这样可以大大节约时间和费用。,药物基因组学的应用,三）药物基因组学产品的预测,据,Marker Letter,报道，预测全世界药,物基因组学产品和服务市场从1998年的4700万,美元将增至2005年的7.95亿美元，年增长率超,过50%。1997年6月爱博特与金塞特联盟建立后，,28个该领域的合作项目中已有20个将它用于药,物开发，其中大部分是在临床开发后期。,药物基因组学的应用,目前利用药物基因组学研究的产品有支气管扩,张药沙丁胺醇（,salbutamol,舒喘灵）、治疗冠,状动脉粥样硬化的普伐他汀、脂肪氧合酶（,5-,lipoxygenase,ALOX5,），,非典型性抗精神活性,的氯氮平,（,clozapine,）,和6个反义寡核苷酸、,肽核酸和多氨基化合物。1998年和预测2005年,在此领域的产品和服务市场，,见下表。,药物基因组学的应用,1998年和2005年药物基因组产品和服务市场,（百万美元）,适应证 1998年 2005年,心血管疾病,8.2 139.1,传染病,7.3 123.3,中枢神经系统疾病,4.3 72.30,癌症,2.4 41.30,其他,24.8 419.0,合计,47.0 795.0,基因芯片技术在药物基因学研究中的应用,1基因芯片制作技术,基因芯片又称,DNA,芯片（,gene chip）,或,DNA,微集阵列，是将大量,DNA,片段通过一定,方式固定于某种固相载体（如含硅玻片或硅,芯片）表面，形成致密、有序的,DNA,分子点阵。,基因芯片技术在药物基因学研究中的应用,2基因芯片的技术基本原理,基因芯片技术原理即,DNA,探针与靶基因,碱基杂交形成,DNA,双链或,DNA/RNA,双链。其主,要内容包括以下四项,：,）DNA,芯片制作；,）样品,DNA,或,RNA,的制备，利用常规方,法，纯化,DNA,或,RNA,待测样品，并用荧光分子,予以标记。,基因芯片技术在药物基因学研究中的应用,3)分子杂交，标记后的样品与芯片上的,核酸阵列均经变性后进行杂交；,）杂交信号检测分析，,DNA,芯片上的探,针与样品,DNA,杂交后，互补序列之间结合，大,量杂交信号被平行采集，通过其聚焦荧光或激,光扫描仪，将采集的信号传递至计算机系统进,行分析，从而鉴定样品中的基因成分。,基因芯片技术在药物基因学研究中的应用,3,.,基因芯片在药物基因组学研究中的应用,基因芯片技术已被用于新基因发现和基因,表达的研,究，也进一步用于疾病诊断、药物筛,选、药理研究及药物基因组学研究。,药物,A,与,受体,B,受体结合对,C,产生作用,这一药理学研究,模式看似简单，但临床上远非如此，同样的药,物剂量对病人甲有效可能对病人乙不起作用，,而对病人丙可能有副作用。,基因芯片技术在药物基因学研究中的应用,这就使病人在药物疗效与副作用方面产生很大,差异，这主要是由于病人遗传学上存在差异，,如药物应答基因导致对药物产生不同的反应。,现已阐明,这类基因存在广泛变异，这些变异除,对药物产生不同反应外，还与多种疾病如肿瘤、,自身免疫病和帕金森氏病的易感性有关。利用,基因芯片技术可对患者先进行基因诊断，再有,针对性的开处方，就可对病人实施个体化治疗。,基因芯片技术在药物基因学研究中的应用,随着人类基因组计划的进行，大量基因的发现,和大规模序列数据库的建立，促进了药物基因组学,的发展。药物,基因组学主要探讨机体,对包括药物在,内的外界化学物质作用的遗传分布，即药物反应的,遗传多态性。进行转录分析可以提供药物基因组学,标记，但药物的遗传影响是全方位的、多时空的整,体性表现，因此常规的分析方法是无能为力的，它,需要效率极高且能平行检测的方法，而这正是基因,芯片技术优势所在。,基因芯片技术在药物基因学研究中的应用,药物,基因组学运用基于微集阵列的转录分析,研究病人组织对临,床症状治疗时的反应，药,物反应表现型与相关的基因型，药物应答基,因，药物反应的个体多样性及其标记（如药,物作用目标，药物代谢及疾病通路等），将,会对疾病治疗带来新的希望。,基因芯片技术在药物基因学研 究中的应用,总而言之，药物基因组学是近几年出现,的研究遗传因素（基因型）与药物反应相互,关系的一门学科。药物基因组学的主要目的,是相对简单地利用基因学理论改善病人的治,疗。它以药物效应及安全性为目标，研究各,种基因变异与药效及安全性的关系。,基因芯片技术在药物基因学研 究中的应用,药物基因组学将在临床合理用药中得到,广泛应用，真正实现,“,量体裁衣,”,，因人而异，,实现最佳的治疗效果，从而可能带来一个,“,个,性,化药物,”,（,personalizde,medicine,）,的时代。,基因芯片技术在药物基因学研 究中的应用,药物基因组学还蕴藏着巨大的经济价值。首,先，在于其对新药开发的意义，在新药设计、,发现及成功应用中充分认识到基因变异对药物,效应和生物效应的影响，采用药物基因组学原,理开发新药，可使新药开发的成功率显著提高。,基因芯片技术在药物基因学研 究中的应用,此外，药物基因组学对药物经济学也具意义，,它使病人在用药前先进行基因变异分析，这样,可减少出现无效处方的可能性，减少病人就诊,次数，使药物不良反应和抗药的危险降到最低,程度，达到节约医疗费用的目的。,基因芯片技术在药物基因学研 究中的应用,药物基因组学是一门发展迅速并充满希望的新兴学科。可以预见，药物基因组学将对21世纪的医药学产生深远的影响。,