2022年度卵巢癌诊治进展.pdf

肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期110 专家论坛【摘要】卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤之一，严重危害女性健康。近年来，随着手术理念和技巧的改善、基因检测技术的进步、新型药物的发展，卵巢癌的治疗模式已基本形成了包括手术、化疗和维持治疗在内的全程管理体系。卵巢癌个体化精准治疗是基于目前精准医学的背景及分子分型等热点提出的新概念，进一步改善卵巢癌患者预后、提高患者生活质量，需要制订更加个体化的治疗策略。本文总结了2022年卵巢癌手术、化疗、维持治疗和生物标志物检测等方面的重大进展，并对卵巢癌未来治疗的研究方向进行展望，以更好地指导卵巢癌个体化精准治疗。【关键词】卵巢癌；进展；手术；化疗；维持治疗Progress in diagnosis and treatment of ovarian cancer in 2022Guo Qinhao,Wu Xiaohua(Department of Gynecological Oncology,Fudan University Shanghai Cancer Center,Shanghai 200032,China)Corresponding author:Wu Xiaohua,E-mail:【Abstract】Ovarian cancer is one of the common gynecological malignant tumors,which seriously endangers womens health.In recent years,with the improvement of surgical concepts and techniques,the progress of gene detection technology,and the development of new drugs,the treatment mode of ovarian cancer has basically formed a whole process management system including surgery,chemotherapy and maintenance treatment.Individualized precision therapy for ovarian cancer is a new concept based on the current background of precision medicine and molecular typing and other hot spots.To further improve the prognosis and quality of life of patients with ovarian cancer,more individualized treatment strategies need to be formulated.This paper summarizes the major progress in ovarian cancer surgery,chemotherapy,maintenance therapy and biomarker detection in 2022,and looks forward to the future research direction of ovarian cancer treatment,so as to better guide the individualized and precise treatment of ovarian cancer.【Keywords】Ovarian Cancer;Progress;Surgery;Chemotherapy;Maintenance treatment2022年度卵巢癌诊治进展郭勤浩，吴小华（复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科，上海200032）基金项目：上海申康医院发展中心促进市级医院临床技能与临床创新三年行动计划项目（SHDC2020CR5003）通信作者：吴小华E-mail：2022年，国家癌症中心发布了最新癌症统计数据，我国卵巢癌患者年新发病例数为57 200例，粗发病率为8.47/10万；年死亡病例数为27 200例，粗死亡率达4.04/10万，发病率和死亡率均高于世标率（分别为5.59/10万和2.45/10万），这对中国从事妇科肿瘤，尤其是卵巢癌诊治的医生提出了更高的要求。2022年4月，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主导发布了2022中国卵巢癌诊疗现状白皮书，以调研形式探究了医患诊疗现状，旨在促进我国卵巢癌规范化诊疗，落实卵巢癌患者临床获益。近年来，随着手术理念和技巧的改善、基因检测技术的进步、新型药物的发展，卵巢癌的治疗模式已基本形成了包括手术、化疗和维持治疗在内的全程管理体系。卵巢癌个体化精准治疗是基于目前精准医学的背景及分子分型等热点提出的新概念，进一步改善卵巢癌患者预后、提高患者生活质量，需要制订更加个体化的治疗策略。本文将总结2022年卵巢癌手术、化疗、维持治疗和生物标志物检测等方面的重大进展，并对卵巢癌未来治疗的研究方向进行展望，以更好地指导卵巢癌个体化精准治疗。1 卵巢癌手术治疗研究进展1.1 初始肿瘤细胞减灭术 众所周知，手术仍是卵巢癌治疗的重要基石，且手术需达到理想的细胞减灭，R0切除方能实现卵巢癌患者生存获益最大化，几乎每年都有该方面的研究报道。2022年发表的一项回顾性研究再次佐证了这一观点，该研究DOI：10.12151/JMCM.2023.02-09 专家论坛 111肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期比较了接受手术治疗的晚期上皮性卵巢癌患者在手术方式由标准手术向超根治手术转变前后的预后，结果证实通过超根治术实现R0能够改善患者的预后1，研究结果符合大众预期，如今R0的理念已基本深入人心。但该研究的亚组分析引申出一个临床争议问题，超根治手术对期患者的生存改善效果毋庸置疑，但对于期患者的生存获益改善未达到统计学意义。对于期卵巢癌，由于已出现远处转移，腹盆腔病灶手术的必要性存在较大争议，目前国内外尚无相关临床试验结果报道。目前，笔者中心正在开展一项直接减瘤手术对比新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）在期卵巢癌中的疗效的期随机对照研究，期待能为这一争议性话题提供高级别的循证医学证据。卵巢癌的手术如何实现真正的R0切除？除了提高手术技巧外，辅助技术也可以为临床医生提供新的方向，2021年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会报道的一项关于术中分子成像（intraoperative molecular imaging，IMI）技术在卵巢癌初始肿瘤细胞减灭术（primary debulking surgery，PDS）和中间肿瘤细胞减灭术（interval debulking surgery，IDS）中应用的初步结果让人眼前一亮2，2022年该研究的最终结果在Journal of Clinical Oncology重磅发表，IMI的辅助使用可能成为改善肿瘤手术切除结果的潜在手段。这项期研究旨在评估与卵巢癌细胞上表达的叶酸受体结合的pafolacianine是否可以帮助外科医生识别无法通过白光或触诊观察到的癌症病变。研究结果证实了在卵巢癌患者减瘤术中使用pafolacianine近红外成像的实时辅助，在大约33%的患者中发现了原本未计划切除的、白光下未观察到的、触诊未触及病变的组织上的额外癌症病灶，在行IDS的卵巢癌患者中，使用这种术中荧光成像方法，39.7%的患者在计划切除以外的组织上发现并切除了额外的病灶3。现如今，国内有越来越多的中心基于多学科诊疗团队开始施行卵巢癌超根治手术，在手术技术能够满足现阶段R0切除的需求后，如何改进对恶性病变的检测手段以实现对病灶的真正完全切除可能是卵巢癌精准手术未来的发展方向。术中使用类似pafolacianine这样的药物联合近红外成像，能够帮助识别传统观察手段下肉眼无法察觉的病灶，在将来可能成为卵巢癌手术的重要辅助手段，从而达到病灶的精准切除，真正实现R0切除，进而可能帮助患者从中获益。1.2 二次肿瘤细胞减灭术 著名的DESKTOP 研究已证实，接受二次肿瘤细胞减灭术并达到R0切除的患者的预后显著优于接受单纯化疗的患者。2022年ASCO年会更新了DESKTOP 研究结果，即对于首次复发时仅接受化疗的患者，后续复发时行肿瘤细胞减灭术也是可行的。在43.8个月的术后中位随访时间内，报道了12例（38%）死亡病例，术后中位总生存（overall survival，OS）时间为54.0个月，1年和2年OS率分别为91%和84%4。2022年欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology，ESMO）年会再次报道了DESKTOP 研究的亚组分析结果，研究根据手术时糖类抗原125（carbohy-drate antigen 125，CA125）的水平分为正常组（35 U/ml）、升高组（35 350 U/ml）与明显升高组（350 U/ml），结果显示，不论接受何种治疗，较高的CA125水平与较短的OS时间相关5，为二次肿瘤细胞减灭术术前评估提供新的依据。2022年Journal of Clinical Oncology刊登了一篇荟萃分析，其结果显示，在铂敏感复发（platinum-sensitive recurrent，PSR）卵巢癌患者中行二次肿瘤细胞减灭术可改善生存结局。完全和最佳肿瘤细胞减灭术的比例越高，死亡率越低，结果具有统计学意义。多变量模型中，调整其他变量，完全或最佳肿瘤细胞减灭术比例每提高10%，mOS分别升高8.97%和7.04%6。复发卵巢癌患者治疗方案个体化程度较高，在制订方案时需针对患者既往治疗情况、耐药情况及复发情况进行综合评估，并根据治疗效果做出相应调整，选择合适的治疗方案，以改善患者生活质量，延长生存时间。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南明确建议，对于完成初始化疗后6 12个月以上复发的卵巢癌患者，如果孤立肿瘤灶（或局限性灶）适合完整切除的并且没有腹水，可考虑第二次肿瘤细胞减灭术。但对于如何筛选能够从二次手术中获益的患者，目前尚无统一标准。2022年新版NCCN指南肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期112 专家论坛也推荐采用有效的评分手段评估是否适合进行二次肿瘤细胞减灭术，这一临床问题值得今后深入探索研究。2 卵巢癌化疗研究进展2.1 新辅助化疗 晚期卵巢癌患者初始治疗该如何选择，这也是卵巢癌患者个体化精准治疗的重要环节，究竟是采用NACT还是PDS，目前仍存有争议。美国NCCN指南推荐估计能够达到满意减瘤者，考虑行PDS；估计无法手术或满意减瘤可能性较低者，可考虑先行NACT。为了实现卵巢癌患者的个体化治疗，精准评估和选择NACT的获益人群至关重要。如何通过特定的预测模型或特异性分子标志物来有效预测患者的化疗效果，将为临床医生制订初始治疗方案提供更多参考依据。2022年国际妇科肿瘤学会（International Gynecologic Cancer Society，IGCS）年会报道了KELIM（CA-125的消除速率常数K）评分7，结果显示，该评分可以有效预测NACT的应答。但KELIM评分需要基于化疗前后多次CA125的表达水平来计算，临床应用价值有限，如何在化疗前有效预测卵巢癌患者的化疗敏感性是值得探索的领域，也是临床亟待解决的问题。关于NACT方案，2022年有两项比较新颖的探索性研究。NANT研究是一项在中国开展的评估多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂尼拉帕利用于同源重组修复缺陷（homol-ogous recombination deficiency，HRD）阳性、晚期上皮性卵巢癌NACT的前瞻性、多中心、Simon二阶段单臂研究。该研究在2022年美国妇科肿瘤学会（Society of Gynecologic Oncology，SGO）年会上以口头报告的形式，公布了前20例入组患者的疗效和安全性数据，在8例可评估患者中，6例达到了部分缓解（partial remission，PR）；在7例进行间歇性手术的患者中，4例实现了R0切除8。目前，该研究第一阶段入组已完成，期待后续公布更进一步的数据。另一项研究为开放标签、多中心初步研究，旨在评估奥拉帕利单药（队列1）或奥拉帕利联合帕博利珠单抗（队列2）用于期HRD阳性卵巢癌患者NACT的疗效和安全性，主要终点是基于实体瘤临床疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版的客观缓解率（objective response rate，ORR）。2022年ESMO年会报道了奥拉帕利单药用于HRD阳性晚期卵巢癌患者NACT的效果，结果显示出良好的疗效和耐受性，ORR为50%9。队列2作为新型NACT的初步研究仍在进行中。既往的卵巢癌NACT方案主要以铂类为基础的联合化疗。但有研究者认为使用铂类药物行NACT可能会诱导患者铂类耐药，削弱了患者的长期生存获益。因此，是否可以采用新的药物代替铂类药物进行NACT也逐渐成为医生和患者所关心的问题。这两项研究将PARP抑制剂的使用节点创新性前移至NACT阶段，前期研究结果显示这一方法可能是可行的，这为新型药物标准治疗在NACT中的应用提供了真实世界数据，为后续改进NACT用药方案提供理论依据。当然，目前研究的病例数还较少，结论仍不够翔实，还需更多的病例进一步论证。其实，这些包括BRCA突变在内的HRD患者本身具备铂敏感特性，NACT或PDS后化疗多数一线治疗有效率较高；另外，这些经过PARP抑制剂NACT后一线维持治疗再用PARP抑制剂是否影响，值得探讨。2.2 腹腔热灌注化疗 对于晚期卵巢癌患者，最大限度地肿瘤细胞减灭术配合术后含铂药物化疗是标准的治疗方案。然而，即使经过初始治疗后达到完全缓解，60%80%晚期卵巢癌患者仍会复发。腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是卵巢癌一种新的治疗选择，近些年较为火热。2022年针对HIPEC有多项研究结果公布。韩国团队报道了一则关于HIPEC的随机对照研究10，该研究前瞻性收集2010年3月2日至2016年1月22日/期卵巢癌患者，经评估行PDS或TC方案NACT 3个周期后行IDS者，且术后残留病灶1 cm，盆腹腔不存在严重粘连。共纳入符合标准的184例患者，随机（1 1）分为HIPEC组（热疗温度41.5，顺铂75 mg/m2，循环时长90 min）与对照组。结果显示意向性分析（intention-to-treat，ITT）人群中，HIPEC组患者无进展生存（progression-free survival，PFS）时间和OS时间均长于对照组，行PDS的患者中HIPEC组与对照组PFS和OS时间差异 专家论坛 113肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期均无统计学意义，NACT/IDS的患者中，HIPEC组与对照组PFS和OS差异均有统计学意义10，这项研究首次证明了期患者可以从HIPEC中获益，且研究结论符合目前美国NCCN指南中的推荐意见，即NACT/IDS后行HIPEC能够提高患者生存率。iPocc（GOTIC-001/JGOG3019）研究是一项在卵巢癌患者中开展的卡铂联合剂量密集型紫杉醇周疗腹腔给药对比静脉给药的随机期临床试验。该研究在20102016年共招募655例患者，在该研究之前，尚无卡铂腹腔内给药的期临床试验。研究结果显示，与静脉给药方案相比，不含贝伐珠单抗的卡铂联合紫杉醇腹腔内化疗能够改善患者PFS（mPFS时间：23.5个月 20.7个月，HR 0.83，P 0.041），且在各个预先设定的亚组中都观察到腹腔内化疗对PFS的益处，包括残留病灶 2 cm的亚组。但对于OS没有改善作用（mOS时间：64.9个月67.0个月，HR 0.95，P 0.041）11。这与既往研究结果有所不同，研究者考虑可能与新研发的药物，尤其是PARP抑制剂的应用有关，此外，iPocc研究未使用贝伐珠单抗，且纳入了较大残留病灶的患者，这也可能是导致结果迥异的原因之一。KGOG 3042是一项接受NACT的晚期卵巢癌患者进行IDS后接受HIPEC与否的疗效比较的多中心、前瞻性、队列研究。在这项研究中观察到，IDS HIPEC能够改善/期上皮性卵巢癌患者的预后。IDS HIPEC组患者mPFS时间为22.9个月，IDS组患者为14.2个月（HR 0.61）；两组mOS时间分别为未达到和53个月（HR 0.31）。此外，加入HIPEC并未造成严重的不良事件12。研究者提出需要在维持治疗的背景下进一步开展随机对照试验。2022年ESMO年会发表了一篇关于HIPEC治疗原发性晚期和复发性卵巢癌随机试验的系统综述和荟萃分析，旨在评估原发性和复发性卵巢癌使用与不使用HIPEC的综合随机证据，共纳入6项随机对照试验，包含737例患者；其中，4项研究（包含519例患者）关于原发性卵巢癌，2项研究（包含218例患者）关于复发性卵巢癌。在原发性卵巢癌中，与仅采用标准治疗相比，HIPEC联合IDS和NACT显著改善患者5年OS（RR 0.77，95%CI：0.67 0.90，P 0.001）和无病生存期（disease-free survival，DFS）（HR 0.60，95%CI：0.41 0.87，P 0.008）；在没有NACT的情况下，使用HIPEC 肿瘤细胞减灭术不存在有统计学意义的生存获益（4年OS：RR 0.93，95%CI：0.57 1.53，P 0.781），在复发性卵巢癌中，使用HIPEC无任何生存获益（5年OS：RR 0.85，95%CI：0.45 1.62，P 0.626）13。综上，在原发性卵巢癌中，HIPEC联合IDS是一种安全可靠的治疗选择，可显著改善患者预后。但在其他情况下，该方案的应用仍被认为是探索性的治疗。HIPEC的应用仍存在一些尚待解决的问题，如对维持治疗的影响仍未有明确的临床证据；此外，HIPEC使用后的卵巢癌复发模式仍不明确。3 卵巢癌维持治疗研究进展3.1 一线维持 自从PARP抑制剂的应用开启卵巢癌维持治疗新时代，每年都有相关研究结果更新。在2022年各大国际肿瘤学会议中，均有PARP抑制剂的研究结果披露。PRIME研究是一项中国新诊断晚期卵巢癌使用尼拉帕利个体化起始剂量维持治疗的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照期临床试验，其主要终点在2022年SGO年度会议以最新突破摘要（late-breaking abstract，LBA）形式公布。在ITT人群中（384例），与安慰剂相比，尼拉帕利能够将mPFS时间延长16.5个月（24.8个月 8.3个月），降低疾病进展或死亡风险55%（HR 0.45，P 0.001）。在gBRCA突变人群中，尼拉帕利对比安慰剂mPFS时间分别为未达到和10.8个月，降低疾病进展或死亡风险60%（HR 0.40，P 0.01）。在非gBRCA突变/HRD人群中，尼拉帕利能将mPFS时间延长13.7个月（24.8个月 11.1个月），降低疾病进展或死亡风险42%（HR 0.58，P 0.022）。在非gBRCA突变/HRP人群中，尼拉帕利能将mPFS时间延长8.5个月（14.0个月 5.5个月），降低疾病进展或死亡风险59%（HR 0.41，P 0.001）14。PRIME作为一项前瞻性研究，其证据结果显示，无论生物标志物突变情况和术后残留病灶状态如何，与安慰剂相比，尼拉帕利作为新诊断晚期卵巢癌一线维持治疗，具有显著的PFS获益。在该研究中，所有患者均前瞻性采用个体化的起始剂量，尼拉帕利应用的肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期114 专家论坛安全性具有保障。目前OS数据尚未成熟，但观察到的数据显示为尼拉帕利组获益的趋势。ATHENA-MONO（GOG-3020/ENGOT-ov45）是一项随机、双盲期临床试验，评价PARP抑制剂rucaparib单药对比安慰剂用于卵巢癌一线含铂化疗应答后的维持治疗。该研究采用了疗效终点逐层分析的设计，其主要终点在2022年ASCO年会上公布。研究者评估，mPFS在HRD人群中为：rucaparib组28.7个月对比安慰剂组11.3个月（HR 0.47，P 0.0004），在ITT人群中为：rucaparib组20.2个月对比安慰剂组9.2个月（HR 0.52，P 0.0001）15。结果提示不论HRD状态如何，rucaparib维持治疗均能改善患者PFS，安全性数据与既往研究一致。奥拉帕利单药用于新诊断BRCA突变晚期卵巢癌维持治疗的期SOLO1研究在完成了长达7年的随访后，于2022年ESMO年会上公布了其OS数据。奥拉帕利维持治疗提供了具有临床意义的OS获益：奥拉帕利组mOS时间未达到，安慰剂组为75.2个月（HR 0.55，P 0.0004）16。该结果提示，在新诊断BRCA突变晚期卵巢癌患者中，使用奥拉帕利维持治疗能实现长期缓解。奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于新诊断BRCA突变晚期卵巢癌维持治疗的期PAOLA-1/ENGOT-ov25研究的OS数据也在2022年ESMO年会上公布。尽管在总体人群中奥拉帕利联合贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗单药未观察到显著的获益（mOS时间：联合组56.5个月对比单药组51.6个月，HR 0.92，P 0.4118）；在HRD阳性人群中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组的OS时间有所延长（mOS时间：联合组75.2个月对比单药组57.3个月，HR 0.62）17。该结果支持在贝伐珠单抗基础上加用奥拉帕利作为HRD阳性患者在这个治疗阶段下的标准治疗能够获得更好的疗效，并强调了生物标志物检测在指导治疗决策中发挥重要作用。OVARIO研究是一项一线含铂化疗联合贝伐珠单抗的晚期卵巢癌应用尼拉帕利贝伐珠单抗维持治疗的期单臂临床研究。在2022年SGO年会上以口头报告的形式更新了24个月PFS率、mPFS时间、安全性数据以及患者报告结局。总体人群、HRD人群、HRP人群的24个月PFS率分别为53%、63%和42%，mPFS时间分别为19.6个月、28.3个月和14.2个月。在安全性方面，尼拉帕利联合贝伐珠单抗与尼拉帕利单药使用的已知不良反应一致，联合治疗对患者生活质量没有临床意义上的影响18。综上，PARP抑制剂可显著延长新诊断卵巢癌患者的PFS时间，尼拉帕利和rucaparib 2022更新在全人群中的PFS时间分别为13.8个月和20.2个月，SOLO1研究结果显示，奥拉帕利单药维持治疗在BRCA突变的新诊断卵巢癌患者中，7年OS率达67%，降低死亡风险45%；PAOLA-1研究结果显示，奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗在HRD阳性人群中OS时间长达75.2个月。目前，这几项重要的临床研究中，部分数据，尤其是OS数据还不成熟，相信会给大家带来惊喜。维持治疗极大地改善了卵巢癌患者的预后，使卵巢癌慢病化成为可能。3.2 PSR维持 L-MOCA研究在2022年ASCO年会上更新了亚组PFS数据，奥拉帕利维持治疗在PSR患者中mPFS时间达16.1个月。亚组分析显示，与既往接受 3线化疗患者相比，既往接受2线化疗患者获益显著，mPFS时间达18个月，且不论BRCA突变状态如何，不同既往治疗线数患者奥拉帕利维持治疗均有获益19。ARIEL3是一项rucaparib对比安慰剂用于PSR卵巢癌的期随机、对照研究，在2022年IGCS会议上公布了OS结果。在BRCA突变人群、HRD人群及ITT人群中均未观察到OS获益20。值得注意的是，安慰剂组有近半数（45.8%）患者后续接受了PARP抑制剂治疗，可能对最终的OS分析造成影响。此外，铂类药物和PARP抑制剂之间的交叉耐药机制正在进一步探索中。值得注意的是，2022年11月葛兰素史克宣布，在美国境内尼拉帕利应用于PSR卵巢癌维持治疗的适应证将限制在gBRCA突变患者。这项适应证的调整是基于尼拉帕利在欧美国家开展的期NOVA临床研究的最终OS结果，表明BRCA野生型PSR卵巢癌患者在接受尼拉帕利维持治疗之后，OS未观察到获益。需要指出的是，对于PSR卵巢癌维持治疗，尼拉帕利适应证在中国与美国其实有所不同，中国获批适应证推荐剂量为根据基线体重和血小 专家论坛 115肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期板计数采用的个体化起始剂量，作为PSR卵巢癌维持治疗。2022年12月16日ESMO Virtual Plenary线上全体大会公布了NORA临床研究的中期OS分析结果，尽管43%的安慰剂组患者后续接受了PARP抑制剂治疗，尼拉帕利个体化起始剂量在ITT人群（46.32个月 43.37个月，HR 0.821）、gBRCA突变（NA 47.62个月，HR校正前后均 1）或非gBRCA（43.1个月 38.41个月，HR 0.855）突变PSR卵巢癌患者中，均显示出了具有OS临床意义的获益。4 卵巢癌后线治疗进展4.1“去化疗”SOLO3是一项在既往接受过多线治疗的gBRCA突变的PSR卵巢癌患者中，评估奥拉帕尼单药治疗与非铂化疗的期试验。在主要分析结果中，与医生选择的单药非铂化疗相比，奥拉帕利单药治疗改善了ORR和PFS21。2022年SGO年会公布了该研究最终分析OS的结果。奥拉帕利组（178例）和化疗组（88例）的OS时间分别为34.9个月和32.9个月（HR 0.17，P 0.714）。因不良事件导致治疗终止的比例在奥拉帕利组更低。ARIEL4是一项评估rucaparib对比化疗治疗BRCA突变、晚期复发性卵巢癌患者的期研究。既往主要终点的初步分析结果显示，rucaparib相较于标准化疗，能够显著改善复发性、经历多线治疗、BRCA突变卵巢癌患者的PFS时间，在2022年ESMO年会上该研究公布了OS数据。ITT人群的OS时间在rucaparib组和化疗组分别为19.4个月和25.4个月（HR 1.313）。亚组分析提示，在PSR患者中，两组OS时间相似（rucaparib组29.4个月对比化疗组27.6个月，HR 1.071），ITT人群中OS的差异是由铂耐药亚组导致。此外，化疗组中69%的患者在后续接受了rucaparib治疗，高交叉率也混淆了OS结果22。目前PARP抑制剂不仅被用于卵巢癌的维持治疗，更有望“替代化疗”成为卵巢癌的治疗药物，为患者开启“去化疗”的治疗新模式。但目前的研究证据仍较为缺乏，在“去化疗”领域，有两个重要的研究方向值得进一步探索。甄别“去化疗”方案的真正获益者。众所周知，靶向治疗相对于传统的细胞毒性药物化疗的特点就是有针对性，有作用有效的靶点，目前PARP抑制剂已知的最有效靶点是gBRCA突变/HRD。今后我们应该重点关注的问题：哪些患者是“去化疗”方案的真正获益者？哪些生物标志物能够将这些患者准确、有效地筛选出来？期待将PARP抑制剂与其他非化疗药物（如抗血管生成靶向治疗）或免疫治疗联合应用，通过药物联合应用，相辅相成，确定有效的个体化“去化疗”方案。4.2 铂耐药复发 ANNIE研究是一项在中国开展的尼拉帕利联合安罗替尼治疗铂耐药卵巢癌的期单臂临床研究。该研究在2022年SGO年会上以LBA形式公布了最终的疗效和安全性数据。在经过多线治疗的36例疗效可评估的患者中，ORR达到了55.6%，mPFS时间达到8.3个月，体现出了良好的抗肿瘤活性，且毒性可耐受23。SORAYA研究24是一项评价mirvetuximab sorav-tansine（MIRV）在叶酸受体高表达的铂耐药卵巢癌患者中疗效和安全性的期单臂研究。在可评估的105例患者中，ORR达到了32.4%，中位缓解持续时间（duration of response，DOR）达到6.9个月，mOS时间达到13.8个月（95%CI：12 NE），成熟度为46%。47%的患者发生MIRV相关特殊治疗相关不良反应（treatment-related adverse effects，TRAEs）：角膜病变和视物模糊，大多数为轻度反应。10例（9%）患者因TRAEs停止治疗。以上结果提示MIRV可能是一种潜在的、变革性的生物标志物驱动的新疗法。relacorilant是一种选择性糖皮质激素受体调节剂。一项关于relacorilant联合白蛋白紫杉醇治疗铂耐药复发卵巢癌的随机、开放标签、期研究的总体生存数据在2022年ASCO年会LBA环节公布。relacorilant通过与糖皮质激素受体结合，抑制皮质醇的抗凋亡作用，并提高细胞毒性药物的疗效，是一种有前景的新型肿瘤疗法。研究显示间歇性relacorilant 白蛋白紫杉醇治疗相较对照组显著延长患者OS时间（19.9个月 12.2个月，HR 0.67，P 0.066）25，已计划开展相应的期临床研究。铂耐药复发卵巢癌的治疗需按个体化原则治疗，主要治疗目标为控制疾病相关症状、管理与治疗有关毒性、提高患者生活质量、延长无铂间期。肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期116 专家论坛需依据患者具体情况，综合运用化疗、靶向治疗、免疫治疗或内分泌治疗等手段。对不能耐受化疗不良反应的患者，可选择PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂或内分泌治疗等“去化疗”的治疗。随着新药物的不断研发，鼓励患者积极参与临床试验筛选，希望在不久的将来，铂耐药复发卵巢癌的治疗变得不再棘手，有更多的有效方案可供选择。5 卵巢癌生物标志物检测进展在精准医学的时代背景下，卵巢癌的生物标志物检测对于实现卵巢癌的精准个体化治疗尤为重要，如何将卵巢癌患者根据不同的生物标志物进行准确分层是目前绝对的研究热点。随着研究的深入，卵巢癌的生物标志物检测也越来越专业、细化。2022年NCCN指南对基因检测的推荐进行了更新：首诊时，体细胞检测至少包含可以提供明确有效干预措施的项目，包括BRCA1/2、杂合性丢失（lossof heterozygosity，LOH）或无胚系BRCA突变的同源重组修复（homologous recombination，HR）状态检测；复发时至少检测以前未检测过的对肿瘤特异性或泛癌靶向治疗存在潜在获益的项目，包括但不限于：BRCA1/2、HR状态、微卫星不稳定（micro-satellite instability，MSI）、肿瘤突变负荷（tumor mut ation burden，TMB）和神经营养因子受体酪氨酸激酶（neurotrophic receptor tyrosine kinase，NTRK）。更全面的检测对缺少有效治疗措施的少见病理组织类型尤为重要。分子检测最好采用最新获得的组织标本或血液标本。2022年SGO年会上的一项口头报告报道了由比利时莱文大学实验室开发的HRD检测产品（Leuven）与Myriad myChoice的一致性评价结果。所有样本来自于PAOLA-1/ENGOT-ov25试验，所有样本都使用了Myriad myChoice进行了第1次检测，Leuven HRD检测是在剩余可用的DNA上进行的。两种检测产品的总体一致性为91%，Leuven HRD检测的阳性比例更高26。Leuven HRD检测是学术上的开发，目前正处在过渡到临床实践的阶段。2022年SGO年会公布的另一项口头报告揭示了低级别浆液性癌（low-grade serous ovarian carcinoma，LGSOC）的基因组图谱及其对临床结局的影响27。低级别浆液性卵巢癌通常起源或继发于浆液性交界性肿瘤（serous borderline tumor，SBT），占浆液性癌的10%。与高级别浆液性癌相比，SBT患者诊断时年龄更小，化疗耐药性高，对内分泌治疗有应答，OS时间更长。对215例患者的OS多因素分析显示，年龄 35岁、继发于SBT、接受过初始治疗和丝裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）通路突变的LGSOC的OS更好（35岁患者：32.6%伴有MAPK突变；mOS时间为86.5个月对比 35岁患者：58.0%伴有MAPK突变；mOS时间为136.7个月，P 0.012）。这一研究结果提示，为无MAPK突变的患者（特别是年轻患者），提供更多的治疗手段是该领域今后努力的方向。这是临床中实现精准治疗的一种非常好的尝试，相信随着分子标志物检测能力的逐步强大，人类对于卵巢癌的认知将会越来越深入。相比于国外先进的检测技术和精确算法能力，国内的检测机构仍有很大的进步空间。6 思考与展望当前卵巢癌治疗手段层出不穷，但手术治疗依然是卵巢癌治疗的重要基石，其他疗法都需要建立在手术切除的基础上。化疗可作为疗效的保障，维持治疗、抗血管生成治疗以及靶向治疗则是锦上添花的多种治疗选择。作为妇科肿瘤医生，应该不断提高手术技巧，借助新兴的技术手段，让更多的患者实现真正R0切除，为后续的化疗和靶向治疗提供坚实基础。2022年仍然是PARP抑制剂的大年。年初，PRIME、ATHENA-MONO研究结果的公布，证实了PARP抑制剂对新诊断晚期卵巢癌BRCA野生型患者的生存获益，同时奠定了PARP抑制剂作为卵巢癌一线维持全人群标准治疗的地位。2022年末，SOLO1和PAOLA1两项研究的OS数据公布，更是首次证实了PARP抑制剂单药在BRCA突变人群中、PARP抑制剂联合抗血管生成药物在HRD人群中能显著延长新诊断晚期卵巢癌患者OS时间，为临床医生和患者带来了很大的鼓舞。然而，有光的地方就会有阴影，随着SOLO3和ARIEL4研究数据的公布，rucaparib、奥拉帕利、尼拉帕利接连撤回其在美国FDA获批的后线适应证。由此引出的PARP抑制剂的最佳使用时机、PARP抑制剂治疗的后线治疗方案选择等新 专家论坛 117肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期兴问题值得我们深思。尽早使用PARP抑制剂维持治疗似乎能为患者带来更多的生存获益。对于后线/铂耐药患者的联合治疗方案也值得进一步探索。免疫抑制剂在卵巢癌治疗的探索也从未停止脚步。尽管JAVELIN Ovarian 100/200、IMagyn050等研究相继折戟，阿替利珠单抗继续在铂敏感卵巢癌治疗阶段进行研究，遗憾的是，结果仍然不尽如人意。或许只有对卵巢癌的免疫微环境和免疫特征有了更加深入的研究与了解，才能帮助我们从卵巢癌患者中发现免疫治疗获益的人群。新型疗法如抗体药物偶联物（antibody-drug conj ugate，ADC）等在卵巢癌中的研究进展同样不容忽视。ADC结合了靶向疗法和化疗的作用原理，将细胞毒性药物与单克隆抗体连接在一起，从而实现对肿瘤组织的靶向杀伤。ADC经过数十年发展，如今已掀起一股热潮。临床医生在接受新疗法时，不仅应考虑治疗效果，同时也应加强对于其独特的不良反应谱的关注和了解。从临床研究到临床实践，我们还有很长的路要走。2022年卵巢癌诊治进展仍主要集中在PARP抑制剂相关研究，更新的数据基本符合预期，缺乏一定的惊喜。随着新药物的不断涌现，卵巢癌治疗将逐步慢病化，也给了临床医生更多的机会，能够开展更多的研究以改善患者预后。不忘初心，方得始终，期待将来能有更多的创新成果为卵巢癌患者点起希望之灯。参考文献1 NORPPA N,STAFF S,HELMINEN M,et al.Improved survival after implementation of ultra-radical surgery in adva-nced epithelial ovarian cancer:Results fr