120例SF3B1基因突变骨髓增生异常综合征患者特征分析.pdf

作者单位：2 6 10 41山东潍坊，潍坊医学院第一附属医院潍坊市人民医院血液内科http:/www.lcnkzz-9057.2023.08.007Com论著J Clin Intern Med,August 2023,Vol.40,No.8529临床内科杂志2 0 2 3年8 月第40 卷第8 期D0110.3969/j.issn.1001-9057.2023.08.007120例SF3B1基因突变骨髓增生异常综合征患者特征分析燕法红张晓婷杨晓婧冉学红曹荣旋邱志远龚芳王珊赵静刘丽萍摘要目的分析SF3B1基因突变骨髓增生异常综合征（MDS）患者的临床特征、生物学特点及生存特征。方法去回顾性纳人2 0 18 年8 月 2 0 2 1年8 月我院初诊MDS患者12 0 例，根据是否存在SF3B1基因突变将其分为SF3B1基因突变组（2 2 例）与SF3B1基因野生组（98 例）,根据是否为K700E突变将SF3B1基因突变组患者再分为K700E突变组（12 例）和非K700E突变组（10 例），根据SF3B1基因合并其他基因突变的数量将SF3B1基因突变组患者再分为合并基因突变 2 种组(15例）和合并基因突变2 种组(7 例）。收集所有患者的一般资料、实验室检查结果、WHO分型、染色体分析结果、国际预后积分系统（IPSS）、W H O 分型预后积分系统（WPSS）及修订版IPSS(IPSS-R)危险度分层、生存情况并分组进行比较。采用Kaplan-Meier法进行生存分析。结果12 0 例患者中SF3B1基因突变率为18.3%。SF3B1基因突变组PLT计数、血清铁蛋白(SF)水平及MDS伴环状铁粒幼红细胞增多（MDS-RS）患者比例均高于SF3B1基因野生组，骨髓原始细胞（BM b l a s t）比例、MDS伴原始细胞增多（MDS-EB）患者比例均低于SF3B1基因野生组（P0.01）。MDS-RS患者SF3B1基因突变率显著高于非MDS-RS患者(P0.001。SF3B1基因突变组正常染色体、IPSS较低危、WPSS较低危、IPSS-R较低危患者比例均高于SF3B1基因野生组（P0.05）。K700E突变组与非K700E突变组、合并基因突变0.05）。SF3B1基因突变组患者中位总生存期（O S)较SF3B1基因野生组明显延长（P=0.022）。结论SF3B1基因突变MDS患者显示出较为低危的临床特征，预后较好，是否为K700E突变及合并2 种及以上基因突变对临床特征无影响。关键词 SSF3B1基因；骨髓增生异常综合征；突变中图分类号R551.3文献标识码 ACharacteristics analysis of 120 mvelodysplastic syndromes patients with SF3B1 gene mutationYan Fahong,Zhang Xiaoting,Yang Xiaojing,Ran Xuehong,Cao Rongxuan,Qiu Zhiyuan,Gong Fang,Wang Shan,Zhao Jing,Liu Liping.Department of Hematology,the First Affiliated Hospital of WeifangM261041.ChinaAbstractObjectiveTo investigate the clinical,biological and survival characteristics ofmyelodysplastic syndromes(MDS)patients with SF3B1 gene mutation.Methods A total of 120 newlydiagnosed MDS patients in our hospital from August 2018 to August 2021 were retrospectively included.According to the presence or absence of SF3B1 gene mutation,120 MDS patients were divided into SF3B1gene mutation group(22 cases)and SF3B1 gene wild group(98 cases).According to whether or notK700E mutation was present,the 22 patients in SF3B1 gene mutation group were divided into K700Emutation group(12 cases)and non-K700E mutation group(10 cases).According to the number of othergene mutations combined with SF3B1 gene,22 patients in SF3B1 gene mutation group were divided intocombined gene mutation 2 group(15 cases)and combined gene mutation2 group(7 cases).Generaldata,laboratory examination result,WHO typing,chromosome analysis results,International PrognosticScore System(IPSS),WHO Classification Prognostic Scoring System(WPSS),and revised version IPSS(IPSS-R)risk stratification,survival of all patients were collected and compared in groups.Survivalanalysis was performed by Kaplan-Meier method.ResultsThe mutation rate of SF3B1 gene in 120patients was 18.3%.PLT count and serum ferritin(SF)level,the proportion of MDS with ring sideroblasts(MDS-RS)in SF3B1 gene mutant group were higher than those in SF3B1 gene wild group,while the基金项目：潍坊市卫生健康委员会科研项目（WFWSJK-2021-113）通讯作者：刘丽萍，E-mail：l i u l i p i n g 2 0 0 2 0 0 16 3.c o mJ Clin Intern Med,August 2023,Vol.40,No.8530临床内科杂志2 0 2 3年8 月第40 卷第8 期proportion of bone marrow blast cell(BM blast)and MDS with excessive blasts(MDS-EB)were lowerthan those in SF3B1 gene wild group(P0.01).The SF3B1 gene mutation rate in MDS-RS patients wassignificantly higher than that in non-MDS-RS patients(P 0.001).The proportions of patients withnormal chromosome,low risk IPSS,low risk WPSS and low risk IPSS-R in SF3B1 gene mutant group werehigher than those in SF3B1 gene wild group(P0.05).There was no significant difference in general andlaboratory examination result between K700E mutation group and non-K700E mutation group,combinedgene mutation 0.05).Median overall survival(OS)was significantly longer in SF3B1 gene mutant group than that in SF3B1 gene wild group(P=0.022).Conclusion MDS patients with SF3B1 gene mutation present relatively low risk clinical characteristicsand better prognosis.K700E mutation and two or more comutations have no influence on clinicalcharacteristics.Key wordsSF3B1 gene;Myelodysplastic syndromes;Mutation骨髓增生异常综合征（MDS）是一种起源于造血干细胞、以病态造血为特征的血液系统肿瘤。MDS 患者可出现RNA剪接、DNA甲基化、组蛋白修饰、转录调节、DNA修复及信号转导等多种基因突变14,具有重要的预后指导价值。剪接因子3B亚单位1（SF3B1）基因突变为发生频率最高的RNA剪接突变。研究发现SF3B1基因突变与MDS伴环状铁粒幼红细胞增多（M D S-RS)高度相关5-9,SF3B1 基因突变MDS 患者预后较好10-15。国内关于MDS患者 SF3B1基因突变特征的报道较少7-8 ,本研究通过分析SF3B1基因突变MDS患者的临床特征、生物学特点及生存特征,以期加深对该疾病的认识。对象与方法1.对象：回顾性纳人2 0 18 年8 月2 0 2 1年8 月我院初诊MDS患者12 0 例。排除MDS已转化为急性髓系白血病（AML)和骨髓增生异常（MDS)/骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者。本研究已通过我院伦理委员会审核批准。2.方法（1）一般资料及实验室检查结果收集：包括性别、年龄、WBC计数、中性粒细胞（ANC）计数、血红蛋白（H b）、PL T 计数、骨髓原始细胞（BMblast）比例、血清铁蛋白(SF)水平。(2)染色体核型分析：患者骨髓液按2 4h全骨髓细胞培养法制备染色体标本，R显带，根据人类细胞基因组学国际命名体系（ISCN2016）16 对2 0 个中期细胞进行染色体核型分析。(3)基因突变检测及分组：应用二代测序技术进行基因突变检测。取患者骨髓液2 ml,分离单个核细胞,提取基因组DNA,用PCR引物扩增相关目的基因组,将目标区域DNA富集后,采用illumina测序平台进行二代测序。用10 0 0 genomes、CO SM IC、Po l y Ph e n-2、dbSNP、SI FT 等数据库对原始数据进行生物信息学分析,确定致病基因突变位点。平均测序深度10 0 0，变异频率 5%的突变位点检出率 99%。记录所有患者基因突变情况。根据是否存在 SF3B1基因突变将12 0 例MDS患者分为SF3B1基因突变组(2 2 例)与SF3B1基因野生组（98 例）。根据是否为K700E突变将SF3B1基因突变组患者分为K700E突变组（12 例）和非K700E突变组（10 例）。根据SF3B1基因合并其他基因突变的数量将 SF3B1基因突变组患者再分为合并基因突变 3.5分、高危、极高危统称为较高危。（5）随访：随访截至2 0 2 2 年3月5日，随访资料来源于门诊病历、住院病历及电话随访记录。总生存期（O S）定义为确诊至死亡时间或随访截止日期。3.统计学处理：应用SPSS20.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M(P2s，Prs）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数P值SF3B1.0)SF3B16危J Clin Intern Med,August 2023,Vol.40,No.8531临床内科杂志2 0 2 3年8 月第40 卷第8 期资料以例和百分比表示，组间比较采用检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析,组间比较采用Log-rank检验。以P0.05为差异有统计学意义。结果1.SF3B1基因突变组与野生组患者一般资料、实验室检查结果及WHO分型情况比较：12 0 例患者中SF3B1基因突变率为18.3%（2 2/12 0）。SF3B1基因突变组PLT计数、SF水平及MDS-RS患者比例均高于SF3B1基因野生组,BMblast比例、MDS-EB患者比例均低于SF3B1基因野生组（P0.05）。见表1。4例SF3B1基因突变MDS-EB患者中3例伴RS增高，SF3B1突变组RS增高患者占7 2.7%（16/2 2）。12 0 例MDS患者中MDS-RS共2 2 例,MDS-RS患者SF3B1基因突变率显著高于非MDS-RS患者 6 3.6%（14/2 2）比8.2%(8/98),P0.001。2.SF3B1基因突变组与野生组患者染色体分析结果、IPSS、IPSS及IPSS-R危险度分层比较：7 例SF3B1基因野生组患者未见分裂相，未行染色体分析及危险度分层。SF3B1基因突变组正常染色体、IPSS较低危、WPSS较低危、IPSS-R较低危患者比例均高于SF3B1基因野生组(P0.05）。见表3。4.SF3B1基因突变组中合并其他基因突变情况及合并基因突变 2 种组和合并基因突变2 种组患者一般资料及实验室检查结果比较：SF3B1基因突变组患者中17 例（7 7.3%）合并其他基因突变，其中10 例（45.5%）合并1种基因突变，6 例(2 7.3%）合并2 种基因突变,1例(4.5%）合并6 种基因突变。合并突变的基因分别为ASXL1（36.4%）、T ET 2（18.2%）、T P53、DNMT3A、RU NX1（各13.7%）、EZH2、ST A G 2、NRA S、SRSF2、CBL、PPM 1D、BCO R（各4.5%）。SF3B1基因突变组中4例MDS-EB患者均合并其他基因突变。合并基因突变0.05)。见表4。5.生存情况：12 0 例患者中失访8 例（6.7%），中位随访时间13（1,44）个月。截至随访终点,SF3B1基因突变组患者存活15例,死亡5例,失访2 例；SF3B1基因野生组患者存活45例，死亡47 例，失访6 例表1SF3B1基因突变组与野生组患者一般资料、实验室检查结果及WHO分型情况比较 M(P25,Ps）性别年龄WBC计数ANC计数Hb(g/L,PLT 计数BM blastSFWHO分型 例，（%）组别例数(男/女）（岁，戈s)(10%/L)(10%/L)(10%/L)比例（%）(g/L)MDS-RSMDS-EB MDS-other3.101.571312.07121444SF3B1 基因突变组2 213/963 1168 20(1.86,3.82)(0.88,2.20)(66,309)(0.8,4.0)(421,1 366)(63.6)(18.2)(18.2)2.260.87456.041485535SF3B1基因野生组9868/3058 1473 26(1.63,3.78）(0.58,2.2 0)(22,93)(2.8,10.0)(246,819)(8.2)(56.1)(35.7)P值0.4500.1080.2410.1090.3830.0010.0010.0090.0010.0010.113表2SF3B1基因突变组与野生组患者染色体分析结果、IPSS、IPSS及IPSS-R危险度分层比较 例，（%）染色体IPSSWPSSIPSS-R组别例数正常异常较低危较高危较低危较高危较低危较高基因突变组2218(81.8)4(18.2)19(86.4)3(13.6)18(81.8)4(18.2)17(77.3)5(22基因野生组9148(52.7)43(47.3)48(52.7)43(47.3)33(36.3)58(63.7)20(22.0)71(780.0160.0040.0010.001表3K700E基因突变组与非K700E基因突变组患者一般资料及实验室检查结果比较（xs）性别年龄WBC计数ANC计数HbPLT计数BMblast比例SF组别例数(男/女）(岁）(10%/L)(10%/L)(g/L)(10%/L)(%）(g/L)K700E基因突变组125/865 103.76 2.411.83 1.1371 13180 1433.7 4.4999572非K700E基因突变组108/262 123.19 2.061.71 1.4064 26168 1202.2 2.0771 450P值0.0900.5220.5590.8280.4500.8260.3430.362J Clin Intern Med,August 2023,Vol.40,No.8532临床内科杂志2 0 2 3年8 月第40 卷第8 期表4SF3B1基因突变组中合并基因突变 2 种组和合并基因突变2 种组患者一般资料及实验室检查结果比较(xs)性别年龄WBC计数ANC计数HbPLT计数BM blastSF组别例数(男/女)（岁）(10%/L)(10%/L)(g/L)(10/L)比例(%）(g/L)合并基因突变 2 种组158/763 113.77 2.461.89 1.3369 21174 1293.9 3.8869 448合并基因突变2 种组75/26492.92 1.631.51 1.0465 19177 1411.0 1.1962 668P值0.6480.8210.4190.5110.7130.9570.0670.721SF3B1基因突变组与 SF3B1基因野生组患者3年 OS率分别为（49.0 16.7)%及(2 9.98.4)%。SF3B1基因突变组患者中位OS（36 个月）较SF3B1野生组（19个月）明显延长（P=0.022）。讨论既往研究结果显示，MDS患者SF3B1基因突变率为8%32%18-2 0 ,本研究结果显示SF3B1基因突变率为18.3%，在报道范围内。Malcovati等 15 研究结果发现SF3B1基因突变以女性比例较高,Lin等 2 0 研究发现男女比例比较差异无统计学意义；他们均发现SF3B1基因突变组发病年龄高于SF3B1基因野生组，但本研究发现两组患者性别与年龄比较差异均无统计学意义。Malcovati等 15 研究发现SF3B1基因突变组较SF3B1基因野生组Hb水平更低、ANC计数与PLT计数更高,BMblast比例更少。Lin等 2 0 研究发现SF3B1基因突变组较SF3B1基因野生组PLT计数更高，WBC计数、Hb水平比较差异均无统计学意义。本研究发现SF3B1基因突变组PLT计数高于SF3B1基因野生组，BMblast比例低于SF3B1基因野生组，而WBC计数、ANC计数、Hb水平比较差异均无统计学意义。由此可见,SF3B1基因突变患者PLT计数较高。SF3B1基因突变组患者正常染色体比例较高，危险度分层以较低危组为主,与既往研究结果一致 2 0 。以上结果均支持SF3B1基因突变患者有较好的预后。本研究结果发现SF3B1基因突变组患者SF水平明显高于SF3B1基因野生组,考虑与MDS-RS患者比例较高、铁代谢障碍更明显有关。MDS-RS患者中SF3B1基因突变率为6 0%82%1.5-9,SF3B1 基因突变MDS 患者中MDS-RS占83%21,与本研究结果相似。既往研究结果报道中位SF3B1基因VAF约为40%2.5-6,本研究结果发现中位SF3B1基因VAF为39.62%,与既往报道结果相似。SF3B1最常见氨基酸突变为K700E（第7 0 0 位赖氨酸突变为谷氨酸），占50%以上 2-2 3。在MDS、A M L、M D S/M PN等髓系肿瘤中SF3B1基因突变涵盖氨基酸2 51 8 52 区域，常见有K700、K 6、H 6 6 2、E6 2 2 6,2-2 3。我们发现 R625C 基因发生率较既往研究结果略高，需进一步扩大样本量观察。Kanagal-Shamanna 等 2 4 研究发现 SF3B1 基因突变患者中只有K700E突变者预后优于SF3B1基因野生型，而非K700E突变者预后并无优势。Dalton等 2 5 发现K666N基因突变与高危MDS相关,K666N基因突变者生存期短，需要采用高强度治疗方案。Venable等 2 1 发现K666基因突变者Hb水平更高。本研究发现K700E突变组与非K700E突变组患者一般资料及实验室检查结果比较差异均无统计学意义，鉴于样本量有限，需进一步增加病例数量探讨。本研究发现SF3B1基因突变大多合并其他基因突变,最多合并6 种基因突变,常见合并突变为ASXL1、TET2、D NM T 3A、T P53及RUNX1。M a l c o v a t i 等 15 研究结果发现SF3B1基因突变合并突变基因依次为TET2、DNMT3A、A SXL1等。Janusz等 2 6 研究发现8 0.4%的SF3B1基因突变患者合并其他基因突变,最多可合并5种，常见包括TET2、D NM T 3A、SRSF2、CD H 2 3。合并2种及以上基因突变者预后差；合并TET2、D NM T 3A基因突变不影响临床特征与预后,合并SRSF2、BCO R、IDH2、NU P98、ST A G 2 基因突变影响生存。Malcovati等 9 研究发现SF3B1基因突变常常合并DNA甲基化、染色质修饰及RUNX1基因突变。SF3B1基因突变合并TET2、D NM T 3A 基因突变与多系病态造血有关,合并RUNX1基因突变者 OS缩短、疾病易进展。Venable等 2 1 研究结果发现SF3B1基因突变最常见合并表观遗传修饰通路（TET2、D NM T 3A、A SXL1、EZH 2、ID H 2）与转录因子通路（RUNX1、G A T A 2、BCO R、CEBPA）基因突变；合并转录因子突变时预后差，合并表观遗传修饰突变对预后无影响。本研究发现合并基因突变 2 种组和合并基因突变2 种组患者一般资料及实验室检查结果比较差异均无统计学意义,由于病例数量较少，还需要进一步观察。在生存方面，我们发现SF3B1基因突变组患者较SF3B1基因野生组OS延长、预后较好,与既往研究结果一致 1,9-15,至于SF3B1 基因突变通过何种机制影响患者生存，值得深人研究。总之,本研究观察了 SF3B1基因突变MDS患者一系列特征,有助于在临床中对MDS 患者进行全面病情评估、预后判断及治疗选择，但由于病例数量有限,存在一定不足，今后可进一步扩大样本量进行研究。参考文献1 Haferlach T,Nagata Y,Grossmann V,et al.Landscape of genetic lesionshttp:/www.1001-9057.2023.08.008cnD0IJ10.3969/1-9057.2023.08.008病例报告（本文编辑：余晓曼）（收稿日期：2 0 2 2-0 4-2 9）J Clin Intern Med,August 2023,Vol.40,No.8临床内科杂志2 0 2 3年8 月第40 卷第8 期533in 944 patients with myelodysplastic syndromesJ.Leukemia,2014,28(2):241-247.2 Papaemmanuil E,Gerstung M,Malcovati L,et al.Clinical and biologicalimplications of driver mutations in myelodysplastic syndromes J.Blood,2013,122(22):3616-3627;quiz3699.3马兵,张丽红,赵丹,等.白血病与骨髓增生异常综合征患者Th17、白细胞介素2 1及白细胞介素1水平变化研究 J.临床军医杂志,2 0 2 2,50(4):40 9-411,414.4张玥,吴萍,艾珂欣，等.伴有+8 染色体异常的骨髓增生异常综合征患者的临床和实验室特征分析 J.临床内科杂志，2 0 2 1,38(11):757-761.5 Papaemmanuil E,Cazzola M,Boultwood J,et al.Somatic SF3B1 Muta-tion in Myelodysplasia with Ring SideroblastsJ.N Engl J Med,2011,365(15):1384-1395.6 Yoshida K,Sanada M,Shiraishi Y,et al.Frequent pathway mutations ofsplicing machinery in 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