1例老年患者使用伏立康唑过程中血药浓度较高的原因分析.pdf

34上海医药 2023年 第44卷 第17期（9月上）药物临床1例老年患者使用伏立康唑过程中血药浓度较高的原因分析徐萍 曹兆流（南京市栖霞区医院药剂科 南京 210046）摘 要 侵袭性肺曲霉病在临床实践中并不少见，其临床的诊疗方案也相对比较明确。我院确诊 1 例侵袭性肺曲霉病的老年患者，临床药师全程参与该患者的治疗，通过会诊、药学监护及遵循药师的相关建议，患者取得较好的治疗效果并出院。侵袭性曲霉病的治疗首选伏立康唑，然而因其个体差异较大等因素的影响，在治疗过程中多建议行治疗药物监测。本文旨在通过阐述该患者血药浓度监测的变化，分析影响血药浓度较高的可能因素，为其临床使用提供参考。关键词 侵袭性肺曲霉病 伏立康唑 血药浓度中图分类号：R978.5;R519.8 文献标志码：B 文章编号：1006-1533(2023)17-0034-03引用本文 徐萍,曹兆流.1 例老年患者使用伏立康唑过程中血药浓度较高的原因分析 J.上海医药,2023,44(17):34-36.Analysis of the reasons for the high plasma concentration of voriconazoleduring its use in an elderly patientXU Ping,CAO Zhaoliu(Department of Pharmacy,Nanjing Qixia District Hospital,Nanjing 210046,China)ABSTRACT Invasive pulmonary aspergillosis is not uncommon in clinical practice and its clinical diagnosis and treatment plan is relatively clear.An elderly patient with invasive pulmonary aspergillosis was diagnosed in our hospital and the clinical pharmacist was involved in the treatment of the patient throughout the whole process.The patient achieved a better therapeutic effect by consultation and pharmacological supervision and following the relevant recommendations of pharmacist and was discharged from the hospital.Voriconazole is the first choice in the treatment of invasive aspergillosis,however,it is recommended to carry out therapeutic drug monitoring in the treatment process due to the influence of factors such as the large individual differences.This article aims to elaborate the changes in monitoring of the blood drug concentration in this patient,analyze the possible factors affecting the fluctuation of blood drug concentration so as to provide reference for its clinical use.KEY WORDS invasive pulmonary aspergillosis;voriconazole;blood drug concentration近年来，各种免疫抑制或非免疫抑制人群中发生肺部曲霉病的病例并不少见。侵袭性肺曲霉病是一种较严重的真菌感染性疾病，其诊断和治疗都比较困难，且其病死率非常高，可达到 62%85%1。治疗药物监测（therapeutical drug monitoring,TDM）在伏立康唑治疗侵袭性肺曲霉病的治疗中具有重要的指导意义，研究显示，在侵袭性真菌感染的治疗中，具有减少不良反应发生、提高治疗反应的作用2-4。本文通过分析 1 例老年患者在使用伏立康唑的过程中血药浓度变化的可能因素，以期为临床提供参考。1 病史摘要患者，男，87 岁，身高 162 cm，体质量 51 kg，因“反复咳痰喘 30 年，再发加重 1 周”入院。患者 1 周前受凉后出现阵发性咳嗽，咯出大量黄浓痰，自觉胸闷、气喘，夜间气喘加重，为进一步治疗来我院就诊。既往有 2 型糖尿病病史，未规范治疗，血糖控制不祥，此前职业为矿工。入院后，门诊给予胸部 CT 检查提示：左肺感染。作者简介：徐萍，副主任药师，主要从事药事管理与临床药学实践工作35上海医药 2023年 第44卷 第17期（9月上）药物临床急诊生化检查结果提示，血葡萄糖（glucose,GLU）：7.50 mmol/L（），Na：130.00 mmol/L（），Cl：90.00 mmol/L（）。急诊血常规检查提示，红细胞计数（red blood cell count,RBC）：3.341012/L（），红细胞比容（hematocrit,HCT）：35.40（），中性粒细胞百分数（neutrophilic granulocyte percentage,NE%）：79.90%（），C-反应蛋白（C-reactive protein,CRP）：25.20 mg/L（）。门诊拟“慢性阻塞性肺疾病急性加重”收治我院呼吸科。2 治疗过程患者入院第 1 天，初始抗感染治疗方案为注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠 3 g，ivgtt，bid 湖北威尔曼制药股份有限公司生产，规格：1.5 g（头孢噻肟 1.0 g 和舒巴坦 0.5 g）联合盐酸莫西沙星氯化钠注射液 0.4 g，ivgtt，qd 海南爱科制药有限公司，规格：250 mL（莫西沙星 0.4 g 与氯化钠 2.0 g），采用盐酸氨溴索注射液进行化痰处理60 mg，ivgtt，qd（山东罗欣药业集团有限公司生产，规格：2 mL 15 mg）。入院第 3 天，患者喘息症状较明显，拟全身使用糖皮质激素，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 40 mg，ivgtt，qd（辉瑞制药有限公司生产，规格：40 mg/支）。入院第 4天，进行支气管镜检查，送外院对灌洗液进行半乳甘露聚糖抗原检测（galactomannan antigen test,GM 试验）。入院第 5 天，痰培养查到白假丝酵母，增加医嘱氟康唑氯化钠注射液 0.4 g，ivgtt，qd（Pfizer Manufacturing Belgium NV 生产，规格：0.1 g 50 mL）。GM 试验结果为 4.657，灌洗液培养提示：曲霉菌。临床药师建议停氟康唑，替换成注射用伏立康唑 4 mg/kg（200 mg/次），ivgtt，bid（丽珠集团丽珠制药厂生产，规格：0.1 g/支），未设负荷剂量。入院第 12 天，患者主诉下肢水肿，复查血生化，提示白蛋白（albumin,ALB）水平 33.6 g/L，临床药师建议检查伏立康唑血药浓度，次日清晨抽血外送检测伏立康唑谷浓度，同时增加呋塞米注射液 20 mg，iv，qd（杭州民生药业股份有限公司生产，规格：2 mL 20 mg）。入院第 13 天，伏立康唑谷浓度为 9.2 g/mL（正常范围：1.0 5.0 g/mL），当日调整伏立康唑剂量为 100 mg/次，ivgtt，bid。入院第 15 天，复查伏立康唑谷浓度为 8.5 g/mL，停用伏立康唑，并于入院第 17 日恢复使用，调整剂量为50 mg/次，ivgtt，bid。入院第 19 天，患者自觉恢复较好，并能下地行走，家属要求出院，并拒绝复查血药浓度，遂于当日出院。出院带药：伏立康唑片 50 mg，po，bid（Pfizer Italia S.r.l.生产，规格：50 mg10 片），并叮嘱患者至正规三甲医院复查血药浓度。3 伏立康唑血药浓度变化的分析3.1 CRP 变化对血药浓度的影响感染相关性生物标志物有多种，CRP 是临床中常用的感染和炎症指标，常作为炎症急性期的非特异性指标，在疾病初发的 6 8 h 开始升高，24 48 h 达到高峰，其升高的幅度与感染或炎症的严重程度呈正相关5。该老年患者在入院时，CRP 为 25.20 mg/L，在入院后的第 4 和第 10 天分别降为 5.8 mg/L 和 5.0 mg/L（正常范围：0 5.0 mg/L），在伏立康唑抗真菌治疗后的第 7 天，复查 CRP 为 34.4 mg/L。而炎症指标 CRP 与伏立康唑血药浓度之间存在着一定的关联性，有研究显示，重度炎症抑制伏立康唑的代谢，从而升高其谷浓度，因此会进一步增加不良反应的发生率，且其炎症的严重程度与伏立康唑的血药浓度呈正相关6。因此，该患者血药浓度的升高，可能与患者 CRP 升高有一定的关联性。3.2 利尿剂呋塞米对血药浓度影响的分析在重症患者治疗的过程中，并不能完全避免使用利尿剂，如患者液体入量较大或肝肾功能有损伤，便须使用利尿剂进行脱水以维持正常的生理机能。理论上，利尿剂起到脱水的作用，使血液浓缩，从而导致血药浓度升高。然而有一项研究与理论分析的结果并不一致，其研究结果认为使用利尿剂呋塞米与伏立康唑的血药浓度的变化无相关性7。但该研究的病例较少，使用呋塞米的剂量和疗程也未做详细介绍，仍有必要进一步研究两者之间的具体关联性。3.3 年龄及日剂量对血药浓度的影响伏立康唑说明书中对老年患者使用该药未作出须调整的说明，因此可根据常规的剂量给予患者使用。然而，伏立康唑为肝脏代谢的药物，而老年人的各项生理机能往往较成年人是下降的，代谢也是减慢的，理论上应当适当下调单次剂量。由此，给予该患者的初始剂量为 4 mg/kg，bid，即未给予负荷剂量，直接采用维持剂量，按体质量配比 200 mg/次，bid。一项研究表明，日剂量相同的情况下，不同年龄层次的伏立康唑血药浓度之间存在显著差异：日剂量 400 36上海医药 2023年 第44卷 第17期（9月上）药物临床mg、年龄 70 岁的患者，平均谷浓度明显高于日剂量400 mg、年龄 70 岁的患者。同时，降低日剂量（300 mg/d），2 个年龄层次患者的血药浓度都相应降低，且两者相比血药浓度仍有显著差异8。因此，从该研究结论来看，不同年龄层次的患者使用伏立康唑的血药浓度确实可能存在差异；此外，在选择药物剂量时仍应考虑结合年龄进行适当调整。本研究中患者为老年人其常规剂量下导致血药浓度超出治疗范围，与其年龄可能有直接关系，同时日剂量也是一个重要的影响因素。3.4 ALB 指标变化对血药浓度的影响本研究患者入院时，其 ALB 在正常范围，在抗感染的过程中，复查其生化指标提示 ALB 降低，其值为 33.6 g/L，总蛋白（total protein,TP）为 56.4 g/L，其余指标均在正常范围内。伏立康唑经肝脏代谢，该患者剂量为常规剂量未作下调，结合其年龄较大的背景，分析其 ALB 下降可能与年龄及用药有关。而 ALB 降低与伏立康唑血药浓度之间存在一定的关联性，研究显示，ALB 是影响伏立康唑谷浓度的独立危险因素，ALB 35 g/L 的患者有效率明显低于 ALB 35 g/L 的患者，且不良反应发生率高于ALB 35 g/L 的患者，提示 ALB、TP 与伏立康唑血药浓度均呈负相关9-11。4 总结侵袭性肺曲霉病在临床中并不少见，对于存在免疫缺陷的患者更容易罹患该种疾病，老年患者在治疗的过程中需要考虑的因素更多，如年龄因素、肝肾功能、基础疾病等。伏立康唑作为侵袭性肺曲霉菌感染的首选，在临床中应用比较普遍，但在治疗的过程中仍有值得注意的地方，如因其经肝脏细胞色素 P450 酶代谢，其代谢酶 CYP2C19 具有基因多态性12，中国人群 CYP2C19 慢代谢型占 15%左右13。对于基因型未知的患者存在血药浓度不可预测的情况，而影响治疗效果或增加不良反应发生的可能。笔者通过梳理治疗的各个细节分析后认为，本研究中患者血药浓度较高的原因可能与其较高的 CRP 水平、较低的 ALB 水平、年龄较大等方面有直接关联，患者因未检测其基因型，故无法确定其是否因慢代谢而影响其血药浓度。综上，临床在收治该类疾病的老年患者时，应当综合考虑这些方面的危险因素，以期得到更好的治疗效果并降低不良反应发生率。参考文献1 汪复.侵袭性真菌感染的诊治现状 J.中国感染与化疗杂志,2007,7(6):428-431.2 Park WB,Kim NH,Kim KH,et al.The effect of therapeutic drug monitoring on safety and efficacy of voriconazole in invasive fungal infections:a randomized controlled trialJ.Clin Infect Dis,2012,55(8):1080-1087.3 Luong ML,Al-Dabbagh M,Groll AH,et al.Utility of voriconazole therapeutic drug monitoring:a meta-analysisJ.J Antimicrob Chemother,2016,71(7):1986-1999.4 杨志楠,张晓艳,王永庆,等.基于血药浓度探讨其与伏立康唑药物不良反应的关系及临床干预措施 J.南京医科大学学报（自然科学版）,2018,38(8):1144-1147.5 中国医药教育协会感染疾病专业委员会.感染相关生物标志物临床意义解读专家共识 J.中华结核和呼吸杂志,2017,40(4):243-257.6 赵博欣,刘思佳,李国锋,等.炎症对伏立康唑代谢和外周血谷浓度的影响 J.中国医院药学杂志,2018,38(22):2332-2335;2339.7 王晶晶,王茜,何瑾,等.伏立康唑血药浓度监测及其影响因素分析 J.中国医院药学杂志,2018,38(23):2402-2405.8 赵波,刘思佳,赵博欣,等.呼吸科肺部真菌感染住院患者伏立康唑血药浓度监测分析 J.中国医院药学杂志,2018,38(15):1644-1647.9 曾明辉,陈璐,张丽娟,等.116 例伏立康唑血药浓度监测结果分析 J.实用医院临床杂志,2019,16(5):81-83.10 徐丙发,陈思远,昂韦,等.低蛋白血症对危重症患者伏立康唑血药谷浓度的影响 J.中国新药杂志,2019,28(3):308-313.11 王佳,徐丙发,秦侃.重症老年患者伏立康唑血药谷浓度监测回顾性临床分析 J.中国医药导报,2019,16(33):107-110.12 Chen K,Zhang XL,Ke XY,et al.Individualized medication of voriconazole:a practice guideline of the division of therapeutic drug monitoring,Chinese Pharmacological SocietyJ.Ther Drug Monit,2018,40(6):663-674.13 付双双,熊歆,段京莉,等.伏立康唑患者血药浓度的监测 J.中国临床药理学杂志,2013,29(8):622-624.（收稿日期：2022-09-15）