AECOPD并发肺血栓栓塞症的危险因素分析及预测模型构建.pdf

论 著Med J Chin PLA,Vol.48,No.9,September 28,2023临床研究AECOPD并发肺血栓栓塞症的危险因素分析及预测模型构建贾钦尧1，宋珊2，杨丽霞3，王涛4*1川北医学院药学院，四川南充637000；2川北医学院附属医院呼吸与危重症科，四川南充637000；3川北医学院第二临床学院/南充市中心医院呼吸与危重症科，四川南充637000；4中国科学院大学深圳医院(光明)呼吸与危重症医学科，广东深圳，518106中图分类号 R563.9 文献标志码 A DOI 10.11855/j.issn.0577-7402.1389.2023.0326声明 本文所有作者声明无利益冲突引用本文 贾钦尧,宋珊,杨丽霞,等.AECOPD并发肺血栓栓塞症的危险因素分析及预测模型构建J.解放军医学杂志,2023,48(9):1069-1075.收稿日期 2022-06-22 录用日期 2022-10-06 上线日期 2023-03-26摘要 目的探讨慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者并发肺血栓栓塞症(PTE)的危险因素，依此构建列线图预测模型并进行验证。方法选择2019年1月2021年12月在川北医学院附属医院就诊的426例AECOPD患者进行回顾性分析。将患者以6 4比例分为模型组256例，验证组170例。收集可能影响AECOPD患者并发PTE的指标，根据有无并发PTE将模型组患者分为PTE亚组与非PTE亚组，比较各亚组患者上述指标，采用多因素logistic回归分析筛选AECOPD患者并发PTE的独立危险因素，并以此构建列线图预测模型。以Bootstrap法对列线图预测模型进行内部验证，并采用验证组数据进行外部验证。结果模型组256例AECOPD患者中共有39例(15.2%)并发PTE。多因素logistic回归分析结果显示，巴氏指数评分、卧床时间、下肢深静脉血栓、右心功能不全、动脉血氧分压(PaO2)、纤维蛋白原、C反应蛋白为AECOPD患者并发PTE的独立危险因素(P0.05)。根据多因素回归分析结果，采用R4.1.3软件构建列线图预测模型，模型内部验证ROC曲线下面积(AUC)为0.863，95%CI为0.7980.927，敏感度为82.94%，特异度为74.36%；Bootstrap法内部验证结果显示，平均绝对误差为0.02，预测模型与理想模型基本拟合；外部验证结果显示，其AUC为0.892，95%CI为0.8030.942。结论AECOPD患者并发PTE的独立危险因素包括巴氏指数评分、卧床时间、下肢深静脉血栓、右心功能不全、PaO2、纤维蛋白原、C反应蛋白，据此构建的列线图预测模型具有较高的敏感度与特异度。关键词 慢性阻塞性肺疾病急性加重期；肺血栓栓塞症；危险因素；列线图Risk factors analysis of AECOPD patients complicated with PTE and prediction model constructionJia Qin-Yao1,Song Shan2,Yang Li-Xia3,Wang Tao4*1School of Pharmacy,North Sichuan Medical College,Nanchong,Sichuan 637000,China2Department of Respiratory and Critical Care,the Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong,Sichuan 637000,China3Department of Respiratory and Critical Care,the Second Clinical Medical College of North Sichuan Medical College/Nanchong Central Hospital,Nanchong,Sichuan 637000,China4Department of Respiratory and Critical Care,Shenzhen Hospital(Guangming),University of Chinese Academy of Sciences,Shenzhen,Guangdong 518106,China*Corresponding author,E-mail:This work was supported by the Program of Primary Health Development Research Center of Sichuan Province(SWFZ21-C-76)Abstract ObjectiveTo investigate the risk factors for concomitant pulmonary thromboembolism(PTE)in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD),and to construct a line graph prediction model accordingly and validate it.Methods426 patients with AECOPD who attended the Affiliated hospital of North Sichuan Medical College from 基金项目 四川省基层卫生事业发展研究中心资助项目(SWFZ21-C-76)作者简介 贾钦尧，硕士研究生，主治医师，主要从事呼吸系统常见疾病的临床诊治及药物研究通信作者 王涛，E-mail：1069解放军医学杂志 2023年9月28日 第48卷 第9期January 2019 to December 2021 were selected for retrospective analysis.The patients were divided into 256 cases in model group and 170 cases in validation group in a ratio of 6 4.Indicators that may affect AECOPD patients with concurrent PTE were collected,and patients in model group were divided into PTE subgroup and non-PTE subgroup according to the presence or absence of concurrent PTE,and the above-mentioned indicators in the 2 subgroups were compared,and the independent influencing factors of AECOPD patients with concurrent PTE were screened by multifactorial logistic regression analysis,which was used to construct a column line graph prediction model.The prediction model was internally validated by Bootstrap method,and then externally validated by using the validation group data.ResultsA total of 39(15.2%)of 256 AECOPD patients in model group were complicated by PTE.Multifactorial logistic regression analysis showed that Barthel index score,bed rest time,deep vein thrombosis of lower extremity,right heart insufficiency,PaO2,fibrinogen,and C-reactive protein were independent influencing factors for complicated PTE in AECOPD patients(P0.05，表1)，具有可比性。1.2方法1.2.1收集可能影响 AECOPD 患者并发 PTE 的因素(1)患者一般情况：性别、年龄、病程、巴氏指数评分、并发症(糖尿病、高血压病、肺动脉高压、右心功能不全、恶性肿瘤、脑血管意外)、吸烟指数、下肢肿胀、卧床时间、近1个月骨折史。(2)入院时检测指标：动脉血气分析指标动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、吸氧浓度、动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)、凝血/纤溶指标凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶原时间(active partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、D-二聚体、CD4+/CD8+T细胞比值、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、GOLD分级、下肢深静脉血栓。表1两组AECOPD患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between the AECOPD patients in model group and validation group组别模型组验证组2/tP例数256170性别(例)男141930.0060.940女11577年龄(岁,xs)66.17.965.47.01.0270.305病程(年,xs)6.82.06.51.61.4820.139AECOPD.慢性阻塞性肺疾病急性加重期1070Med J Chin PLA,Vol.48,No.9,September 28,2023其中，巴氏指数评分表为临床常用的日常生活能力评估指标，该评分表包含10个项目，总分100分，得分越低提示日常生活能力障碍越明显9。吸烟指数=每日吸烟支数吸烟年数。卧床时间3 d指连续3 d以上卧床时间12 h10。肺动脉高压指静息状态下右心导管测量平均压25 mmHg。右心功能采用二维超声进行检查，符合以下项目中的1项即可判断为右心功能不全：(1)三尖瓣环收缩期位移(tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)16 mm；(2)组织多普勒三尖瓣环的收缩期峰值速度(S)10 cm/s；(3)右心室面积变化分数(right ventricular fractional area change，RVFAC)35%。1.2.2PTE的诊断参照急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识11对AECOPD患者并发PTE的情况进行诊断。1.2.3AECOPD患者并发PTE的危险因素分析及列线图预测模型的构建与验证根据有无并发PTE将模型组患者分为PTE亚组与非PTE亚组，比较两亚组患者的各项指标，并以多因素logistic回归分析筛选AECOPD患者并发PTE的独立危险因素，以此构建列线图预测模型。以Bootstrap法对构建的列线图预测模型进行内部验证，再采用验证组AECOPD患者的资料进行外部验证，并绘制校正曲线对该列线图模型进行评价。1.3统计学处理采用 SPSS 22.0 软件进行统计分析。计数资料以例(%)表示，组间比较采用2检验；计量资料均符合正态分布，以xs表示，组间比较采用独立样本 t 检验。采用多因素 logistic 回归评估AECOPD患者并发PTE的危险因素。采用R4.1.3软件构建列线图模型。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1AECOPD患者并发PTE的单因素分析模型组256 例 AECOPD 患者中共有 39 例(15.2%)并发 PTE。两亚组AECOPD患者巴氏指数评分、卧床时间、下肢深静脉血栓、肺动脉高压、右心功能不全、PaO2、FIB、CRP 及 GOLD 分级等指标差异有统计学意义(P0.05，表2)。2.2AECOPD患者并发PTE的多因素logistic回归分析将单因素分析中两亚组差异明显的指标作为协变量，以有无并发PTE作为因变量行多因素logistic回归分析，结果显示，巴氏指数评分、卧床时间、下肢深静脉血栓、右心功能不全、PaO2、FIB、CRP为AECOPD患者并发PTE的独立危险因素(P0.05，表3)。2.3AECOPD患者并发PTE风险预测模型的建立根据表3中各因素值构建AECOPD患者并发PTE表2PTE亚组与非PTE亚组AECOPD患者临床资料比较Tab.2 Comparison of clinical data between the AECOPD patients in PTE subgroup and non-PTE subgroup指标性别例(%)男女年龄(岁,xs)病程(年,xs)巴氏指数评分(分,xs)吸烟指数(xs)下肢肿胀例(%)无有卧床时间例(%)3 d3 d下肢深静脉血栓例(%)无有近1个月骨折史例(%)无有并发症例(%)糖尿病高血压肺动脉高压右心功能不全恶性肿瘤脑血管意外PaCO2(mmHg,xs)PaO2(mmHg,xs)吸氧浓度(L/min,xs)PT(s,xs)APTT(s,xs)FIB(g/L,xs)D-二聚体(mg/L,xs)CD4+/CD8+T细胞比值(xs)CRP(mg/L,xs)GOLD分级例(%)12级34级非PTE亚组(n=217)113(52.1)104(47.9)66.137.926.751.8857.1015.33213.2846.02166(76.5)51(23.5)206(94.9)11(5.1)194(89.4)23(10.6)213(98.2)4(1.8)28(12.9)64(29.5)76(35.0)46(21.2)6(2.8)7(3.2)48.9213.6571.5611.581.830.359.581.6230.165.473.751.250.470.121.130.2915.228.50116(53.5)101(46.5)PTE亚组(n=39)27(69.2)12(30.8)65.367.046.841.9143.4612.34209.7751.8527(69.2)12(30.8)27(69.2)12(30.8)24(61.5)15(38.5)37(94.9)2(5.1)8(20.5)12(30.8)21(53.9)20(51.3)3(7.7)3(7.7)45.8114.1763.0016.171.770.419.091.8531.045.635.591.710.510.141.200.2720.819.3110(25.6)29(74.4)2/t3.927-1.125-0.2752.6430.4420.94126.70257.2301.5591.5840.0264.97815.6362.3661.7561.3023.9760.9591.701-0.921-7.960-1.867-1.4023.5018.608P0.0480.2620.7840.0090.6590.3320.0000.0000.2120.2080.8720.0260.0000.1240.1850.1940.0000.3380.0900.3580.0000.0630.1620.0010.003AECOPD.慢性阻塞性肺疾病急性加重期；PTE.肺血栓栓塞症；PaCO2.动脉血二氧化碳分压；PaO2.动脉血氧分压；PT.凝血酶原时间；APTT.活化部分凝血酶原时间；FIB.纤维蛋白原；CRP.C反应蛋白1071解放军医学杂志 2023年9月28日 第48卷 第9期的预测模型：Prob=1/(1+e-Y)，Y=-2.746+1.606 卧床时间+2.781 下肢深静脉血栓+1.257 右心功能不全-0.033 PaO+0.473 FIB+0.063CRP；根据该公式采用R4.1.3软件的rms包构建列线图预测模型(图1)。2.4验证组 AECOPD 患者资料分布情况验证组170例AECOPD患者共出现23例PTE(13.5%)。验证组的临床资料分布情况见表4。2.5AECOPD患者并发PTE风险预测模型的验证(1)内部验证：所构建AECOPD并发PTE风险预测模型的ROC曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.863，95%CI为0.7980.927，敏感度为82.94%，特异度为74.36%。采用Bootstrap法对模型进行内部验证，以原始数据重复抽样1000次，结果显示平均绝对误差为 0.02，预测模型与理想模型基本拟合(图2)；(2)外部验证：采用验证组AECOPD患者数据对列线图预测模型进行外部验证，结果显示其AUC为0.892，95%CI为0.8030.942，与内部验证结果相近(图3)。3讨论COPD是常见的慢性呼吸系统疾病。近年来随着空气污染的加重等，COPD发病率持续升高。世界卫生组织预测，到2030年COPD将成为仅次于缺血 性 心 脏 病 和 脑 血 管 疾 病 的 第 三 大 死 因12-13。AECOPD患者因长期缺氧、静脉血液淤滞、内皮损伤等原因导致机体长期处于高凝状态，易出现PTE等并发症而致死亡风险增高14。AECOPD并发PTE者缺乏典型表现，误诊、漏诊时有发生。因此，明确AECOPD并发PTE的危险因素，构建相关的预测模型，有助于提高早诊率，降低死亡风险。本研究模型组256例AECOPD患者中共有39例表3AECOPD患者并发PTE危险因素的logistic回归分析结果Tab.3 Logistic regression analysis of the risk factors for AECOPD patients complicated by PTE因素性别巴氏指数评分卧床时间下肢深静脉血栓肺动脉高压右心功能不全PaO2FIBCRPGOLD分级-0.468-0.0171.6062.7810.5981.257-0.0330.4730.0630.317SE0.4530.0080.6280.6090.4440.4660.0150.1240.0260.188Wald 21.0714.5166.55020.8821.8157.2824.84014.5955.8012.843P0.3010.0340.0100.0000.1780.0070.0280.0000.0160.092OR(95%CI)0.626(0.2581.520)0.983(0.9680.999)4.983(1.45717.049)16.143(4.89653.222)1.819(0.7624.343)3.516(1.4118.761)0.968(0.9400.996)1.604(1.2592.044)1.065(1.0121.121)1.373(0.9501.985)AECOPD.慢性阻塞性肺疾病急性加重期；PTE.肺血栓栓塞症；PaO2.动脉血氧分压；FIB.纤维蛋白原；CRP.C反应蛋白；参数赋值：性别(男=0，女=1)，卧床时间(3 d=0，3 d=1)，心功能不全(无=0，有=1)，GOLD分级(12级=0，34级=1)，巴氏指数评分、PaO2、FIB、CRP均为原值代入AECOPD.慢性阻塞性肺疾病急性加重期；PTE.肺血栓栓塞症；PaO2.动脉血氧分压；FIB.纤维蛋白原；CRP.C反应蛋白图1AECOPD患者并发PTE风险预测模型的建立Fig.1The risk prediction model on AECOPD patients complicated by PTEAECOPD.慢性阻塞性肺疾病急性加重期；PTE.肺血栓栓塞症图2预测AECOPD患者并发PTE风险的列线图预测模型校准曲线Fig.2Calibration curve of the nomogram model for predicting AECOPD patients complicated by PTE1072Med J Chin PLA,Vol.48,No.9,September 28,2023(15.2%)并发PTE。研究报道AECOPD患者PTE的发生率为12.3%29.1%，可能与不同研究中AECOPD患者的病情严重程度、种族等存在差异有关15-16。本研究多因素分析结果显示，巴氏指数评分、卧床时间、下肢深静脉血栓、右心功能不全、PaO2、FIB、CRP为AECOPD患者并发PTE的独立危险因素。巴氏指数评分分值越高表明患者日常生活能力越强，本研究中PTE亚组患者巴氏指数评分分值较低，提示其日常生活能力较弱，卧床时间也相应延长，导致运动量下降而使血液更易处于高凝或淤滞状态17。下肢深静脉血栓为PTE的主要血栓来源，尤其是腘静脉上端至髂静脉段是AECOPD患者静脉血栓的好发部位，该部位血栓脱落后可沿静脉血管上行至心脏，引起PTE。本研究中PTE亚组与非PTE亚组AECOPD患者肺动脉高压的发生率差异不明显，但PTE亚组右心功能不全发生率较高。AECOPD患者因长期缺氧，易引起肺血管收缩并诱发肺动脉高压，而发生PTE 时肺动脉及其分支被血栓阻塞，也可致肺动脉压迅速增高及心脏负荷过大而继发右心功能不全。因此，AECOPD疾病本就可引起肺动脉高压，难以通过肺动脉高压推断患者有无并发PTE，而右心功能不全则多由肺动脉及其分支被血栓栓塞所致18。通常 PaO2的正常值为 80100 mmHg，当 PaO280 mmHg时，提示机体处于缺氧状态19。AECOPD患者因长期的呼吸道症状及气流受限，易引起组织缺氧并导致PaO2下降。本研究中PTE亚组患者PaO2水平较低，可能与严重缺氧引起血清凝血酶-抗凝血酶复合物、凝血酶原片段1+2水平升高而致凝血功能出现改变，增加了PTE的发生风险有关20。本研究中PTE亚组FIB水平较高，意味着机体处于高凝状态，血流速度下降，血液黏滞性升高，从而致血栓风险增高21。除高凝状态外，AECOPD患者机体表4验证组AECOPD患者的临床资料Tab.4Clinical data of AECOPD patients in validation group指标性别例(%)男女年龄(岁,xs)病程(年,xs)巴氏指数评分(分,xs)吸烟指数(xs)下肢肿胀例(%)无有卧床时间例(%)3 d3 d下肢深静脉血栓例(%)无有近1个月骨折史例(%)无有并发症例(%)糖尿病高血压肺动脉高压右心功能不全恶性肿瘤脑血管意外PaCO2(mmHg,xs)PaO2(mmHg,xs)吸氧浓度(L/min,xs)PT(s,xs)APTT(s,xs)FIB(g/L,xs)D-二聚体(mg/L,xs)CD4+/CD8+(xs)CRP(mg/L,xs)GOLD分级例(%)12级34级验证组(n=170)93(54.7)77(45.3)65.47.06.501.6056.9715.03209.3743.15129(75.9)41(24.1)135(79.4)35(20.6)146(85.9)24(14.1)164(96.5)6(3.5)31(18.2)68(40.0)70(41.2)43(25.3)8(4.7)6(3.5)47.8214.0372.1512.411.880.419.721.6730.025.593.841.310.5801.21.190.2514.924.13106(62.4)64(37.6)AECOPD.慢性阻塞性肺疾病急性加重期；PTE.肺血栓栓塞症；PaCO2.动脉血二氧化碳分压；PaO2.动脉血氧分压；PT.凝血酶原时间；APTT.活化部分凝血酶原时间；FIB.纤维蛋白原；CRP.C反应蛋白AECOPD.慢性阻塞性肺疾病急性加重期；PTE.肺血栓栓塞症图3AECOPD患者并发PTE风险预测的ROC曲线Fig.3 ROC curve of risk prediction on AECOPD patients complicated by PTE1073解放军医学杂志 2023年9月28日 第48卷 第9期长期处于炎症反应状态，可导致CRP等炎性因子水平升高，刺激血管内皮细胞而致其结构及功能出现紊乱，增加血栓的发生风险22。目前临床上尚无专门用于预测AECOPD患者合并PTE的预测模型，多采用Caprini 风险评估模型、修 正 的 Geneva 量 表 等 静 脉 血 栓 栓 塞 症(venous thromboembolism，VTE)风险评估工具23，Wells 评分则为PTE诊断的可能性评分。上述工具的指标多采用临床症状，实验室指标涉及较少，难以全面反映患者的病情，对于AECOPD合并PTE的专属性不强；本研究在临床表现的基础上增加了实验室指标，建立的预测模型区分度相对较好。采用列线图模型这一可视化模型，使结果专属性更强且解释更方便、快捷。同时，列线图模型更具针对性，患者也更容易理解，医护人员可将列线图模型计算结果向患者展示，有助于患者了解自身病情，提高其治疗依从性。另外，本研究结果显示，GOLD分级与CD4+/CD8+T细胞比值对AECOPD患者发生PTE影响不明显。GOLD分级为COPD患者常用的肺功能评估工具，CD4+/CD8+T细胞比值则为临床常用的免疫功能指标，二者可有效反映患者的肺功能及免疫状况，但从本研究结果来看，上述两个指标与AECOPD患者PTE的发生未见明显的联系。综上所述，AECOPD患者并发PTE主要受巴氏指数评分、卧床时间、下肢深静脉血栓、右心功能不全、PaO2、纤维蛋白原、CRP等因素的影响，以此构建的列线图模型具有较高的特异度与敏感度。但本研究为单中心研究，样本量有限，取得的结果有待相关多中心研究的验证；其次，本研究的影响因素选择尚显单一，有待于在后续研究中继续增加风险因素，丰富列线图模型，以进一步提高诊断效能；再者，CT肺动脉造影对段以下血栓栓塞、微栓塞的诊断率较低，若能够增加通气血流灌注扫描，可增强对此类患者的鉴别，但因本研究为回顾性分析，无法增加该检查项目，后续将采取前瞻性队列研究并增加血流灌注扫描，以进一步验证本研究的结果。【参考文献】1Zou JJ,Chen GZ.Research progress on the role of NLRP3 inflammasome in chronic airway inflammatory diseasesJ.Med J Chin PLA,2022,47(3):286-291.邹进晶,陈国忠.NLRP3炎性小体在慢性气道炎症性疾病中的作用研究进展J.解放军医学杂志,2022,47(3):286-291.2Chronic Obstructive Pulmonary Disease Group of Chinese Thoracic Society,Chronic Obstructive Pulmonary Disease Committee of 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