乙肝治疗新指南(APASL发布2012版).doc

APASL发布慢乙肝治疗新指南
《亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）》包括背景知识、议题和推荐建议17条、以及尚未解决的问题和需要进一步研究的领域。
　　背景知识：河南省人民医院感染性疾病科尚佳
　　自2008年9月第四版亚太CHB治疗共识出版后，大量关于慢性HBV感染的自然史和治疗的最新数据不断报道。其中包括慢性HBV感染的无症状感染者，以社区为基础的队列研究，无创性肝纤维化评估方法，HBsAg定量的应用，更有效的新治疗药物（替诺福韦）和新治疗策略等均在新指南中占有重要位置。
　　APASL新指南各推荐所依赖的证据划分为Ⅰ（至少有一项设计良好的随机对照试验）、Ⅱ（设计良好的队列或病例对照研究）、Ⅲ（系列病例、病例报告或有缺陷的临床试验）、Ⅳ（以临床经验、描述性研究或专家会议报告为基础的相关权威专家的观点）共4个级别。这些推荐分为两种：A、极力推荐；B、一般推荐。
　　推荐建议：
　　推荐建议1：在进行抗病毒治疗前，必须对患者进行强制性彻底评估及咨询指导。治疗适应证（ⅡA）。
　　推荐建议2：对病毒复制但血清ALT水平持续正常或轻微升高的患者，不应进行抗病毒治疗，除非患者存在严重肝纤维化或肝硬化。这些患者需要接受密切的随访，并且每3～6个月进行HCC监测（ⅠA）。
　　推荐建议3：对存在病毒血症同时ALT在正常高值水平或轻微升高且年龄大于40岁的患者，推荐进行肝纤维化评估，除外已经有临床诊断肝硬化证据的患者。
　　推荐建议4：慢性HBV感染者若ALT＞2 ULN同时HBeAg阳性者HBV DNA＞20 000 IU/ ml （105拷贝/ml），HBeAg阴性者HBV DNA＞2 000 IU/ ml （104拷贝/ml），应考虑抗病毒治疗。出现严重肝纤维化或者肝硬化，无论ALT水平多高，均应考虑抗病毒治疗（ⅠA）。若即将发生或已出现明显的肝功能失代偿，应尽早开始抗病毒治疗。除外上述情况外，建议观察3～6个月以确保治疗的必要性（ⅡA）。重新治疗的适应证同上。
　　推荐建议5：初治患者可采用常规干扰素5～10 MU，每周3次[IB]，或PegIFNα-2a 180 μg或1～1.5μg/Kg，每周1次（ⅠA）；或恩替卡韦0.5 mg，每日1次（ⅠA）；或替诺福韦300 mg，每日1次（ⅠA）；或阿德福韦10 mg，每日1次（ⅠB）；或替比夫定600 mg，每日1次（ⅠB）；或拉米夫定100 mg，每日1次（ⅠB）。胸腺素α 1.6 mg，每周2次，也可选用（ⅠB）。恩替卡韦和替诺福韦在这种情况下也是优先推荐的选择。
推荐建议6：在抗病毒治疗过程中，应至少每3个月监测1次ALT、HBeAg或HBV DNA（ⅠA）。若使用替诺福韦或者阿德福韦，还应监测肾功能（ⅠA）。用替比夫定治疗时应监测肌力是否减弱（ⅢA）。在应用干扰素治疗期间，必须强制性监测全血细胞计数和其他的药物不良反应（ⅠA）。
　　推荐建议7：在抗病毒治疗结束后，头3个月内应当每月监测ALT和HBV DNA以发现早期复发，以后每三个月监测一次。若无症状出现，以后每3个月（对于肝硬化患者）到6个月（对于已产生应答的患者）监测1次（ⅡA）。对于无应答的患者，应进一步监测HBV标志物，以便识别延迟应答和在有指征时重新治疗（ⅡA）。
　　推荐建议8：对于常规干扰素，目前推荐的疗程为HBeAg阳性患者4～6个月（ⅠA），HBeAg阴性患者至少1年（ⅠA）。对于PegIFN，推荐的疗程为12个月（ⅠA）。对于胸腺素α1，推荐的疗程为HBeAg阳性患者（ⅠA）和HBeAg阴性患者（ⅡB）均为6个月。
　　推荐建议9：对于口服抗病毒药物，在HBeAg阳性患者，当证实至少持续12个月出现HBeAg血清学转换伴HBV DNA检测不出，可考虑停药（ⅡA）。在HBeAg阴性患者，如果HBsAg仍然阳性尚不清楚需要持续治疗多长时间，但在治疗至少持续2年并间隔至少6个月的3个不同时间点检测不出HBV DNA （ⅡA），可以考虑终止治疗。对于依从性好的初治患者在开始治疗3个月时出现原发治疗失败或者在第6个月时病毒控制不理想的，如果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韦治疗，可以改用更强的或加用没有交叉耐药的药物治疗（ⅢA）。
　　推荐10-1：对于育龄妇女，尚未怀孕者优先考虑选用基于干扰素的治疗（ⅠA），在干扰素治疗期间不宜怀孕。怀孕需要治疗的可以用妊娠B级口服药治疗（ⅡA）。
　　推荐10-2：为了防止母婴传播，对于HBV DNA＞2×106 IU/mL的妊娠妇女在妊娠晚期可以用替比夫定（ⅡA）治疗，替诺福韦也可作为选择之一（ⅢA）。
　　推荐建议11：包括有替诺福韦和恩曲他滨/拉米夫定在内的抗逆转录病毒药，是大多数HIV合并感染HBV患者的主要治疗方式。如果CD4 > 500 cells/mm3而目前不需要进行抗逆转录病毒治疗的情况下，可以选择阿德福韦或者PegIFNα治疗（ⅡA）。
　　推荐建议12：在同时存在HCV或HDV感染的患者，应注意鉴别哪一种病毒引起的肝损害为主，并据此制定治疗方案给予治疗（Ⅲ）。
　　推荐建议13：对于存在明显或即将发生肝功能失代偿、且初治的患者，选用恩替卡韦或者替诺福韦（ⅠA）。但对于初始用口服抗病毒药的患者也可选用替比夫定、拉米夫定治疗或者阿德福韦（ⅠB）。对于这类人群必须监测肾功能和乳酸，尤其是MELD平分高于20的患者（ⅢA）。
推荐建议14：对于在拉米夫定治疗期间发生耐药的患者，可在继续应用拉米夫定的基础上加用阿德福韦（ⅠA）；也可选择改用替诺福韦（ⅡA）。不推荐改用恩替卡韦1 mg/d（IB）。对于在阿德福韦治疗期间发生耐药的患者，可加用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦或者改用替诺福韦（ⅢA）。对于在恩替卡韦治疗期间发生耐药的患者，可加用替诺福韦或者阿德福韦（ⅢA）。对于在拉米夫定或者替比夫定联合阿德福韦治疗期间失败或发生耐药的患者，建议改用恩替卡韦加替诺福韦（ⅡA）。对于在拉米夫定治疗期间发生耐药（IA）的也可改用干扰素或者其他核苷类药物治疗（ⅢA）。
　　推荐建议 15-1：接受免疫抑制治疗或化疗之前，应对患者进行HBsAg筛查（IVA）。若患者HBsAg阳性，如果有临床适应证（ⅠA）则可开始口服核苷类药物治疗。或者在免疫抑制治疗或化疗开始前即以拉米夫定进行预防性治疗，并持续至免疫抑制治疗或化疗结束后至少6个月（ⅠA）。恩替卡韦和替诺福韦也可用于预防性治疗（ⅢA）。
　　推荐建议15-2：准备接受抗CD20药物治疗的患者，需要筛选抗-HBc，若为阳性则需要密切监测HBV DNA水平（IVA）。
　　推荐建议16-1：HBV感染相关肝衰竭检测到HBV DNA的患者均应给予核苷（酸）类似物治疗（IVA）。拉米夫定联低剂量HBIG（第1周，400～800 U，肌肉注射，每日1次；以后长期给予，400～800 U，每月1次），可安全而有效地预防异体移植物的HBV再感染（ⅡA）。可考虑拉米夫定联合阿德福韦或者恩替卡韦进行预防（ⅡA）。
　　推荐建议16-2：肝移植术至少1年后，以阿德福韦取代HBIG进行预防，可获得安全而经济的预防效果（ⅡA）。对于被认为是“低风险”的患者，也可考虑在肝移植术后的后期改为拉米夫定单独治疗（ⅠA）。
　　推荐建议16-3：未感染过HBV的患者，若接受抗-HBc阳性供体的肝脏，则应长期使用拉米夫定或HBIG进行预防（ⅢA）。
　　推荐建议17：对于HBV DNA高于2000IU/ml的肝癌患者在肝癌治疗前后应该应用核苷类药物进行抗病毒治疗，正如没有发展成肝癌的慢性乙肝患者一样进行处理（ⅢB）。肝癌患者在接受动脉化疗栓塞治疗前应开始核苷类药物抗病毒治疗（ⅡA）。
尚未解决的问题和需要进一步研究的领域：
　　1.在制定治疗方案时，是否需要常规检测HBV基因型？
　　2.对慢性HBV感染的儿童患者如何制定抗病毒治疗策略？“必要性”及“应答的可能性”如何？
　　3.对慢性HDV感染的患者，是否有更有效的治疗措施？
　　4.糖皮质激素撤除激发、核苷类药物冲击治疗，或其他免疫调节药物或免疫调节治疗手段的作用？
　　5.能增强疗效的最佳联合治疗方案是什么？
　　6.HBsAg定量在治疗决策中的作用如何，例如能否作为早期停药的指标？
　　7.更多的非侵入性的肝纤维化检查的对比研究。
　　8.多重耐药的最佳处理方式如何？
[APASL 2012]庄辉：解读新版乙肝诊疗指南
导语】新版APASL乙肝诊疗指南发布无疑掀起了病毒性肝炎史的又一场变革，下面的文章是由北京大学医学部的庄辉院士带来的精彩点评，他从乙肝的发病机制、危险因素、诊疗手段等方面做了讲解，着重强调了新版指南在治疗用药方面的一些新观点。最后还对比EASL、AASLD及我国指南，给大家提出了一些实用的建议。
发病机制及危险因素
 　　2012年版指南再次强调了闭合环状DNA（cccDNA）是HBV 持续感染的关键因素。
　　该指南引用REVEAL等研究指出，丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常的非活动期HBV携带者的肝细胞癌（HCC） 风险明显降低；HBV DNA水平越高，HCC风险越高； Ce亚型是肝癌的独立危险因素[风险比 （HR） 为2.75]，并补充了来自中国的研究结果， C2亚型患者发生HCC风险高于B2亚型；根据性别、年龄、肝癌家族史、饮酒习惯、ALT水平、乙肝e抗原（HBeAg）状态、HBV DNA 定量结果、HBV基因型等建立的HCC风险预测评分系统，可用于评估患者3年、5年、10年发生HCC的风险。
 诊疗手段
 　　2012年版指南增加了肝硬度测量（LSM）和肝纤维化血清学指标的临床价值，认为两者可作为评估肝纤维化严重程度和抗病毒治疗的辅助工具，但目前尚不能替代肝活体组织学检查。该指南还指出，对ALT水平较高或缓慢升高的患者以及年龄大于40岁的患者，应进行肝纤维化评估（ⅡA）。
 CHB治疗目标
　　2012年版指南对治疗目标未作修改，继续强调长期治疗的重要性。
　　治疗首要目标是持久抑制HBV复制。短期治疗目标是达到“初步应答”，即HBeAg血清学转换和（或）HBV DNA抑制，ALT水平恢复正常，预防肝脏失代偿，达到“持久应答”，降低肝脏炎症坏死和肝纤维化的发生。
　　最终治疗目标是预防肝脏失代偿、减少或预防进展为肝硬化和（或）HCC，并延长生存期。
抗病毒治疗建议
 　　2012年版指南更为注重给予患者药物治疗前的风险评估和沟通，强调对可能发展为严重或进展性乙肝的患者，应尽早开始治疗，越早治疗，效果越好；对一时还不可能发展为慢性乙肝的患者，则应加强监测，一旦出现治疗指征，即开始治疗。对抗HBV治疗适应证的建议未作更改。在药物方面，纳入了2008年以后上市或在部分国家批准用于CHB治疗的药物，如替诺福韦（TDF）等。
 　　明确恩替卡韦（ETV）和替诺福韦TDF为一线药物 2012年版指南强调，无证据表明初始联合两种口服抗病毒药物治疗的效果优于单药治疗。对于初治药物选择，强效低耐药是选择药物的主要指征，同时应考虑药物经济学。
 　　基于抗病毒疗效和耐药方面的优势，ETV和TDF被推荐为一线治疗药物 替比夫定（LdT）、阿德福韦酯（ADV）和拉米夫定（LAM）为二线药物。ETV可强效抑制病毒复制，治疗5年HBV DNA<300 copies/ml 的患者比例高达94%；ETV 0.5 mg治疗3年后，24%~44% 患者出现HBeAg转换，83%~90%患者的HBV DNA低于检测水平。对于部分病毒学应答的患者，继续ETV治疗后仍有81%患者可达到HBV DNA低于检测水平，且无耐药发生。TDF治疗3年，72%患者HBV DNA 检测不到（<400 copies/ml），26%HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换， 87% HBeAg阴性患者HBV DNA 检测不到。 该指南还明确推荐用ETV和TDF治疗代偿期和失代偿期肝硬化患者。对ALT水平≥5倍正常值上限（ULN）的代偿期肝硬化患者，建议选用ETV和TDF治疗，不建议选用干扰素（IFN）治疗；对失代偿期患者，禁用IFN治疗。
 　　治疗监测和方案调整 2012年版指南更加重视治疗过程中的管理，提出若初始治疗时使用LAM、ADV和LdT治疗, 对出现原发性治疗失败（3个月时）或应答欠佳（6个月时）的患者，应停药并换用更强效药物，或联合无交叉耐药的药物（表3）。若初始选用ETV或TDF，即使48周HBV DNA尚未完全转阴，也可继续使用而不必转变治疗方案。该指南还强调，应加强安全性监测：若使用TDF或ADV治疗应监测肾功能（ⅠA）；应监测肌无力情况，特别是应用LdT治疗时（ⅢA）；在用基于IFN的治疗方案时，必须监测血细胞计数和其他不良反应（ⅠA，表2）。在患者治疗流程图中，2012年版指南对ALT水平正常或处于1~2倍ULN患者的监测频率提出明确要求：对ALT水平正常者，可3~6个月监测一次；对ALT水平处于 1~2倍ULN的患者，则应1~3个月监测一次。
　　耐药处理对LAM耐药患者，可加用ADV或换用TDF；也可换用ETV 1 mg/d治疗，但不是首选。对ADV耐药患者，若既往未用过LAM、LdT、ETV，可加用或换用LAM、LdT、ETV，或换用TDF。对LdT耐药患者，可加用ADV，或换用TDF。对ETV耐药患者可加用TDF或ADV治疗。对LAM、LdT、和ADV治疗失败或出现耐药的患者，建议换用ETV联合TDF治疗。
停药指征对应用核苷（酸） 类药物治疗的HBeAg阳性者，当HBeAg血清学转换，且HBV DNA至少12个月低于检测水平时，可以考虑停药。对HBeAg阴性者，若HBsAg持续阳性，尚无明确疗程证据，但若患者已治疗2年，且3次HBV DNA不可测（间隔6个月），可考虑中止治疗（ⅡA）。
 与其他指南对比
 　　2012年版指南充分体现了亚太地区肝病学界对CHB诊治的最新观点，与欧洲和美国肝病学会的乙肝指南更加趋于一致。首先，APASL、EASL、AASLD等指南均推荐TDF、ETV和聚乙二醇干扰素（PEG IFN）为初治CHB患者的一线药物。我国CHB防治指南虽未明确区分一线和二线抗病毒药物，但也强调最好选择抗病毒能力强且耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗。各指南不约而同地指出，实现CHB治疗目标的关键是最大限度地持续抑制HBV复制。
 　　2012年版指南还明确指出目前在CHB诊治中尚未解决和需要进一步研究的问题：如制订基于干扰素治疗时，是否应检测HBV基因型；CHB儿童患者治疗策略是什么；对慢性丁肝病毒 （HDV）感染 的患者是否有更有效的治疗；激素撤除加核苷 （酸）类似物治疗，或其他免疫调节剂和免疫调节方法的作用如何；什么是提高疗效的优化的联合治疗；HBsAg定量检测在治疗策略中的作用是什么；对肝纤维化非侵袭性检查方法尚需进行更多的比较研究；多重耐药的优化处理策略是什么等等，从而为今后CHB诊治方面的研究指明了方向。