1例哌拉西林钠_舒巴坦钠致免疫性溶血性贫血患者治疗的药学实践.pdf

103 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 2023药物诱导的免疫性溶血性贫血（drug-induced immune hemolytic anemia，DIIHA）是一种由药物性抗体或非免疫蛋白吸附（non-immunologic protein adsorption，NIPA）引起的红细胞免疫损伤引起的罕见疾病，发生率约为1/100万，极易被忽视，若发现不及时可能危及患者生命1-4。据报道，通过药物性抗体引起DIIHA的药物大约有140种，通过NIPA引起DIIHA的药物大约有10种，而舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸等含-内酰胺酶抑制剂的抗生素可通过产生抗体和NIPA两类机制引起DIIHA1-2,5-7。本文报道一线临床药师参与治疗1例哌拉西林钠/舒巴坦钠通过NIPA机制致DIIHA患者的药学实践，旨为临床药学实践提供参考。1病例概况患者，男性，65岁，身高体重不详，因“突发意识障碍2 h”于2021年11月27日入住ICU。急诊查头颅+胸部CT：右侧丘脑及基底节区脑出血（量约25 mL）并大量破入脑室内，双肺下叶少量炎症。既往有高血压、脑卒中和左肾切除术病史。无食物、药物过敏史。入院诊断：右侧丘脑出血（并破入脑室系统）、吸入性肺炎、高血压病3级（极高危）、2型糖尿病伴并发症、脑卒中后遗症。辅助检查：T 37.1，WBC 8.46109L-1，N%80.6%，RBC 4.711012L-1，Hb 145 gL-1，PLT 107109L-1，CRP 38.75 mgL-1，PCT 0.19 ngmL-1，HbA1c 7%；肌酐126 molL-1；肝功能指标正常。1例哌拉西林钠/舒巴坦钠致免疫性溶血性贫血患者治疗的药学实践何芳玲（佛山市南海区第六人民医院药学科，广东 佛山 528248）摘要1例65岁男性患者，因“突发意识障碍2 h”入院，诊断为右侧丘脑出血、吸入性肺炎。入院时血红蛋白正常。入院后行双侧侧脑室钻孔外引流术，积极给予抗感染治疗，效果欠佳，医师请临床药师会诊。经临床药师建议调整抗感染方案为哌拉西林钠/舒巴坦钠（6 g，q 8 h，ivgtt）联合阿米卡星，治疗后患者肺部感染好转，但血红蛋白呈进行性下降。临床药师分析贫血为哌拉西林钠/舒巴坦钠相关不良反应，建议停用该药。通过微柱凝胶法，最终判断为哌拉西林钠/舒巴坦钠的非免疫蛋白吸附机制诱发的药物性免疫性溶血性贫血。停药后患者血红蛋白逐渐回升。之后患者体温反复，临床药师建议停用抗菌药物并给予中医药协助治疗，后患者体温降至正常，病情稳定出院。关键词哌拉西林钠/舒巴坦钠；药品不良反应；药物性免疫性溶血性贫血；非免疫蛋白吸附；药学监护中图分类号R969.3 文献标识码A 文章编号1672 8157(2023)02 0103 03Pharmaceutical practice on a patient with immune hemolytic anemia induced by piperacillin sodium/sulbactam sodiumHE Fang-ling(Department of Pharmacy,the Sixth Peoples Hospital of Nanhai District in Foshan,Foshan 528248,China)ABSTRACTA 65-year-old male patient was hospitalized due to sudden consciousness disorder for 2 hours and was diagnosed as right thalamic hemorrhage and aspiration pneumonia with normal hemoglobin.Bilateral lateral ventricle drilling and external drainage,meanwhile antibiotics were given to him after admission.The effect was not good.Piperacillin sodium/sulbactam sodium(6 g,q 8 h,ivgtt)combined with amikacin were given to him after the clinical pharmacist consultation.The pneumonia improved while the blood hemoglobin progressivly dropped.Clinical pharmacist analyzed that anemia was the adverse reaction induced by piperacillin sodium/sulbactam sodium and recommended to stop using the drug.Drug-induced immune hemolytic anemia induced by piperacillin sodium/sulbactam sodium through non-immunologic protein adsorption mechanism was finally confirmed by microcolumn gel method.The hemoglobin gradually increased after drug withdrawal.And then the clinical pharmacist advised to stop all the antibiotics and use traditional Chinese medicine for the repeatedly high body temperature.After that,the patients body temperature returned to normal and he was discharged in stable condition.KEY WORDSPiperacillin sodium/sulbactam sodium;Adverse drug reaction;Drug-induced immune hemolytic anemia;Non-immunologic protein adsorption;Pharmaceutical care 作者简介 何芳玲，女，副主任药师，研究方向：临床药学。E-mail： 104 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 20232主要治疗经过2021年11月27日，患者行“双侧侧脑室钻孔外引流术”，术后予注射用头孢他啶（1 g，q 8 h，iv）抗感染，氨甲苯酸注射液（0.4 g，qd，ivgtt）+酚磺乙胺注射液（2 g，qd，ivgtt）+维生素K1注射液（20 mg，qd，ivgtt）止血，盐酸溴己新葡萄糖注射液（4 mg，bid，ivgtt）祛痰，注射用奥美拉唑钠（40 mg，bid，ivgtt）预防应激性溃疡，甘露醇注射液（25 g，q 8 h，ivgtt）降颅内压，醒脑静注射液（20 mL，qd，ivgtt）开窍醒脑等治疗。12月14日，患者颅内血肿减少，予停用止血、降颅内压和开窍醒脑等药物，转入脑科继续治疗。辅助检查示：T 38.8，WBC 9.51109L-1，N%80.1%，RBC 4.081012L-1，Hb 125 gL-1，PLT 98109L-1。医师予停用注射用头孢他啶，改为注射用美罗培南（1 g，q 8 h，ivgtt）+左氧氟沙星氯化钠注射液（0.5 g，qd，ivgtt）抗感染治疗。12月23日，复查胸片提示双肺炎症病灶较前增多，痰培养为嗜麦芽窄食单胞菌。辅助检查示：T 39，WBC 17.17109L-1，N%83%，RBC 3.381012L-1，Hb 104 gL-1，PLT 80109L-1。患者红细胞、血红蛋白和血小板下降考虑为感染所致，予停用美罗培南和左氧氟沙星，改为注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4.5 g，q 8 h，ivgtt）+复方磺胺甲唑片（3片，q 8 h）抗感染治疗。12月28日，患者咳痰增多，肺部湿啰音明显，辅助检查示：T 39.5，WBC 23.23109L-1，N%86.6%，RBC 3.021012L-1，Hb 94 gL-1，PLT 74109L-1。CRP 133.46 mgL-1，PCT 0.76 ngmL-1。肺泡灌洗液痰培养提示泛耐药鲍曼不动杆菌，请临床药师会诊协助治疗。临床药师结合患者病情分析该菌为致病菌，建议抗菌药物调整为注射用哌拉西林钠/舒巴坦钠（6 g，q 8 h，ivgtt）+硫酸阿米卡星注射液（0.4 g，q 12 h，ivgtt）。医生未完全采纳，予停用哌拉西林钠/他唑巴坦钠，调整为美罗培南（1 g，q 8 h，ivgtt）+哌拉西林钠/舒巴坦钠（6 g，q 8 h，ivgtt）+复方磺胺甲唑片（剂量同前）抗感染治疗。12月31日，患者T 38.3，WBC 16.29109L-1，N%83.6%，RBC 3.451012L-1，Hb 106 gL-1，PLT 99109L-1。患者红细胞、血红蛋白和血小板较前回升，但反复发热，于2022年1月4日调整抗感染方案为哌拉西林钠/舒巴坦钠（6 g，q 8 h，ivgtt）+阿米卡星（剂量同前）抗感染治疗。调整抗感染方案后，患者体温渐降至正常，痰量及肺部湿啰音减少，肺部感染好转。但红细胞、血红蛋白及血小板呈进行性下降，并于1月10日降至最低，分别为RBC 2.101012L-1，Hb 65 gL-1，PLT 65109L-1。医生予立即输注3 IU去白细胞悬浮红细胞处理。患者查体无活动性出血，大便常规和尿常规未见出血。肝肾功能指标正常。铁蛋白明显升高，转铁蛋白降低，尿含铁血黄色阳性。网织红细胞百分数稍下降，维生素B12、叶酸、血清铁和G6PD活性正常。输血治疗时交叉配血发现次侧凝集，直接抗人球蛋白试验（direct antiglobulin test，DAT）阳性，不规则抗体阴性。初步判定为自身免疫性溶血性贫血。临床药师考虑贫血为哌拉西林钠/舒巴坦钠相关不良反应，建议停用。医生采纳，于1月11日停用该药。后通过微柱凝胶法在哌拉西林钠/舒巴坦钠预处理的患者血浆和红细胞洗脱液中检测到DAT阳性抗IgG（2+），抗C3d阴性，临床药师通过Naranjos法判断患者症状“很可能”由哌拉西林钠/舒巴坦钠引起。最终确诊为哌拉西林钠/舒巴坦钠的NIPA作用引起的DIIHA。1月13日，患者T 38.2，WBC 4.20109L-1，N%78.1%，RBC 2.861012L-1，Hb 87 gL-1，PLT 96109L-1。因再次发热，医生予停用阿米卡星，调整为美罗培南（1 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治疗。1月17日，复查血常规：WBC 4.11109L-1，N%69.3%，RBC 3.091012L-1，Hb 93 gL-1，PLT 142109L-1。提示血红蛋白和血小板继续回升。1月18日，患者仍间断发热，由于肺部症状及体征不明显，临床药师建议停用所有抗菌药物，请中医科协助诊治，医生采纳。经停用抗菌药物并服用中药调理后患者体温渐降至正常，复查胸部CT提示病灶较前明显吸收。之后因患者病情稳定未复查血常规，于1月28日出院。3临床药学监护3.1抗感染方案调整2021年12月28日，患者肺泡灌洗液痰培养提示泛耐药鲍曼不动杆菌，仅对黏菌素和替加环素敏感，因我院无上述药物，家属不同意采购，请临床药师会诊。呼吸道标本分离出的鲍曼不动杆菌需要根据患者病情、辅助检查和标本质量等因素综合区别该菌为定植菌或是感染菌8。临床药师考虑患者体温和感染指标升高，肺炎症状、体征和影像学表现加重，痰标本质量较高，分析泛耐药鲍曼不动杆菌为致病菌。结合专家共识8推荐，在我院现有药物基础上，建议抗菌药物调整为以含舒巴坦的复合制剂（哌拉西林钠/舒巴坦钠）为基础的联合氨基糖苷类（阿米卡星）用药方案。2022年1月4日临床采纳药师建议，调整抗感染方案后患者肺部感染好转。3.2DIIHA的判断DIIHA涉及多种药物，常见药物包括抗菌药物（42%）、非甾体类抗炎药（15%）和抗肿瘤药（11%）9-11。DIIHA按照免疫发生机制可分为5类：自身抗体型、105 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 2023半抗原型、免疫复合物型、NIPA型和混合型12。近年来，国内外陆续有少量关于含舒巴坦的复合制剂通过NIPA作用引起DIIHA的个案报道1-2,13-15。其发生机制为药物和红细胞膜发生牢固的结合，使膜的抗原决定簇发生变化，从而能非免疫性地吸附蛋白质如某些血浆蛋白（免疫球蛋白、白蛋白、纤维蛋白原、补体等），继而影响红细胞膜的稳定性，引发溶血16。其特征包括药物与血浆蛋白发生非特异性结合，药物性抗体检测阴性，仅在药物预处理的患者血浆和红细胞中发现阳性的抗人球蛋白反应，且多为缓慢的血管外溶血1-2，这与本例患者临床表现一致。DIIHA的诊断为排他性：有明确的用药史，用药过程中出现典型的溶血临床表现（贫血症状、黄疸、茶色尿等），结合相关的实验室检查（红细胞减少、血红蛋白下降、网织红细胞计数升高、间接胆红素升高、DAT阳性）并排除其他原因导致的溶血即可诊断12。其中，DAT阳性是自身免疫性溶血性贫血具有诊断意义的指标17。本例患者因脑出血入院，合并肺部感染，无贫血基础疾病史，入院时血红蛋白、红细胞和血小板计数正常。经手术及抗感染等治疗后脑出血吸收，肺部感染好转，1月4日开始出现血红蛋白、红细胞和血小板进行性下降，1月10日降至最低。期间患者白蛋白无下降，胃纳好转。输血治疗时交叉配血发现次侧凝集，DAT阳性，提示自身免疫性溶血性贫血。临床药师排除了感染、消耗性贫血、免疫、肿瘤等因素导致的溶血，结合-内酰胺类抗菌药物引起溶血性贫血的报道9，考虑贫血为哌拉西林钠/舒巴坦钠相关不良反应，建议医师停用该药。停药后患者复查血红蛋白、红细胞和血小板计数均回升。临床中一旦怀疑DIIHA，应立即停药，患者一般预后良好，少见严重溶血危及生命者7,17。本例患者经及时停药并输注3 IU红细胞处理后，血红蛋白、红细胞和血小板计数逐渐回升，预后良好。3.3体温反复的处理经采纳药师建议调整抗感染方案后，患者体温渐降至正常，痰量及肺部湿啰音明显减少，肺部感染好转。后因DIIHA停用哌拉西林钠/舒巴坦钠，患者再次发热，医师停用阿米卡星，调整为美罗培南抗感染治疗，体温依然反复。临床药师考虑患者虽体温反复，但肺部症状及体征不明显，建议停用所有抗菌药物，请中医科会诊协助诊治，医生采纳。经停用抗菌药物并服用中药调理后患者体温渐降至正常，复查胸部CT提示病灶较前明显吸收，患者病情稳定出院。综上，抗菌药物引起的DIIHA虽然发病率较低，但临床表现多样，容易漏诊或误诊，如果不及时发现和治疗，会造成严重后果。临床药师具备充足的不良反应监测意识，可主动参与到药物治疗团队中，做好患者用药监护，及时发现并处理临床治疗中遇到的问题，尽量减少药品不良反应带来的严重后果，保障患者用药安全。参考文献1 Wu YJ,Wu Y,Ji YL,et al.Case report:drug-induced immune haemolytic anaemia caused by cefoperazone-tazobactam/sulbactam combination therapyJ.Front Med(Lausanne),2021,8:697192.2 Wu YJ,Wu Y,Yang Y,et al.Case report:first case of cefotaxime-sulbactam-induced acute intravascular hemolysis in a newborn with ABO blood type incompatibility by the mechanism of non-immunologic protein adsorptionJ.Front Immunol,2021,12:698541.3 Gomez JC,Saleem T,Snyder S,et al.Drug-induced immune haemolytic anaemia due to amoxicillin-clavulanate:a case report and reviewJ.Cureus,2020,12(6):e8666.4 Kumar S,Bansal R,Bansal 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