34周以下早产儿促甲状腺激素延迟升高及影响因素.pdf

675 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 10 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.10 Oct.202334 周以下早产儿促甲状腺激素延迟升高及影响因素卢晓燕1 陈绍红2 陈影影1 周文俊1 周 婵1 宋 燕3 李禄全3 唐文燕11.江西省妇幼保健院新生儿科（江西南昌 330006）；2.江西省妇幼保健院儿童保健科（江西南昌 330006）；3.重庆医科大学附属儿童医院江西医院（江西南昌 330006）摘要：目的 评估34周早产儿促甲状腺激素延迟升高（dTSH）的相关因素。方法 回顾性分析2020年3月2021年9月出生并入住新生儿重症监护室的34周早产儿的临床资料、初筛和生后1528天静脉血促甲状腺激素（TSH）结果。结果 共纳入441例34周早产儿，男253例、女188例，平均胎龄（30.02.0）周。dTSH 17例（3.9%），其中暂时性高TSH血症7例，先天性甲状腺功能减退症（CH）10例。初筛与生后1528天，dTSH组的TSH水平均高于正常组，差异有统计学意义（P0.05）。多因素logistic回归分析发现，使用多巴胺、低出生体重、5分钟 Apgar评分7是dTSH发生的独立危险因素（P0.05）。结论 34周早产儿存在dTSH现象，低出生体重、5分钟低Apgar评分，使用多巴胺更容易出现dTSH，对早产儿应注意甲状腺功能的动态监测。关键词：促甲状腺激素；TSH分泌延迟；新生儿筛查；早产儿Related factors affecting delayed thyroid stimulating hormone elevation in preterm infants with gestational age 34 weeks LU Xiaoyan1,CHEN Shaohong2,CHEN Yingying1,ZHOU Wenjun1,ZHOU Chan1,SONG Yan3,LI Luquan3,TANG Wenyan1(1.Department of Neonatology,Jiangxi Maternal and Child Health Hospital,Nanchang 330006,Jiangxi,China;2.Department of Childrens health,Jiangxi Maternal and Child Health Hospital,Nanchang 330006,Jiangxi,China;3.Jiangxi Hospital Affiliated to Childrens Hospital of Chongqing Medical University,Nanchang 330006,Jiangxi,China)Abstract:Objective To evaluate the related factors of delayed thyroid stimulating hormone elevation(dTSH)in premature infants with gestational age 34 weeks.Methods The clinical data,preliminary screening and venous blood thyroid stimulating hormone(TSH)results at 15-28d after birth of preterm infants with gestational age 34 weeks born in Jiangxi Maternal and Child Health Hospital and admitted to intensive care unit from March 2020 to September 2021 were retrospectively analyzed.Results A total of 441 preterm infants(253 boys and 188 girls)with gestational age 34 weeks were included,with an average gestational age of(30.02.0)weeks.There were 17 cases of dTSH(3.9%),including 7 cases of transient hyperthyrotropinemia and 10 cases of congenital hypothyroidism(CH).The TSH level in dTSH group was higher than that in normal group at first screening and 15 to 28 days after birth,and the difference was statistically significant(P0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that dopamine use,low birth weight and 5-minute Apgar score 7 were independent risk factors for dTSH development(P0.05).Conclusions Preterm infants with gestational age 34 weeks may present with dTSH.Low birth weight,5-minute low Apgar score,and use of dopamine are more likely to present dTSH.Attention should be paid to dynamic monitoring of thyroid function in preterm infants.Key words:thyroid stimulating hormone;delayed thyroid stimulating hormone elevation;newborn screening;premature infantdoi:10.12372/jcp.2023.22e1648 论 著 先天性甲状腺功能减退症（congenital hypo-thyroidism，CH）可导致神经发育异常，发病率为1/30001/2000，早产儿及多胞胎发病率更高1-2。CH延迟治疗会导致不可逆的神经功能缺损。早期诊断有助于改善CH患儿的预后，CH早期诊断依赖于生后足跟采血滤纸片测定甲状腺素（总T4）和/或促基金项目：江西省卫生健康委科技计划（No.202130769）通信作者：唐文燕 电子信箱： 676 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 10 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.10 Oct.2023甲状腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）进行的CH筛查3。但由于受疾病及发育等影响，早产儿、低出生体重儿和患病新生儿原发性CH在出生后的最初几周内可能无法产生足够的TSH应答，因而产生假阴性4，并在后期出现促甲状腺激素延迟升高（delayed thyroid stimulating hormone elevation，dTSH）。dTSH是指最初筛查TSH水平正常而2周后TSH升高5。近年来，早产儿dTSH病例逐渐增多6-8，dTSH的发生可能与下丘脑-垂体-甲状腺（hypo-thalamic-pituitary-thyroid，HPT）轴发育不成熟9及非甲状腺炎症综合征等有关10，故建议对即使第一次筛查结果在正常范围内的入住新生儿重症监护室危重儿、37周早产儿或极低出生体重儿、多胎新生儿等特殊人群进行二次CH筛查，复筛时间为生后约2周或第一次筛查试验后2周，以便发现dTSH现象，减少CH的漏诊3,5,11-13。然而，并非所有医院均常规进行重新筛查，同时各指南判定结果时没有年龄对应临界值，也无统一切值13。因此，本研究拟通过回顾性分析34周以下早产儿CH筛查数据及临床复测等资料，探寻早产儿dTSH发生情况及危险因素，为早产儿CH复筛提供临床依据。1 对象与方法1.1 研究对象回顾性分析2020年3月2021年9月江西省妇幼保健院出生并入住新生儿重症监护室的441例34周早产儿的临床资料。纳入标准：在本院出生，胎龄34周；生后1周内CH筛查TSH8.2 mIU/L（本院实验室切值为8.2 mIU/L）；生后1528 d完成静脉血TSH检测者12,14-15。排除标准：合并唐氏综合征、先天畸形者、遗传代谢性疾病者；初始TSH升高，出生后1周内新生儿疾病筛查中TSH8.2 mIU/L或静脉血TSH20.0 mIU/L。依据1528 d静脉血TSH值进行分组：20.0 mIU/L为dTSH组；20.0 mIU/L为正常组6。本研究已获医院伦理委员会批准同意（No.ECKY-202010）。1.2 方法1.2.1 临床资料收集 通过电子病案管理系统查阅病例，收集母源性疾病（甲状腺疾病、皮质醇激素使用、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、胎膜早破、宫内窘迫）；新生儿一般情况（性别、出生体重、胎龄、Apgar评分、多胎、分娩方式、小于胎龄儿）；合并症和治疗方案（机械通气、碘剂、多巴胺、咖啡因等）。1.2.2 诊断标准 TSH延迟升高：出生后1周内NBS中TSH8.2 mIU/L或静脉血TSH20.0 mIU/L，FT4低于本院实验室正常参考 值（1528 d 20 mIU/L，FT4正常范围6,12,14-15。新生儿合并症（如呼吸窘迫综合征、败血症、坏死性小肠结肠炎、支气管肺发育不良、脑室周围白质软化、早产儿视网膜病等）的诊断标准参考第五版 实用新生儿16。1.2.3 CH检测方法 所有入组新生儿根据新生儿CH筛查规范4，在生后37天足跟采血滤纸片，采用解离增强氟乙烷荧光免疫分析测定法检测干血斑滤纸片。甲状腺功能测定：所有研究对象在生后1528 d采集静脉血采用电化学发光法测定甲状腺功能；仪器和试剂：美国雅培i-2000全自动化学发光免疫分析仪及其配套试剂盒。1.3 统计学分析采用 SPSS 26.0 统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布的以均数标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的以 M（P25P75）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用2检验。采用多因素logistic回归分析dTHS发生的危险因素。以P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 基线资料研究期间共收治胎龄34周早产儿508例，排除未完善甲状腺功能检测46例、初始TSH升高16例、先天畸形5例，最终纳入441例，男253例、女188例，平均胎龄（30.02.0）周。dTSH 17例（3.9%），其中暂时性高TSH血症7例，CH 10例。CH患儿均口服左甲状腺片（510 gkg-1d-1），用药后2周复查甲状腺功能；暂时性高TSH血症暂未用药，2周复 677 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 10 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.10 Oct.2023表1 dTSH 17例甲状腺功能及复测结果病例疾病1528 d甲 状 腺 功 能 测 定用药2周甲状腺功能测定TSH/mIUL-1FT4/ngdL-1FT3/ngdL-1TSH/mIUL-1FT4/ngdL-1FT3/ngdL-11CH24.00.4100.0100.02 000 g为 0%（0/36）。不同出生体重之间 dTSH 患病率差异有统计学意义（Fisher 精确概率法，P=0.006）。初筛时TSH检测值，正常组为2.6（1.53.9）mIU/L，dTSH组为4.0（2.35.8）mIU/L，两组间比较差异有统计学意义（Z=2.31,P=0.021）。1528天TSH检测值，正常组为3.7（2.45.4）mIU/L，dTSH组为28.5（23.267.8）mIU/L。两组间比较差异有统计学意义（Z=7.00，P0.001）。2.2 dTSH相关因素分析与正常组相比，dTSH组胎龄、出生体重以及使用多巴胺的比例较低，5分钟Apgar评分7、禁食48h、支气管肺发育不良的比例较高，差异有统计学意义（P0.05）。见表2。多因素logistic回归分析发现，使用多巴胺、低出生体重、5分钟 Apgar评分7是dTSH发生的独立危险因素（P0.05）。见表3。3 讨论本研究发现低出生体重是dTSH发生的独立高危因素，其他研究也有此发现8。考虑原因为HPT轴发育不成熟。在正常生理情况下，HPT 轴调节TSH在生后1 h内激增，在14日龄时更高，超低出生体重婴儿因发育不成熟，导致下丘脑促甲状腺素释放激素（TRH）释放不足和/或垂体前叶TSH释放不足12，同时超低出生体重儿早期常合并如呼吸窘迫综合征、动脉导管未闭等非甲状腺疾病综合征，非甲状腺素疾病综合征可引起TSH降低17。因此，随日龄增加和疾病恢复，TSH的激增延后。本研究发现5分钟低Apgar评分为dTSH的高危因素。缺氧后炎症细胞因子释放，炎症因子导致下垂体神经元受抑制18。随脑缺氧改善，下丘脑-垂体功能恢复，继发TSH分泌升高。研究发现窒息新生儿可能继发中枢性甲状腺功能减退，血清TSH水平生后1824小时降至正常范围下限，96小时后、出院时血清TSH水平接近正常范围19，但因为早产儿HPT轴发育不成熟，其升高可能延后。本研究发现使用多巴胺为dTSH的危险因素。TSH分泌受下丘脑分泌的TRH调控，多巴胺可抑制 678 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 10 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.10 Oct.2023表2 两组新生儿临床特点比较 因 素正常组(n=424)dTSH 组(n=17)统计量P一般资料男性n(%)246(58.0)7(41.2)2=1.900.169胎龄(xs)/周30.21.9 29.12.4t=2.320.021出生体重(xs)/kg1.40.31.10.3t=3.90 0.001小于胎龄儿n(%)140(33.0)8(47.1)2=0.470.479多胎n(%)129(30.4)6(54.5)2=0.170.679剖宫产n(%)285(67.2)14(82.3)2=1.700.192母源性因素n(%)胎膜早破(18 h)167(39.3)9(52.9)2=1.310.253糖尿病102(24.0)4(23.5)2=0.001.000妊娠期高血压29(6.8)2(11.8)2=0.110.740产前激素促肺成熟228(53.8)8(47.1)2=0.320.572患有甲状腺疾病16(3.8)2(11.8)2=1.000.316产时情况n(%)宫内窘迫18(42.5)0(0.0)2=0.080.8371 min Apgar7分98(23.1)6(54.5)2=0.740.3885 min Apgar7分21(5.0)5(29.4)2=13.45 0.002合并症、并发症及治疗方案n(%)呼吸窘迫综合征263(62.0)14(82.3)2=2.820.093败血症23(5.4)0(0.0)2=1.020.314支气管肺发育不良60(14.2)7(41.2)2=7.450.006坏死性小肠结肠炎49(11.6)1(5.9)2=0.120.734早产儿视网膜病16(3.8)0(0.0)2=0.660.208脑室周围白质软化84(20.0)4(23.5)2=0.140.708使用咖啡因282(66.5)15(70.6)2=3.550.060有创机械通气135(31.8)13(30.7)2=0.001.000使用糖皮质激素60(14.1)5(29.4)2=3.030.082使用多巴胺322(75.9)5(12.0)2=15.980.001禁食48 h229(54.0)16(94.1)2=10.020.002表3 多因素logistic回归分析dTHS发生危险因素 变 量偏回归系数标准误2值POR(95%CI)使用多巴胺1.750.579.430.0025.78(1.8917.70)5 min Apgar评分7分2.130.748.250.0048.44(1.9736.17)出生体重-2.841.017.930.0050.06(0.010.42)常量-0.731.250.340.558下丘脑垂体糖蛋白分泌，抑制TSH脉冲分泌幅度和频率、抑制TRH刺激的TSH和基础的TSH释放20。输注多巴胺可诱发或加重危重婴儿垂体功能减退和非甲状腺疾病综合征21。极低出生体重儿静脉使用多巴胺可使TSH的分泌出现一过性减少17,22，而停止治疗后可以逆转，故有可能出现dTSH。严重疾病状态时，HPT轴重置使机体代谢率降低，dTSH可能在危重疾病或非甲状腺疾病后的恢复阶段短暂升高，是婴儿HPT轴随疾病改善的反应，随HPT轴成熟或恢复，TSH在出生后26周分泌增加7,13。本研究中dTSH组禁食48h的比例高于正常组。禁食期间，为了维持空腹情况下的机体稳态，甲状腺激素受体磷酸化受抑制，中枢和外周水平的HPT轴显著下调，甲状腺激素浓度下降，分解代谢减少23。同时脑室旁核中TRH基因表达减少，导致TRH分泌到门静脉血液中减少，进一步导致TSH分泌减 少24-25。早产儿禁食期间HPT轴下调，减少机体分解代谢，随肠内喂养及静脉营养的逐步建立，营养及热卡得到进一步的提升，HPT轴回调，故可检测到TSH延迟性上升。本研究dTSH组胎龄小于正常组。HPT轴在妊娠27周左右才充分激活，妊娠3640周发育才逐渐成熟，但直到出生后12个月才能完全成熟，形成正常的反馈调节关系。出生后TSH峰值与胎龄相关，早产儿有生后TSH持续不升高的现象，有明显的生后HPT轴反应减弱或无反应的特征，胎龄越小的早产儿反馈功能越不完善。多因素logistic回归分析发现禁食48h、低胎龄并非dTSH发生的独立危险因素，考虑与本研究dTSH组样本量较小有关。其他研究发现dTSH的发生与碘造影剂5和小于胎龄儿26有关。本研究并未发现两组间有显著差异，分析原因为两组患儿均使用碘造影剂，且纳入对象均为胎龄34周患儿，也可能与本研究样本量不大有关，有待进一步进行大规模、多中心研究证实。综上所述，34周早产儿dTSH患病率较高，临床工作中在生后1528d对早产儿进行甲状腺功能的检测可帮助发现dTSH这一现象，帮助判断甲状腺功能。低出生体重、5分钟低Apgar评分、使用多巴胺为dTSH发生的高危因素，对于极低出生体重儿以及低Apgar评分的早产儿早期进行甲状腺功能监测，临床上使用多巴胺药物、禁食48小时后评估甲状腺功能非常必要。参考文献：1 Brady J,Cannupp A,Myers J,et al.Congenital hypo-679 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 10 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.10 Oct.2023thyroidism J.Neonatal Netw,2021,40(6):377-385.2 Stawerska R,Nowak-Bednarek M,Talar T,et al.The prevalence of hypothyroxinemia in premature newborns J.Front Endocrinol(Lausanne),2022,13:940152.3 Van Trotsenburg P,Stoupa A,Lger J,et al.Congenital hypothyroidism:A 2020-2021 Consensus Guidelines Update-An 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