镇催催眠药的介绍培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二,第三,第四级,*,镇催催眠药的介绍,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二,第三,第四级,*,镇催催眠药的介绍,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二,第三,第四级,*,镇催催眠药的介绍,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二,第三,第四级,*,镇催催眠药的介绍,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二,第三,第四级,*,镇催催眠药的介绍,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二,第三,第四级,*,镇催催眠药的介绍,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二,第三,第四级,*,镇催催眠药的介绍,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二,第三,第四级,*,镇催催眠药的介绍,*,镇催催眠药的介绍,本章内容,第四节 抗抑郁药,第三节 抗精神病药,第二节 抗癫痫药,第一节 镇静催眠药,引言,第五节 镇痛药,第六节 中枢兴奋药,2,镇催催眠药的介绍,学习要求,1、熟悉镇静催眠药的结构类型和作用机制。掌握异戊巴比妥、地西泮的化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉奥沙西泮、阿普唑仑、唑吡坦的结构、化学名及用途。了解三唑仑的结构和用途。了解异戊巴比妥的合成路线。熟悉巴比妥类药物的构效关系。,2、熟悉抗癫痫药物的结构类型和作用机制。熟悉苯妥英钠的结构、化学名及用途。了解卡马西平、卤加比的结构和用途。,3、熟悉抗精神病药的结构类型和作用机制。掌握氯丙嗪、氟哌啶醇的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉氯氮平的结构、化学名及用途。了解抗精神病药的发展。,4、熟悉抗抑郁药的分类和作用机制。掌握丙咪嗪的化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉氟西汀的结构、化学名及用途。了解抗抑郁药的发展。,5、熟悉镇痛药的结构类型和作用机制。掌握吗啡的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉哌替啶的结构、化学名及用途。了解美沙酮、喷他佐辛的结构和用途。了解镇痛药的构效关系和发展,6、熟悉中枢兴奋药的结构类型和作用机制。掌握咖啡因的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉吡拉西坦的结构、化学名及用途。了解甲氯芬酯的结构和用途。了解中枢兴奋药的发展。了解咖啡因的合成路线。,3,镇催催眠药的介绍,引言,4,镇催催眠药的介绍,引言,神经系统系人体内最高级、最重要、功能最复杂的一个系统，是体的调节装置。神经系统能感受体内、体外的各种刺激，调节全身各器官的功能活动，使器官、系统之间活动互相配合而形成统一的整体，并和外界环境不断在保持平衡。例如，在劳动中，呼吸加强，血液循环加速，使肌肉获得充分的氧和营养物质，其功能活动就是在神经系统的调节下完成的。神经系统包括中枢和周围神经两部分。中枢神经包括脑和脊髓，分别位于颅腔和椎管内。周围神经广泛分布于全身，包括脑神经、脊神经和植物神经三部分。,5,镇催催眠药的介绍,引言,中枢神经系统,6,镇催催眠药的介绍,第一节 镇静催眠药,（,Sedative-hypnotics),7,镇催催眠药的介绍,一、概述,巴比妥,1903,年,苯巴比妥,1912,年,目前，用于临床,2500,种巴比妥类化合物被合成和研究，约,50,种在市面上销售。,8,镇催催眠药的介绍,一、概述,镇静催眠药物与剂量,9,镇催催眠药的介绍,二、定义,10,镇催催眠药的介绍,三、分类,11,镇催催眠药的介绍,结构,1,12,镇催催眠药的介绍,结构,1,举例,13,镇催催眠药的介绍,结构,1,举例,14,镇催催眠药的介绍,典型药物,15,镇催催眠药的介绍,一、命名,16,镇催催眠药的介绍,结构特征,丙二酰脲,17,镇催催眠药的介绍,二、理化性质,1.,钠盐制备（注射用药）,2.,怕酸沉淀（,CO,2,）,18,镇催催眠药的介绍,二、理化性质,3.,易水解性,4.,鉴别反应,19,镇催催眠药的介绍,三、机制（了解）,主要与脑干网状结构上行激活系统的功能有关。,20,镇催催眠药的介绍,四、应用,主要用于催眠、镇静、抗惊厥（小儿高热惊厥、破伤风惊厥、子痫、癫痫持续状态）和麻醉前给药。,（,注：子痫是指孕妇妊娠晚期或临产时或新产后，眩晕头痛，突然昏不知人，两目上视，手足抽搐，全身强直、少顷即醒，醒后复发，甚至昏迷不醒的疾病，被称为“子痫”，又称“妊娠痫证”。妊娠晚期及分娩期，孕妇凝血功能明显增强，血液处于高凝状态，有助于防止分娩及产后大量出血，这是由多种因素引起的止血、凝血和抗凝系统改变的一种复杂的生理过程，妊娠子痫前期是一种严重的、多脏器功能受损的妊娠并发症，其病理过程包括全身小血管痉挛、血管内皮细胞损伤、凝血,/,纤溶系统活性失衡、血小板激活，微血管内血小板聚集和血栓形成。,）,21,镇催催眠药的介绍,五、作用与生物转化,(,一,),解离常数,(,二,),脂水分配系数,(,三,),体内的代谢过程,(,一,),解离度与药效的关系,在生理,pH7.4,的条件下体内解离度,影响进入脑内药物的量，影响镇静、催眠作用的强弱和作用快慢。,22,镇催催眠药的介绍,巴比妥类的,pKa,与解离率,巴比妥酸和苯巴比妥酸在生理,pH,条件下，,99,以上是离子状态。几乎不能透过细胞膜和血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静、催眠作用。苯巴比妥、异戊巴比妥未解离的分子分别为,50%,和,75.97%,，易于吸收和进入神经中枢起作用。,23,镇催催眠药的介绍,(,二,),药物作用与脂水分配系数,5,位两取代，总碳数,4,8,，良好镇催。,碳数超过,8,，脂溶性过大，作用过强,(,生惊厥,),。,亚胺,N,连,CH,3,，降酸增脂起效快,;,双,N,连,CH,3,，作用过强,(,生惊厥,),。,氧以硫代，增脂起效快。,24,镇催催眠药的介绍,(,三,),药物作用与体内代谢,主要途径：,5,位取代基氧化生成羟基，与葡萄糖醛酸结合，肾脏排出，故代谢难易决定作用时间长短。,影响因素：,C,5,-,饱和直链烃,/,芳烃，不易氧化，长时；,C5-,支链烃基或不饱和烃基，易氧化，短时。,25,镇催催眠药的介绍,六、合成通法,From Diethyl,Malonate,(,丙二酸二乙酯,),26,镇催催眠药的介绍,苯二氮卓类药物,发展：,20,世纪,60,年代发展的一类药物，疗效好，安全。,作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，,有些也用作抗癫痫药,27,镇催催眠药的介绍,苯二氮卓类药物,（二）发展及常用药物,氯氮卓（利眠宁）,1960,年首先于用于临床。结构简化后得到地西泮（安定）。,28,镇催催眠药的介绍,在,4,5,位并入四氢噁唑环，可使作用增强。,R,1,R,2,R,3,R,4,Names,H,F,Br,H,卤,沙,唑仑,Haloxazolam,H,Cl,Cl,H,氯,噁,唑仑,Cloxazolam,CH,3,Cl,Cl,H,美沙唑仑,Mexazolam,H,F,Cl,CH,2,CH,2,OH,氟他唑仑,Flutazolam,29,镇催催眠药的介绍,在苯二氮卓环,1,，,2,位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如,:,R,1,R,2,Names,H,H,艾司唑仑,Estazolam,CH,3,H,阿普唑仑,Alprazolam,CH,3,Cl,三唑仑,Triazolam,留言内容：,【,三唑仑,】,（,Triazolam,）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药,0.25mg-0.5mg,，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）,4,片即可，十 分钟起效，,5,元,/,片,200,元,/,瓶 每瓶,50,片,2,瓶以上选择货到付款。,30,镇催催眠药的介绍,小结：苯二氮卓类药物的结构类型,母环：,1,，,4,苯并二氮杂卓,31,镇催催眠药的介绍,构效关系,1,、有,1,3-,二氢,-5-,苯基,-2H-1,4-,苯并二氮卓,-2-,酮母核，七元亚胺内酰胺环药效必要结构。,2,、,1,位,N-,长链烃基（延长作用）,;3,位,H,被羟基取代，活性稍有下降，毒性很低,;7,位,-,吸电子基团（如,-,NO,2,）增强活性，,5,位苯环的,2,位,-,吸电子基团（如,-,Cl,）活性增强。,3,、在,1,2,位或,4,5,位并入杂环，如,1,2,位,-,三唑环、,/,咪唑环，,4,5,位,-,四氢噁唑环，提高药物受体亲和力、药物对代谢稳定性，活性增强。,32,镇催催眠药的介绍,（三）化学命名,地西泮化学名：,1-,甲基,-5-,苯基,-7-,氯,-1,，,3-,二氢,-2,H,-1,，,4-,苯并二氮杂,卓,-2-,酮,标示氢,33,镇催催眠药的介绍,杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用,标氢,的方式加以命名，用斜体大写的,H,标明。,什么是“标示氢”？（,3,个要点）,标氢,的命名，,1,）用来区别不同的异构体；,2,）给出主要功能基的位置。,34,镇催催眠药的介绍,1,2-,二氢,-3,H,-,2,3-,二氢,-1,H,-1,4-,苯并二氮杂卓,1,3-,二氢,-2,H,-,35,镇催催眠药的介绍,3,H,-or 1,H,-1,4-Benzodiazepine,36,镇催催眠药的介绍,二、理化性质,1,、性质：遇酸,(,或碱液,),受热易被水解,-,水解性,酰胺水解,-1,2,开环,烯胺水解,-1,4,开环,37,镇催催眠药的介绍,在胃酸作用下，,4,，,5,开环,进入碱性 肠道，又闭环,4,，,5,开环，不影响 生物利用度,可逆性水解,举例,38,镇催催眠药的介绍,如何通过结构修饰增加,1,，,2,位的水解稳定性？,如何通过结构修饰避免,1,，,2,位的水解？,在,7,位和,1,，,2,位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在,4,，,5,位上进行（如,-NO,2,或三唑环等）。,硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。,39,镇催催眠药的介绍,三、药物代谢,在肝脏进行,去甲基（,NHCH,3,）,C-3,的羟基化,1,位去甲基及,3,位羟基化的代谢产物仍有活性,羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出,40,镇催催眠药的介绍,第二节 抗癫痫药,（,Sedative-hypnotics),41,镇催催眠药的介绍,一、癫痫病理,大脑功能失调综合症,由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高,产生阵发性放电,并向周围扩散,42,镇催催眠药的介绍,二、癫痫的分类,大发作,小发作,精神运动性,发作局限性发作,癫痫持续状态,43,镇催催眠药的介绍,三、抗癫痫药的作用,抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作,44,镇催催眠药的介绍,四、抗癫痫药物分类,化学结构,环内酰脲类,苯并二氮卓类,其它类,45,镇催催眠药的介绍,环内酰脲结构类,46,镇催催眠药的介绍,主要学习内容,苯妥英钠,Phenytoin Sodium,卡马西平,Carbamazepine,47,镇催催眠药的介绍,苯妥英钠,Phenytoin Sodium,大伦丁钠（Dilantin Sodium）,48,镇催催眠药的介绍,结构和命名,5,，,5-,二苯基,-2,，,4-,咪唑烷二酮,钠盐,5,，,5-Diphenyl-2,，,4-imidazolidinedione Sodium,49,镇催催眠药的介绍,合成,50,镇催催眠药的介绍,理化性质,1,，吸湿性和酸性,2,，水解,3,，鉴别反应,51,镇催催眠药的介绍,吸湿性和酸性,钠盐具有吸湿性,空气中 易吸收,CO,2,，析出苯妥英,水溶液呈碱性,苯妥英的,pKa 8.3,（,H,2,CO,3,pKa 3.9,，,6.35),52,镇催催眠药的介绍,水解性,水解（环状酰脲结构）,与碱加热，分解产生,二苯基脲基乙酸,，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）,53,镇催催眠药的介绍,鉴别反应,加,硝酸银,试液，产生白色银盐沉淀,不溶于氨溶液中,54,镇催催眠药的介绍,鉴别反应,吡啶硫酸铜,溶液 作用生成蓝色络盐（用于鉴别,Phenytoin Sodium,与巴比妥类药物）。,55,镇催催眠药的介绍,体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢,具有“饱和代谢动力学”的特点,如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应,约,20%,以原形由尿排出,56,镇催催眠药的介绍,主要代谢产物,无活性,的,5-,（,4-,羟苯）,-5-,苯乙内酰脲,与葡萄糖醛酸结合排出体外,57,镇催催眠药的介绍,作用,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药,但对小发作无效,58,镇催催眠药的介绍,卡马西平,Carbamazepine,酰胺咪嗪,59,镇催催眠药的介绍,（一）结构和命名,5,H,-,二苯并,b,，,f,氮杂卓,-5-,甲酰胺,5,H,-Dibenzb,，,fazepine-5-carboxamide,60,镇催催眠药的介绍,（二）结构特点,2,个苯环与氮杂环骈合的,二苯并氮杂卓类,化合物,二个苯环通过烯键相连形成,共轭,体系,具有,尿素,的结构,61,镇催催眠药的介绍,（三）合成,62,镇催催眠药的介绍,（四）理化性质,1.,稳定性,2.,鉴别反应,63,镇催催眠药的介绍,（五）稳定性,在干燥状态及室温下较稳定,片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的,1/3,可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致,64,镇催催眠药的介绍,（六）避光保存,长时间光照，固体表面由白变橙黄色,65,镇催催眠药的介绍,（六）鉴别反应,硝酸处理,加热数分钟后，产生橙色的颜色反应,66,镇催催眠药的介绍,（七）代谢途径,在肝脏广泛代谢,代谢物主要自尿排出,一部分自粪便排出,初级代谢物,Carbamazepine,的,10,，,11,位环氧化物也具有抗癫痫活性,67,镇催催眠药的介绍,（八）体内代谢,68,镇催催眠药的介绍,（九）作用,从胃肠道吸收,由于水溶性差，故吸收较慢且不规则,用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作,作用机理与,Phenytoin Sodium,相似,69,镇催催眠药的介绍,（十）相关药物,10,位引入羰基，得到,Oxcarbozepine,Oxcarbozepine,的耐受性更好,70,镇催催眠药的介绍,丙戊酸钠,Sodium Valproate,2-,丙基,缬草酸,钠,71,镇催催眠药的介绍,作用,能抑制,GABA,的代谢，提高脑内,GABA,的浓度,抑制痫性冲动的扩散，从而发挥抗癫痫作用，,广谱抗癫痫药,口服易吸收,72,镇催催眠药的介绍,前药,酰胺衍生物,-,丙戊酰胺（,Valpromide,）,广谱、作用强，见效快而毒性低的抗癫痫药,73,镇催催眠药的介绍,卤加比,Progabide,Halogabide,；,Gabrene,74,镇催催眠药的介绍,Progabide,的结构特点,75,镇催催眠药的介绍,载体联结前药,由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药,通常在体内经酶水解释放出原药,76,镇催催眠药的介绍,前药的作用,二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内,在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用,GABA,77,镇催催眠药的介绍,作用,作用于,GABA,受体发挥作用,对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果,口服吸收迅速,78,镇催催眠药的介绍,生物转化过程,79,镇催催眠药的介绍,主要学习内容,苯妥英钠,Phenytoin Sodium,卡马西平,Carbamazepine,80,镇催催眠药的介绍,第三节 抗精神失常药,（,Antipsychotic Drugs,）,81,镇催催眠药的介绍,抗精神失常药分类,抗精神病药（本节）,抗抑郁药（,4,节）,抗躁狂症,抗焦虑药,奥地利精神病医生弗洛伊德,82,镇催催眠药的介绍,抗精神病药,抗精神病药,不影响意识,控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状,激活精神，改善退缩、淡漠等症状,83,镇催催眠药的介绍,药物特点,具有不同程度的,镇静,作用,抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性,对抗和治疗,作用,长期应用一般无,成瘾性,84,镇催催眠药的介绍,作用机制,精神分裂症可能与患者脑内,DA,过多有关,本类药物 能阻断中脑,-,边缘系统及中脑,-,皮质通路的,DA,受体，减低,DA,功能,85,镇催催眠药的介绍,化学结构分类,1,吩噻嗪类,2,噻吨类（硫杂蒽类）,3,丁酰苯类,4,二苯氮卓类,5,其它类,86,镇催催眠药的介绍,本节主要授课内容,1.,盐酸氯丙嗪,2,.,氯氮平,87,镇催催眠药的介绍,盐酸氯丙嗪,Chlorpromazine Hydrochloride,冬眠灵,88,镇催催眠药的介绍,结构和命名,N,，,N-,二甲基,-2-,氯,-,10,H,-,吩噻嗪,-10-,丙胺 盐酸盐,2-Chloro-N,N-dimethyl-10,H,-henothazine-10-propanamine,89,镇催催眠药的介绍,复习指示氢,-10,H,-,1,H,-,吡咯,2,H,-,吡咯,3,H,-,吡咯,90,镇催催眠药的介绍,三环类抗精神病药物,母环,吩噻嗪,的基本结构,两个苯环，并,噻嗪,环,91,镇催催眠药的介绍,发现,在使用抗组织胺药,异丙嗪,的过程中，发现,具 镇静作用,并 能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间,92,镇催催眠药的介绍,发现,研究构效关系,发现,Chlorpromazine,（,1952,）具有很强的抗精神失常作用,为精神病的化学治疗开辟了新的领域,93,镇催催眠药的介绍,94,镇催催眠药的介绍,95,镇催催眠药的介绍,精神病的治疗,1917,疟疾治疗,1922,睡眠治疗,1927,胰岛素休克治疗,1936,精神外科治疗,1936,电休克治疗,1949,锂盐治疗,1952,氯丙嗪,96,镇催催眠药的介绍,合成分析,吩噻嗪的合成,97,镇催催眠药的介绍,合成路线,母核,+,侧链,98,镇催催眠药的介绍,理化性质,1.,还原性,2,鉴别反应,99,镇催催眠药的介绍,还原性,苯并噻嗪,母环，易氧化,注射液,在日光作用下 变质，,pH,值下降,部分病人 用药后发生 严重的,光化毒反应,100,镇催催眠药的介绍,光化毒反应,101,镇催催眠药的介绍,用抗氧剂,注射液中加入,抗氧剂,可阻止变色,对氢醌,连二亚硫酸钠,亚硫酸氢钠,维生素,C,等,102,镇催催眠药的介绍,鉴别反应,a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色,加,硝酸,后可能形成自由基或醌式结构而显,红色,103,镇催催眠药的介绍,鉴别反应,b,与,三氯化铁,试液作用,显稳定的红色,c,苦味酸盐,结晶,（,mp.175179,）,104,镇催催眠药的介绍,体内代谢,在肝脏经 微粒体药物代谢酶,氧化,体内代谢极 复杂,在尿中存在,20,多种代谢物,可检测的代谢物有,100,多种,硫原子氧化，苯核羟化，侧链去,N-,甲基和侧链的氧化等,105,镇催催眠药的介绍,代谢过程,侧链去,N-,甲基,侧链的氧化,苯核羟化,硫原子氧化,106,镇催催眠药的介绍,临床应用,多方面的药理作用，安定作用较强,治疗精神分裂症和狂躁症,亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,107,镇催催眠药的介绍,X-,线衍射结构测定,Chlorpromazine,和多巴胺的构象,能部分重叠,Chlorpromazine,多巴胺,重叠的构象,108,镇催催眠药的介绍,2,位的氯原子的作用,引起 分子 不对称性,抗精神病作用药物的重要的结构特征,侧链倾斜于 含氯原子的苯核,失去氯 无抗精神病作用,109,镇催催眠药的介绍,大脑的多巴通道,110,镇催催眠药的介绍,Chlorpromazine,类的构效关系,111,镇催催眠药的介绍,Chlorpromazine,的衍生物,乙酰丙嗪,112,镇催催眠药的介绍,Chlorpromazine,的衍生物,奋乃静,氟奋乃静,113,镇催催眠药的介绍,Chlorpromazine,的衍生物,三氟拉嗪,哌泊塞嗪,114,镇催催眠药的介绍,Chlorpromazine,的衍生物,美索达嗪,115,镇催催眠药的介绍,奋乃静（,Perphenazine,）,过非那嗪,116,镇催催眠药的介绍,氟奋乃静的长效药物,侧链醇羟基与长链脂肪酸成,酯,前药,改变脂溶性，延长作用时间,供肌注,适用于拒服药、以及需 长期治疗的患者,117,镇催催眠药的介绍,氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯,药效两周,药效四周,118,镇催催眠药的介绍,氯普噻吨,Chlorprothixene,泰尔登,119,镇催催眠药的介绍,结构特点,有双键,存在几何异构体,顺式（,）和反式（,）,抗精神病作用 顺式比反式强,7,倍,120,镇催催眠药的介绍,解释,顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠,121,镇催催眠药的介绍,作用,与,Chlorpromazine,相似,用于,伴有抑郁和焦虑的精神分裂症,更年期抑郁症,焦虑性神经官能症,122,镇催催眠药的介绍,结构改造,-,泰尔登类似物,珠氯噻醇,氟哌噻吨,123,镇催催眠药的介绍,氯氮平,Clozapine,氯扎平,124,镇催催眠药的介绍,结构特点,属苯二氮卓类抗精神病药,三环母核不在同一平面,使哌嗪环自由旋转受限,125,镇催催眠药的介绍,作用,广谱抗精神病药，作用强,临床用以治疗多种类型精神分裂症,锥体外系反应轻,对其它药物治疗无效的病人也可能有效,126,镇催催眠药的介绍,作用靶点,可以增高多巴胺的更新率,同于其它抗精神病药,但阻断多巴胺受体的作用弱,127,镇催催眠药的介绍,治疗毒性,在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中,产生,硫醚,类代谢物,从而产生毒性,128,镇催催眠药的介绍,药物代谢,口服吸收好，肝脏首过代谢,生物利用度,50%,在体内经,N-,氧化，,N-,去甲基，去卤素等广泛代谢,代谢产物主要从尿、粪便中排出,仅,5%,以原药排出,129,镇催催眠药的介绍,构效关系,集中在,2,，,5,，,8,位 的 取代,得到一系列常用 药物,130,镇催催眠药的介绍,研究目标,分开 抗精神病作用与锥体外系副作用,Clozapine,具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍,131,镇催催眠药的介绍,非经典的抗精神病药,利培酮,奥氮平,132,镇催催眠药的介绍,主要内容,1,、重点药物,盐酸氯丙嗪,2,、其它抗精神病药物,三环类,非典型,133,镇催催眠药的介绍,第四节 抗抑郁药,（,Antidepressants,）,134,镇催催眠药的介绍,抑郁症属精神病,表现,情绪异常低落,常有强烈的自杀倾向,自主神经或躯体性伴随症状,135,镇催催眠药的介绍,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关,去甲肾上腺素（,NE,）,5-,羟色胺（,5-HT,）,136,镇催催眠药的介绍,抗抑郁药分类,按作用机制,去甲肾上腺素,重摄取抑制剂,（三环类抗抑郁药）,单胺氧化,酶抑制剂,（,MAOIs,）,选择性,5-,羟色胺重摄取抑制剂（,SSRIs,）,其它类,137,镇催催眠药的介绍,盐酸丙咪嗪,Imipramine Hydrochloride,乙撑基替代吩噻嗪的硫,138,镇催催眠药的介绍,结构与化学名,N,，,N-,二甲基,-10,，,11-,二氢,-5,H,-,二苯并,b,，,f,氮杂卓,-5-,丙胺 盐酸盐,3-,（,10,，,11-Dihydro-5,H,-dibenezb,，,fazepine-5-yl,）,propyldimethylamine hydrochloride,139,镇催催眠药的介绍,发现,1940s,合成,的二苄亚胺化合物之一,动物试验,-,作镇静的临床试验,临床观察,，发现对抑郁症病人有效,以后 被用作抗抑郁药,140,镇催催眠药的介绍,稳定性,本品固体及水溶液稳定,加速试验中发生降解,141,镇催催眠药的介绍,代谢途径,在肝脏代谢,生成活性代谢物,去甲丙咪嗪,Imipramine,和,Desipramine,均可进入血脑屏障,142,镇催催眠药的介绍,代谢途径,-2,2-,羟基化失活,去甲丙咪嗪,143,镇催催眠药的介绍,作用,本品适用于治疗,内源性抑郁症,反应性抑郁症,更年期抑郁症,也可用于小儿遗尿,144,镇催催眠药的介绍,氟西汀,Fluoxetine,百忧解,145,镇催催眠药的介绍,结构与化学名,3-,苯基,-3-,（,4-,三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐,N-Methyl-3-4-(trifluoromethyl)phenoxy benzenepropanamine,146,镇催催眠药的介绍,立体结构和代谢,含手性碳原子,用外消旋体，,S,体的活性较强,本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的,去甲氟西汀,，在肾脏消除,在体内,S,体的代谢消除较慢,147,镇催催眠药的介绍,作用与机制,选择性,5-,羟色胺,重摄取抑制剂（,SSRI,）,提高,5-,羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪,用于抗抑郁，选择性强,与三环类抗抑郁药相比,疗效相当,较少抗,M,受体的副作用和较少心脏毒性,148,镇催催眠药的介绍,同类药物,其临床用途和氟西汀类似,帕罗西汀,Paroxetine,氟伏沙明,Fluvoxamine,舍曲林,Sertraline,西酞普兰,Citalopram,149,镇催催眠药的介绍,同类药物,结构差异较大，似无共同的结构,但作用机制相似,尚未见该类药物构效关系的研究,150,镇催催眠药的介绍,SNRI,类抗抑郁药,对,5-,羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物,抑制,5-HT,和,NA,的重摄取,文拉法辛,(venlafaxine),151,镇催催眠药的介绍,第五节 镇痛药,（,Analgesics,）,152,镇催催眠药的介绍,疼痛,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映,保护性警觉机能,许多疾病的 常见症状,“无痛人”,153,镇催催眠药的介绍,疼痛,剧烈疼痛,使病人感觉痛苦,危及生命,血压降低，,呼吸衰竭，,甚至导致休克,154,镇催催眠药的介绍,镇痛药,对痛觉中枢有选择性,抑制,作用，使疼痛减轻或消除的药物,不影响 意识,不干扰 神经冲动的传导,不影响 触觉及听觉等,155,镇催催眠药的介绍,麻醉性镇痛药,（,Narcotic Analgesics),“,连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”,联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物,毒品（吗啡、可卡因、大麻,）,156,镇催催眠药的介绍,珍爱生命，拒绝毒品,毒品可刺激大脑皮层产生,欣快感,及视、听、触等,幻觉,用药后极短时间，可产生“,毒瘾,”,大剂量使用 则 可刺激脊髓,造成,惊厥,整个神经系统抑制,呼吸衰竭,而,死亡,157,镇催催眠药的介绍,作用分类,阿片受体,激动剂,阿片受体,部分激动剂,（混合型激动,-,拮抗剂）,阿片受体,拮抗剂,158,镇催催眠药的介绍,比较,:,解热镇痛药与镇痛药,作用部位 外周 中枢,作用靶点 环氧合酶 阿片受体,不能代替吗啡类使用,它只对慢性钝痛有良好的作用,牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛,无成瘾性,159,镇催催眠药的介绍,来源分类,吗啡类镇痛药（天然）,合成镇痛药,160,镇催催眠药的介绍,合成镇痛药分类,开链,苯基吡啶,吗啡烃,吗啡喃,161,镇催催眠药的介绍,主要学习内容,吗啡,盐酸哌替啶,162,镇催催眠药的介绍,吗啡,Morphine,Morpheus n.,希神,摩尔莆神,(,睡梦之神,),催眠物,163,镇催催眠药的介绍,结构和命名,17-,甲基,-4,5,-,环氧,-7,8-,二脱氢,吗啡喃,-3,6,-,二醇盐酸盐 三水合物,17,14,13,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,16,15,164,镇催催眠药的介绍,结构特点,部分氢化,菲核,(phenanthrene),五个环,组成的刚性分子,整个分子呈,T,型,165,镇催催眠药的介绍,光学活性,天然存在的,Morphine,为,左旋体,五个手性碳,:C-5,、,C-6,、,C-9,、,C-13,、,C-14,166,镇催催眠药的介绍,几何异构,乙胺链 与,C-5,、,6,、,14,上的氢,顺式,乙胺链 与,C-4,，,5,的氧桥,反式,乙胺链,167,镇催催眠药的介绍,环的并合,B/C,环呈顺式,C/D,环呈反式,C/E,环呈顺式,十氢萘,168,镇催催眠药的介绍,来源,罂粟科（,papaveraccae,）,罂粟,未成熟果的浆汁,阿片中至少含有,25,种生物碱,Morphine,含量最高，是主要镇痛成分,虞美人,169,镇催催眠药的介绍,170,镇催催眠药的介绍,阿片成分,吗啡,10%,可待因,0.5%,蒂巴因,0.2%,罂粟碱,1.0%,那可丁,6.0%,171,镇催催眠药的介绍,发展,-Timeline,1804,提取分离得,Morphine,1847,确定分子式,1927,阐明,化学结构,1952,全合成成功,1968,证明绝对构型,C,18,H,22,NO,3,172,镇催催眠药的介绍,工艺过程,阿片,滤液,提取液,碱液,粗品,精品,加热,过滤,溶剂提取,碱化分层,盐析,过滤,精制,成盐,水,生石灰,173,镇催催眠药的介绍,全合成,174,镇催催眠药的介绍,理化性质,1,，酸碱性,2,，还原性,3,，脱水及分子重排,4,，鉴别反应,175,镇催催眠药的介绍,酸碱性,Morphine,为两性物质,pKa(HA)9.9,pKa(HB,+,)8.0,176,镇催催眠药的介绍,碱性,叔氮原子呈碱性，,pKa(HB,+,)8.0,能与酸生成稳定的盐,如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等,中国药典：盐酸盐,177,镇催催眠药的介绍,酸性,3,位酚羟基显弱酸性,pKa 9.9,可与,NaOH,及,Ca(OH),2,溶液成盐溶解,不与,NH,4,OH,成盐溶解,178,镇催催眠药的介绍,还原性,含酚及氮杂环,Morphine,及其盐类易被氧化,吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色,179,镇催催眠药的介绍,还原产物,双吗啡,（伪吗啡）,N-,氧化吗啡,180,镇催催眠药的介绍,还原机理,自由基反应,氧、日光和,UV,或,Fe,3,可促进此反应,与溶液,pH,值有关,181,镇催催眠药的介绍,脱水及分子重排,生成,阿朴吗啡,对呕吐中枢有显著兴奋作用,临床上用作,催吐剂,182,镇催催眠药的介绍,阿朴吗啡的性质,具,邻苯二酚,结构,易被氧化,可被稀硝酸氧化为邻二醌 呈,红色,183,镇催催眠药的介绍,吗啡的鉴别反应,a,铁氰化钾,+,三氯化铁作用,b,中性三氯化铁试液,c,甲醛硫酸试液,d,钼酸铵硫酸溶液,e,稀硫酸,+,碘酸钾溶液,+,氨水,f,亚硝酸反应,184,镇催催眠药的介绍,鉴别反应,C,与,甲醛硫酸,试液（,Marquis,反应）,呈蓝紫色,D,与,钼酸铵硫酸,溶液（,Frhde,反应）,显紫色，继变蓝色，最后变为棕色,185,镇催催眠药的介绍,吸收与代谢,口服 易自,胃肠道,吸收,肝脏,首过效应显著，生物利用度低,故常皮下和肌肉注射,60,70%,的,Morphine,在肝脏与葡萄糖醛酸结合,186,镇催催眠药的介绍,代谢,1%,脱甲基 为,去甲基吗啡,去甲基吗啡活性低、毒性大,20%,为游离型主要经肾脏排出,187,镇催催眠药的介绍,作用,镇痛、镇咳和镇静作用,用于抑制剧烈疼痛,麻醉前给药,188,镇催催眠药的介绍,作用机制,自七十年代初，证实脑中存在,阿片受体,以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关,阿片受体分为,、,、,和,四种,不同受体兴奋产生各自的生物效应,189,镇催催眠药的介绍,Morphine,的机制,Morphine,是,、,、,三种受体的激动剂,作用强度,190,镇催催眠药的介绍,阿片受体的兴奋效应,脊髓以上水平,+,缩小减少,+,脊髓水平,+,缩小 减少,+,脊髓水平,+-+,-,散大,-,致幻,呼吸抑制,镇痛,瞳孔,胃肠运动,平滑肌痉挛,镇静,欣快,受体分型,191,镇催催眠药的介绍,192,镇催催眠药的介绍,内源性镇痛物质,镇痛药,阿片受体,内源性,镇痛物质,孤儿受体,193,镇催催眠药的介绍,脑啡肽,1974,年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（,Enkephalins,）,亮氨酸 脑啡肽（,L-enkephalin,）,甲硫氨酸 脑啡肽（,M-enkephalin,）,194,镇催催眠药的介绍,脑啡肽,在脑内分布与阿片受体分布相似,与阿片受体结合后产生,Morphine,样作用,195,镇催催眠药的介绍,内啡肽（,Endorphins,）,拮抗剂,Naloxaone,能拮抗脑啡肽作用,在垂体中分离出,-,内啡肽（,-endorphin,）,强啡肽,A,（,Dynorphin A,）,现发现与,Morphine,作用相似的肽类,20,多种,196,镇催催眠药的介绍,结构分析,脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构,197,镇催催眠药的介绍,结构改造,克服,Morphine,易上瘾、呼吸抑制等副作用,198,镇催催眠药的介绍,结构改造药物,可待因,海洛因,氢可酮,199,镇催催眠药的介绍,结构改造药物,二氢埃托啡,丁丙诺啡,蒂巴因,200,镇催催眠药的介绍,可待因,17-,甲基,-3-,甲氧基,-4,，,5,-,环氧,-7,，,8-,二去氢,吗啡喃,-6,-,醇磷酸盐倍半水化合物,201,镇催催眠药的介绍,作用,体内镇痛活性为,Morphine,的,20%,，体外活性仅,0.1%,镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药,临床上最有效的镇咳药之一,有轻度成瘾性,202,镇催催眠药的介绍,盐酸纳洛酮,Naloxone Hydrochloride,203,镇催催眠药的介绍,合成,蒂巴因为原料,204,镇催催眠药的介绍,作用,阿片受体,纯拮抗剂,拮抗强度 为,解毒剂,用作 麻醉药过量时,工具药物,Morphine,受体研究的重要,205,镇催催眠药的介绍,体内代谢,N-,去烷基，还原,形成葡萄糖醛酸结合物,206,镇催催眠药的介绍,同类阿片受体拮抗剂,将,Naloxaone,氮上 烯丙基以 其它基团取代,及将其,6-,位羰基以其它电子等排体置换,纳洛腙,纳美芬,纳曲酮,207,镇催催眠药的介绍,盐酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride,杜冷丁（,Dolantin,）,208,镇催催眠药的介绍,结构和命名,1-,甲基,-4-,苯基,-4-,哌啶甲酸乙酯,盐酸盐,Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride,209,镇催催眠药的介绍,结构特点,相当于,Morphine A,、,D,环类似物,210,镇催催眠药的介绍,发现,先作阿托品样药物研究（解痉）,发现较强的镇痛作用,1939,年作镇痛药引入临床,211,镇催催眠药的介绍,合成,212,镇催催眠药的介绍,理化性质,常温下在空气中,稳定,易吸潮，应密闭保存,制成的片剂吸潮后易变黄,213,镇催催眠药的介绍,理化性质,酸碱性,水溶液,pH 4.55.5,与碳酸钠溶液作用，析出,游离碱,油状物,黄色或淡黄色固体，,mp.3031,214,镇催催眠药的介绍,理化性质,水解性,（酯）,在酸催化下 易水解,在,pH 4,时最稳定，短时间煮沸不致破坏,215,镇催催眠药的介绍,肝脏代谢,主要代谢物,哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸,与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄,216,镇催催眠药的介绍,临床作用,阿片,受体 激动剂,用于各种剧烈疼痛的止痛,镇痛活性 为,Morphine,的,1/10,但成瘾性亦弱，不良反应少,217,镇催催眠药的介绍,哌替啶作用特点,起效快，作用时间短,常用于分娩疼痛,对新生儿呼吸抑制作用影响较小,具有解痉作用,口服效果较,Morphine,好,218,镇催催眠药的介绍,同类药物,氮原子上基团改变,阿尼利定,安那度尔,芬太尼,酯基的改变,环上取代基的引入等,219,镇催催眠药的介绍,盐酸