HIF-1α在动脉粥样硬化中的作用研究进展.pdf

本文引用:苑明川,王 莉,王 贺,等.HIF-1 在动脉粥样硬化中的作用研究进展J.中国动脉硬化杂志,2023,31(9):815-820.DOI:10.20039/ki.1007-3949.2023.09.011.收稿日期 2023-03-05修回日期 2023-04-20基金项目 国家自然科学基金面上项目(81473507 和 81803940);河南省中医管理局重大专项(2019ZYZD04 和2019JDZX2010)作者简介 苑明川,硕士研究生,研究方向为动脉粥样硬化的基础与临床,E-mail:1462225217 。通信作者关怀敏,博士,主任医师,教授,硕士研究生导师,研究方向为心血管疾病基础与临床研究,E-mail:guanhuaimin2004 。文章编号 1007-3949(2023)31-09-0815-06文献综述HIF-1 在动脉粥样硬化中的作用研究进展苑明川1,王 莉2,王 贺2,陈玉善2,关怀敏2(1.河南中医药大学,河南省郑州市 450099;2.河南中医药大学第一附属医院心脏中心,河南省郑州市 450000)摘 要 缺氧诱导因子 1(HIF-1)是细胞对低氧反应的主要调节因子,在动脉粥样硬化(As)斑块的缺氧环境下被诱导高表达。HIF-1 是促进 As 进展的关键蛋白,广泛参与 As 的发生和发展过程。文章综述了 HIF-1 的结构和功能,以及其在内皮细胞、血管平滑肌细胞、单核巨噬细胞和 CD4+T 细胞分化中的作用,旨在为基于 HIF-1 的As 防治提供新的思路。关键词 动脉粥样硬化;缺氧诱导因子 1;内皮细胞;平滑肌细胞;单核巨噬细胞;CD4+T 细胞中图分类号 R5;R363文献标识码 AResearch progress on the role of HIF-1 in atherosclerosisYUAN Mingchuan1,WANG Li2,WANG He2,CHEN Yushan2,GUAN Huaimin2(1.Henan University of Chinese Medicine,Zhengzhou,Henan 450099,China;2.Heart Center of the First AffiliatedHospital of Henan University of Chinese Medicine,Zhengzhou,Henan 450000,China)ABSTRACT The hypoxia inducible factor-1(HIF-1)is a major regulator of the cellular response to hypoxia,andits high expression is induced in the hypoxic environment of atherosclerosis(As)plaques.It is a key protein to promotethe progression of As and widely involved in the occurrence and development of As.This article reviews the structure andfunction of HIF-1 and its role in endothelial cells,vascular smooth muscle cells,mononuclear macrophages and the differ-entiation of CD4+T cells,in order to provide new ideas for the prevention and treatment of As based on HIF-1.KEY WORDS atherosclerosis;hypoxia inducible factor-1;endothelial cells;smooth muscle cells;mononu-clear macrophages;CD4+T cells 目前,心血管病死亡仍是我国居民总死亡的首位原因,且心血管病患病率及死亡率日益升高1。动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)是心血管疾病的主要病理学基础,也是导致心肌梗死和脑梗死的主要因素,其特点是具有高患病率、高致残率和高致死率,严重影响我国居民的生命健康2-3。As 的发病机制复杂,主要与内皮细胞的功能障碍、平滑肌细胞的增殖迁移及表型转化和免疫细胞的浸润激活等 有 关。缺 氧 诱 导 因 子 1(hypoxia induciblefactor-1,HIF-1)广泛存在于哺乳动物和人类细胞中,是一种参与氧稳态调节的异二聚体核心转录因子4。HIF-1 由具有催化活性的 亚基和结构性表达 亚基组成,其中 HIF-1 是细胞对低氧反应的主要调节因子。在正常氧浓度条件下,HIF-1 被迅速降解;而在缺氧时,则可以稳定表达以增强细胞对低氧的适应性5。近年来研究发现,HIF-1 在As 的发生发展中具有重要作用,As 斑块的缺氧环境诱导 HIF-1 稳定表达,接着 HIF-1 通过参与 As的上述发病机制促进斑块的进展,进而形成恶性循环6。因此,考虑到 HIF-1 在 As 形成中的作用,HIF-1 有望成为治疗 As 的关键靶点。因此,本文主要综述了 HIF-1 的结构、生物学功能,以及它与As 的关系和作为治疗靶点的潜力。518CN 43-1262/R 中国动脉硬化杂志 2023 年第 31 卷第 9 期1 HIF-1 的结构与生物学功能1.1 HIF-1 的结构HIF-1 是一种转录因子,由位于染色体 14q21-24 上的 HIF-1 基因编码。该转录因子由 826 个氨基酸组成,受低氧信号刺激调节表达7。HIF-1 包含一个氧依赖降解结构域(oxygen-dependent degra-dation domain,ODDD),位于 HIF-1 的中心区,是介导氧调节稳定性的主要结构域,包含两个羟化位点Pro402 和 Pro5648。此外,HIF-1 还包含两个反式激活结构域(transactivation domains,TAD),分别为 TAD-N 和 TAD-C。其中 TAD-N 与 ODDD 重叠,具有持续稳定蛋白质的作用;TAD-C 能与 p300/CBP 等结合,从而提高 HIF-1 蛋白的稳定性和转录活性9。在正常氧条件下,以 Fe2+和酮戊二酸为辅助因子,脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase,PHD)使 ODDD 上的 Pro402 和 Pro564 羟基化,从而使HIF-1 能够被 von Hippel-Lindau 肿瘤抑制蛋白(von Hippel-Lindau tumor suppressor protein,pVHL)识别结合,然后被泛素化并通过 pVHL 介导的泛素-蛋白酶体途径被快速降解。然而,在低氧条件下,由于 PHD 活性降低抑制羟基化和 pVHL 的失活,使HIF-1 避免被蛋白酶体降解并在细胞质中积累10。积累的 HIF-1 移位到细胞核与 HIF-1 结合形成异源二聚体,并与转录辅助激活因子 p300/CBP 相互作用,形成转录起始复合体,识别靶基因启 动 子 中 的 缺 氧 反 应 元 件(hypoxia responseelements,HRE),诱导转录11。因此,低氧时 HIF-1 能稳定表达,而当低氧细胞复氧时,积累的 HIF-1 被迅速降解12。此外,HIF-1 的稳定性也可以通过氧非依赖性途径来实现。在细胞质中,HIF-1可以 与 热 休 克 蛋 白 90(heat shock protein 90,HSP90)结合,进而增强 亚基的稳定性13。1.2 HIF-1 的生物学功能HIF-1 作为转录因子参与诱导许多基因的转录,并涉及多种生物学过程,如糖酵解代谢、核苷酸代谢、铁代谢和胶原代谢等,这些过程涉及细胞的增殖、迁移、自噬、凋亡等。HIF-1 的表达主要受PI3K/Akt 和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activatedprotein kinase,MAPK)通 路 的 调 节。研 究 发 现,PI3K/Akt 通路的激活可以上调 HIF-1 蛋白的表达水平,其机制可能与调控 HIF-1 的磷酸化有关14。MAPK 通路中 ERK 可以直接磷酸化 HIF-1 并调节其转录活性,并且 ERK 可以通过磷酸化 p300/CBP促进其与 HIF-1 反式激活结构域 TAD-C 结合15。HIF-1 在细胞内起着广泛的作用,可以调节超过300 个已知基因的转录,其中与细胞增殖有关的如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxidesynthase,iNOS)、促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)等;与 代 谢 有 关 的 如 纤 维 连 接 蛋 白 1(fibronectin 1,FN1)、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体(urokinase plasminogen activator receptor,uPAR)、葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter 1,GLUT1)等;与凋亡相关的如 B 细胞淋巴瘤 2(B-cell lymphoma 2,Bcl-2)、p21 等3。此外,最新研究表明,HIF-1 参与铁死亡调控过程,抑制 HIF-1 表达可以抑制铁死亡的发生,但其作用机制目前仍不十分清楚16。2 HIF-1 在 As 中的作用2.1 HIF-1 与血管内皮细胞血管内皮细胞(endothelial cell,EC)的功能障碍被认为在 As 的发病机制中起着重要作用17。氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)通过诱导内皮细胞功能障碍和凋亡,导致血管完整性降低、脂质沉积、血管平滑肌细胞侵入和单核细胞迁移,最终形成 As 斑块18。Cao 等19研究发现,ox-LDL 可以诱导 HIF-1 高表达,从而引发内皮细胞凋亡。其机制可能与 ox-LDL 诱导升高的活性氧(reactive oxygen species,ROS)参与稳定 HIF-1,导致 HIF-1 水平升高有关。Han 等20研究发现,在小鼠脑血管内皮细胞中,通过诱导 HIF-1 升高可以促进 NLRP3 炎症小体和炎症因子的表达,并可以进一步诱导内皮细胞凋亡,从而加重脑损伤。Akhtar 等21通过诱导 ApoE-/-小鼠内皮细胞的 HIF-1 基因缺失(EC-Hif1-/-)实验发现,在高脂喂养12 周后,EC-Hif1-/-组小鼠 As 病变的面积、斑块内巨噬细胞的聚集以及内皮细胞中内皮细胞趋化因子 1(C-X-C motif chemokine ligand 1,CXCL1)的表达均较对照组明显减少。并且体外实验证实,ox-LDL 诱导内皮细胞 HIF-1 表达,HIF-1 通过上调microRNA-19a 增加核因子 B(nuclear factor kappa-B,NF-B)的激活和 CXCL1 的表达,最终导致单核细胞黏附。琥珀酸是一种由活化的巨噬细胞释放的细胞外炎性信号。最近研究发现,在内皮细胞与618ISSN 1007-3949 Chin J Arterioscler,Vol.31,No.9,2023巨噬细胞的共培养中,巨噬细胞释放的琥珀酸可以转移到内皮细胞中并诱导 HIF-1 激活,HIF-1 进而通过上调白细胞介素1 前体(pro-interleukin 1,pro-IL-1)和 NOD 样受体蛋白 3(NOD-like receptorprotein 3,NLRP3)转录导致 IL-1 表达增多,进而加重斑块内炎症反应22。As 斑块中的血管生成促进斑块生长,导致斑块出血,进而破坏斑块的稳定性23。研究发现,斑块内的缺氧环境导致 HIF-1稳定表达,而 HIF-1 的积累则导致其下游基因VEGF、成纤维细胞生长因子、细胞因子和血管生成素的产生。这进一步导致血管炎症和血管生成,并最终导致斑块扩大和不稳定性,以及斑块内缺氧的进一步加重24。另外,Lv 等25的实验表明,HIF-1可以通过促进血管内皮细胞的基质细胞衍生因子1(stromal cell derived factor-1,SDF-1)水平,动员内皮祖细胞到血管内膜损伤部位分化为成熟的内皮细胞,促进血管内皮细胞损伤的修复。总体而言,HIF-1 依赖的通路导致内皮细胞功能障碍,增加内皮细胞炎症,促进免疫细胞的黏附和募集,从而导致 As 的发生发展。2.2 HIF-1 与血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)的增殖和迁移是动脉粥样硬化的两个重要特征,它们在早期纤维斑块的形成中起着重要作用。Lv 等26研究发现,缺氧刺激了主动脉平滑肌细胞中 HIF-1 的表达,从而促进平滑肌细胞的增殖,并且通过小干扰 RNA(small interfering RNA,siRNA)特异性下调 HIF-1 表达可部分消除缺氧对平滑肌细胞的促增殖作用。Sun 等27发现,在 ox-LDL 处理的 VSMC 中,HIF-1 高表达并显著促进VSMC 的增殖和迁移,而抑制 HIF-1 表达则可以降低其增殖和迁移的能力。其机制可能与 HIF-1 诱导 VSMC 分泌大量的 VEGF、血小板反应蛋白 1(thrombospondin-1,TSP-1)以促进其自身增殖和迁移有关28-29。因此,HIF-1 被认为是调节血管平滑肌细胞增殖和迁移的重要因子。Liu 等30建立了主动脉缩窄致 As 的 ApoE-/-小鼠模型,发现 VSMC-Hif1-/-小鼠中 HIF-1 缺失显著减少了血管炎症并减轻了 As。这可能与 HIF-1 表达降低导致单核细胞抑制因子(monocyte inhibitory factor,MIF)和低氧诱导蛋白 2 表达减少有关,而它们分别具有导致单核细胞募集和细胞脂质积累的作用。此外,HIF-1还可以诱导 VSMC 上低密度脂蛋白受体相关蛋白(low density lipoprotein receptor related protein,LRP1)表达增加,进而结合和内化低密度脂蛋白,而低密度脂蛋白的聚集和融合是 VSMC 源性泡沫细胞形成的主要诱因之一31。2.3 HIF-1 与免疫细胞动脉血管内膜层内的促炎和抗炎淋巴细胞的渗入和积聚贯穿于 As 发生和发展的各个阶段,而HIF-1 的表达在影响单核巨噬细胞和 CD4+T 细胞的促炎表型中发挥着重要作用。2.3.1 HIF-1 与单核巨噬细胞 单核巨噬细胞的迁移、分化、表型转化和泡沫细胞化在 As 的发生和发展中起着关键作用。研究发现,HIF-1 高表达是单核细胞向巨噬细胞分化的关键因素,这可能与单核细胞向血管内膜迁移过程中遇到的缺氧环境有关32。巨噬细胞分为具有促进斑块炎症的 M1型巨噬细胞和抑制斑块炎症的 M2 型巨噬细胞。Han 等33研究发现,HIF-1 通过上调丙酮酸脱氢酶激酶 4(pyruvate dehydrogenase kinase 4,PDK4)影响细胞线粒体能量代谢,进而促进巨噬细胞向 M1表型极化并导致各种炎症因子的分泌。此外,HIF-1 通过上调 GLUT1 表达增加葡萄糖摄取,而葡萄糖利用的增加诱导巨噬细胞向促炎表型转化34。低氧和 ox-LDL 可诱导巨噬细胞中 HIF-1 表达,而HIF-1 的过度表达则可显著抑制巨噬细胞的胆固醇外流,导致巨噬细胞内脂质积聚形成泡沫细胞35。其机制为 HIF-1 与肝 X 受体(liver X re-ceptor,LXR)相互作用激活 LXR 下游的固醇调节元件结合蛋白 1c(sterol regulatory element bindingproteins-1c,SREBP-1c)和脂肪酸合成酶通路从而导致巨噬细胞内胆固醇增加。然而,LXR 的直接下游靶点 ATP 结合盒转运体 A1(ATP-binding cassettetransporter A1,ABCA1)和 ATP 结合盒亚家族 G1(ATP-bindingcassettesub-familyGmember1,ABCG1)则参与巨噬细胞胆固醇逆转运。总的来说,巨噬细胞中 HIF-1 诱导的对胆固醇的摄取作用优先于对胆固醇的流出作用36。2.3.2HIF-1 与 CD4+T 细胞CD4+T 细胞包括辅助性 T 细胞 1(T helper cells 1,Th1)、Th2、Th17、滤泡辅助性 T 细胞(follicular helper T cells,Tfh)、调节性 T 细胞(regulatory T cells,Treg)等亚群,其中Th1 通过分泌干扰素(interferon,IFN-)、白细胞介素 2(interleukin-2,IL-2)、肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor alpha,TNF-)等炎症因子促718CN 43-1262/R 中国动脉硬化杂志 2023 年第 31 卷第 9 期进 As 的进展,Treg 通过分泌 IL-10、转化生长因子(transforming growth factor-,TGF-)等抑制炎症因子发挥抗 As 的作用,其他 Th 细胞亚群在 As 中的作用尚不确切37。Pandit 等38通过敲除 T 细胞内肝细胞激酶 B1(liver kinase B1,LKB1)基因诱导 HIF-1 高表达,结果发现与 LKB1 和 HIF-1 双基因敲除小鼠相比,HIF-1 高表达小鼠 Th1 分化比例更高。而通过抑制糖酵解可以消除 HIF-1 高表达的影响,这提示HIF-1 诱导 CD4+T 细胞向 Th1 分化是由糖酵解介导的。研究发现,Th1 具有很强的糖酵解作用,Th1细胞表面高水平表达 GLUT1,并高度糖酵解,使用糖酵解抑制剂处理 CD4+T 细胞能抑制 Th1 细胞的分化39,而 HIF-1 则可以促进 GLUT1 等相关糖酵解基因表达。然而另一项研究却发现,HIF-1 可以激活信号转导和转录激活因子 3(signal transducerand activator of transcription 3,STAT3)表 达,而STAT3 信号在低氧条件下具有抑制 Th1 功能降低IFN-分泌的作用40。故 HIF-1 在 Th1 分化中的作用仍存在部分争议,仍需更多的研究来阐明其作用。HIF-1 表达与 Treg 细胞分化呈负相关。叉头盒蛋白 p3(forkhead box p3,Foxp3)是 Treg 细胞的特征性标志41。Dang 等42研究发现 HIF-1 通过与Foxp3 结合使其泛素化,进而促使其被蛋白酶体降解来抑制 Treg 的发育。并且其他实验发现,IL-1通过上调 HIF-1 表达抑制 Treg,而雷帕霉素可以通过抑制 HIF-1 表达诱导 Treg 分化43-44。3 小结与展望综上所述,HIF-1 被认为是缺氧信号的主要调节因子,其在细胞增殖、迁移、分化和凋亡等多个细胞过程中广泛表达并参与调节。由于 ox-LDL 和斑块内缺氧,HIF-1 高表达并参与 As 的各个发展环节,是影响 As 的关键信号通路。因此,抑制 HIF-1表达被认为是治疗 As 的新策略,其可以减轻血管内皮细胞功能障碍,抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移,以及抑制促炎免疫细胞表达。目前虽然发现多种天然和合成化合物抑制 HIF-1 表达,但多数未能在 As 模型中验证其治疗效果45。其中仅有临床常用抗血小板药物氯吡格雷被发现可以通过抑制HIF-1 发挥抑制内皮细胞凋亡和促进增殖的作用,以及天然化合物姜黄素可以通过下调 HIF-1 抑制缺氧诱导的血管生成46-47。故未来仍需更多的基础与临床试验筛选出符合临床 As 治疗的 HIF-1 抑制剂。此外,当前对 HIF-1 在 As 中的作用及其机制还尚未完全明确,尤其在调节免疫细胞表达中的作用依然存在诸多争议,仍需进一步研究其多方面的作用机制,为治疗 As 提供新的方向和策略。参考文献1 中国心血管健康与疾病报告编写组.中国心血管健康与疾病报告 2021 概要J.中国循环杂志,2022,37(6):553-578.The Writing Committee of the Report on CardiovascularHealth and Diseases in China.Report on cardiovascularhealth and diseases in China 2021:an updated summaryJ.Chin Circ J,2022,37(6):553-578.2 董亚兰,胡德胜.动脉粥样硬化的炎症应答特征及运用J.中国动脉硬化杂志,2022,30(4):304-312.DONG Y L,HU D S.Characteristics and application of in-flammatory response in atherosclerosisJ.Chin J 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