国家中医药管理局中医临床诊疗技术整理与研究项目临床科研设计指导原则.pdf

国家中医药管理局中医临床诊疗技术整理与研究项目临床国家中医药管理局中医临床诊疗技术整理与研究项目临床科研设计指导原则科研设计指导原则一、研究目的一、研究目的通过整理与研究，提供安全有效的技术操作规范文本和科学、客观的临床效应（包括安全性）再评价报告，以提高中医临床诊疗技术水平。研究目的要求具体而明确。二、病例选择二、病例选择（一）诊断标准采用的西医疾病、中医证候和中医疾病的诊断标准需说明出处。应按如下顺序选择相应的诊断标准：1、国际标准：如 WHO 标准、国际专业学会标准等；2国内标准：如国家标准、各专业学会标准、全国学术会议标准、统编教材标准等；3、地方性标准：如地方性学术组织制订的诊断标准；4、确无上述适用标准，可采用自拟标准，但需提供其科学性和先进性的相关材料依据。（二）纳入标准 1、符合前述疾病或证候诊断标准。2、符合所研究诊疗技术适应症的要求。3、纳入标准中应有对病情和或病期的量化或分级规定，说明量化或分级标准，并附其依据。量表可根据文献和流行病学调研资料按量表学要求制订。4、患者应在签署知情同意书的条件下被纳入研究。（三）排除标准 1、不符合上述诊断标准和纳入标准者。2、已接受其它有关治疗，可能影响本研究的效应指标观测者。3、合并有心脑血管、肝、肾和造血系统等严重危及生命的原发性疾病以及精神病患者（用于以上系统疾病的诊疗技术除外）。4、某些特征人群如年龄在18 以下或 65 岁以上的患者（用于儿童或老年患者的诊疗技术联外）；妊娠或哺乳期患者（用于保胎或产后患者的诊疗技术除外）等。5、与具体研究病种有关的其它需排除的因素。三、研究方法设计三、研究方法设计（一）诊疗措施 1、详细描述诊疗措施的适应症、禁忌症、可能出现的并发症和使用注意事项。2、详细叙述诊疗措施的操作方法、步骤。3、诊疗措施所采用的器具必须已获得医疗器械（具）的产品注册证，并详细说明器具材料的性能、特性、型号、产地。4、说明诊疗措施操作过程中出现意外情况时的处理方案。5、一般情况下不要采用对主要效应指标有影响的合并诊疗措施，如确需采用合并治疗措施，应明确规定其使用范围和应用原则，并详细记录合并治疗措施的情况包括具体操作步骤、使用途径、次数、持续时间等。（二）随机与对照随机与对照是临床研究设计的最基本原则。中医临床诊疗技术的研究同样应遵循这些基本原则，以保证研究结论的科学性和真实性。1、随机方法随机的意义在于使被抽取的观察对象能最好地代表其所来源的总体人群，并使各比较组间具有最大程度的可比性。常用的随机分配方法有简单随机、分层随机和区组随机等。（1）简单随机：临床最常用的随机方法之一。目前多采用查随机数字表或应用计算器、统计软件等方法进行。当样本含量较大时（如 200 例以上），简单随机常可保证组间的可比性。（2）分层随机：根据对疾病的转归、预后可能产生影响的主要因素或临床特征（如年龄、性别、病情、病程等），将进入研究的受试者分为若干层次，然后在层内再将受试者随机分配至不同组别的一种随机方法。分层随机有利于提高组间的均衡性，还能充分反映出诊疗措施在各层试验组中的效应。对于多中心临床试验而言，中心可作为一个分层因素。应注意如果样本量太小（100 例）、分层过多，分层防机则难以实施。（3）区组随机：根据受试者进入研究的时间先后顺序，将其分成合相等例数的若干区组后，区组内的受试者被随机分配至不同组别的一种随机方法。区组随机能较好地保持组间例数的均等和可比性。例如某些疾病的病情变化有明显的时间性或季节性，采用简单随机则可能由于各组样本人选时间的差异造成组间构成的不均衡，而区组随机按分段的安排可使同一时间段内各组纳入的样本数相当，保证各试验组的样本构成十分接近，有助于增加每一时段的可比性。2、对照方法对照的作用主要是鉴别研究因素、非研究因素间的差异，从而确认研究因素的真实效应。常用的对照方法有标准对照、相互对照、自身对照等。（1）标准对照：即采用的对照诊疗措施为现行国际或国内公认的最安全有效的标准诊疗措施。标准对照有利于体现所研究诊疗措施的科学性和先进性，是最常用的对照方法之一。（2）相互对照：即采用不同诊疗措施的各试验组互为对照，例如中医不同诊疗措施间的对照；中医、西医、中西医结合诊疗措施之间的对照。（3）自身对照：包括自身前后对照（接受诊疗措施前后的自身对比观察）；自身交叉对照（对照措施与试验措施在同一对象身上进行，在观察的不同时期接受不同的诊疗措施，比较其效应的差异）。中医临床诊疗技术的研究应根据其自身特点和诊疗优势选择适当的对照，通常可以只设立一个对照组（包括自身对照），亦可以根据实际情况设立一个以上的对照组。（三）盲法盲法是指在临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。一般分为单盲、双盲。设窗的目的是为了克服可能来自研究者或受试者的主观因素所导致的偏倚。1、盲法的种类（1）双盲：指受试者、研究者和数据分析者均不知道试验措施的分配。双盲要求试验各组的诊疗措施应在外观、治疗途径、方法、次数等方面保持一致。中医临床诊疗技术的研究中，应尽量采用双盲法。（2）单盲：指研究者知道而受试者不知道试验措施的分配。对于确实不能采用双盲的中医临床诊疗技术的研究，必须采用单盲，并且应在研究中全面贯彻盲法精神，如病例的选择、效应指标的观察以及效应判定等过程都应采用盲法，以保证研究的客观性和可靠性。2、盲法实施的管理（1）在实施盲法的过程中，应有局外的人员进行管理和监督。（2）临床研究结束并完成数据分析时，密码控制者予以揭盲，揭盲时应有主要研究人员在场。（3）在临床研究过程中，应针对由于盲法而可能出现的事件制定相应的具体措施，如什么情况下应该破盲以及破盲后的相应措施等。在研究过程中如果破盲的病例超过总样本数的 20，则应放弃该次研究，或需要重新开始。另外，在盲法的实施中通常存在一定程度的伦理道德问题，要注意其可行性。（四）多中心临床试验多中心试验是指由一个研究单位总负责，多个研究单位在不同地点按同一研究方案同期进行的临床试验。中医临床诊疗技术研究必须在3 个或 3 个以上的临床试验中心进行。1、多中心试验必须在课题负责单位的统一组织领导下，严格按照共同制定的研究设计方案进行临床研究。可以采用按中心分层的随机分组方法实施。2、每个中心各组样本合立的比例应与总体样本的比例大致相同，并符合统计学要求，以保证各中心均衡可比。3、研究的全过程应有相应的质量控制措施。如制定统一的研究方案、试验前统一培训研究人员、试验过程要有监控措施等。对临床观察表格的填写要有具体规定和充分的说明。采用仪器检测时要有统一的操作规范。对主要指标的观测者或观测仪器需进行一致性检验。4、临床研究结束后，各中心应分别进行研究结果的总结和分析，并对整个试验研究的资料进行总结和分析。（五）病例数估算 1、影响样本例数的因素包括研究目的、设计类型、专业要求和统计学要求等。临床研究可根据样本中所包含的个体差异程度、组间效应差异程度、统计资料性质等资料进行估算。预期有效率等数据应有前期临床试验资料依据。2、原则上总的样本例数不应少于200 例。试验组和对照组的比例以1：1 为宜，最大不超过 3：1。3、经估算后确定的病例数如需调整应说明具体理由。（六）观察周期观察周期应根据研究目的、疾病的发生、发展变化规律而确定。一般要考虑下列因素：1、疾病的病因病机、发生发展及转归。2、所研究诊疗措施的前期临床研究依据。3、同类诊疗措施的文献资料及临床经验。4、所采用的诊疗措施的特点、性能等。（七）随访 1、中医临床诊疗技术的研究应注重远期疗效和安全性评价，以体现中医药的优势和特点。根据疾病的预后和诊疗措施的作用特点，可进行远期效应、效应的稳定性及安全性等指标的随访，制定明确的随访方案。2、远期效应观察的指标包括临床症状和客观指标变化情况（治愈率、缓解率、复发率、病死率、生存存活率、生存质量、死亡和死亡原因等）。3、随访期限与次数可根据研究病种的自然史和终点指标的特性并参考有关文献资料而制定。4、安全性指标观测时应特别注意当不良反应发生时，应随访至各项指标完全正常或医学上认为可以停止观察时为止。四、观察指标四、观察指标（一）效应指标 1、指标的特性所选用的效应指标必须明确、具体、有特异性，能够真实地反映诊疗措施的效应。主要的效应指标应具有以下特性：（1）关联性：指标与研究目的要有相关性，要选择最能体现主要效应的指标。（2）客观性：一是指标本身具有可观测性，包括症状、体征、实验室指标等；二是进行指标度量、观测的客观性，如建立科学的指标观测量化体系，保证观测者的观测一致性等。（3）特异性和灵敏性：特异性与灵敏性是衡量效应指标的两个方面。应针对疾病的特点和试验措施的可能有效程度，权衡特异性与灵敏性的关系以确定指标的选择。2、指标的选择中医临床诊疗技术研究的效应指标应充分体现中医治疗特色和优势。（1）全局指标和局部指标：全局指标又称为综合指标，能反映受试者的整体情况，常作为判定诊疗措施综合效应的指标。如生存质量评价指标，有关记忆、认知和生活自理能力等指标；局部指标又称为分层指标。能反映受试者的局部情况。中医临床诊疗技术的研究应重视全局指标的选择。（2）主要指标和辅助指标：主要指标是指与主要效应相关联的指标，中医临床诊疗技术的研究所选用的主要指标可有一个，也可以有多个。主要指标的选择要有充分的证据说明其与主要效应的关联性和特异性。辅助指标又称次要指标，是指与主要指标相关的支持性指标，或与次要目的相关的效应指标。3、指标的观测与记录（1）指标的观测观察位点：指标观测的位点要准确、恰当，能反映出诊疗措施的有效性和安全性即可。如果选择的指标位点过高，临床难以实施，如果选择的指标位点过低则又不能准确反映诊疗措施的效应。观察时点：基线点：基线点是受试对象未接受诊疗措施时的功能或疾病状态。在实施诊疗措施前应对受试者进行试验设计方案所规定的各项指标的观测，包括安全性指标检测和效应性指标观测，以便与诊疗后的指标作对照分析。试验终点：通常试验终点可分为两种，即生命终未点和疗程终未点。前者多用于对老年人或恶性病患者的生存质量的观察；后者指疗程结束或试验结束的时点，多用于考察诊疗措施应用后的效应。中间访问点：指基线点与试验终点之间的观察时点。中间访问观察指标的时间间隔及观察次数应根据试验目的、临床效应、诊疗途径和方法等确定，要能反映所观察病证的动态变化。洗脱期后点：停止诊疗措施后，在其对人体的影响消失过程中，应当继续作停止诊疗措施后的观察，目的在于了解诊疗措施的作用在体内的持续时间，同时也了解结束诊疗措施后不良反应是否消失，或有否迟发性不良反应。观测条件：临床试验中心应具备所需的观测工具，包括检测仪器、试剂、病例报告表等。应制定统一的指标检测操作规程。观测人员：指标观测者应为临床专业人员。（2）指标的记录指标数据是临床试验的原始资料，应由临床医师负责准确、及时地予以记录，不得随意进行涂改。指标的观察方法、次数和观察时间应当按临床试验设计方案规定进行。自觉症状的描述应当客观，研究者不能对受试者暗示或诱导。为了便于统计分析，记录尽可能用数字，少用文字。（二）不良事件/不良反应的观察 1、不良反应包括副作用、毒性反应、过敏反应、致癌作用、依赖性及后遗反应等。2、不良反应的观察员不能防止不良反应的发生，却能通过采取及时的相应措施来减少不良反应的影响。3、在研究方案中应明确常规的安全性指标检测。在试验期间出现的任何异常症状、体征、实验室指标都应随访。4、尽可能分析出现的不良反应与诊疗措施之间的因果关系，一般判断为肯定、很可能、可能、可疑和不可能五类。5、严重不良反应要及时中止试验、破盲，并采取必要的治疗措施并及时报告。五、效应（疗效）判定标准 1、采用的效应（疗效）判定标准需说明出处。应按如下顺序选择相应的效应（疗效）标准：（1）国际标准：如 WHO 标准、国际专业学会标准等；（2）国内标准：如国家标准、各专业学会标准、全国学术会议标准、统编教材标准等；（3）地方性标准：如地方性学术组织制订的标准；（4）确无上述适用标准，可采用自拟标准，但需提供其科学性和先进性的相关材料依据。2、疗效判定标准的分级（分类）：（1）一般分为临床痊愈、显效、有效、无效四级。（2）若无临床痊愈可能，可将疗效判定标准分为显效、有效、无效三级。（3）特殊病种可根据不同情况制订相应的疗效等级。如癌症的近期疗效可分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展等；有的病种可采用控制、基本控制或有效、无效等。（4）生存质量是中医临床研究中的重要效应指标之一，对受试者生存质量有影响的疗法均应有相应的量表进行评价。3、效应判定应有统计学分析依据，符合统计学规范。总体评价时应综合考虑研究结论的统计学意义和临床意义。六、安全性评价六、安全性评价中医临床诊疗技术研究要充分注意安全性问题。其安全性评价主要包括两个方面：1、对正常生理状态的影响（1）对神经系统的影响：如脑电图、睡眠、感觉、意识、运动等生命指征。（2）对心血管系统的影响：如脑和肢体血流量、血压、心率、心律、心电图等。（3）对呼吸系统的影响：如呼吸频率、节奏、深度等。2、技术操作过程的安全、可控要严格按照一般医学技术操作规范及研究方案设计中所规定的方法和步骤实施，以保证临床操作的安全性。七、社会经济效益说明七、社会经济效益说明在评价诊疗措施的有效性和安全性的同时，还应对其社会价值、经济价值进行分析，包括该项诊疗措施的应用成本与效应分析、社会需求性分析等。八、受试者权益保护八、受试者权益保护 1、按照赫尔辛基宣言并参照药品临床研究管理规范的要求，制订知情同意书。采用受试者或其法定代表监护人能理解的语言和文字，向受试者提供有关临床研究的详细情况，内容包括研究目的、研究方法及过程，如治疗措施、分组、检测、受试者预期可能得到的收益和可能发生的风险与不便，以及可供选用的其他诊疗方法等。同时明确说明受试者的个人资料均属保密，受试者参加临床研究是完全自愿的，在临床研究的任何阶段均有权随时退出临床研究而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不受影响。若发生与临床研究有关的损害，受试者可得到适当的补偿。在得到受试者或其法定代表/监护人的签名并注明日期后方可进行临床研究。若受试者或其法定代表监护人均无阅读能力，则应有一名见证人在场，经详细解释知情同意书后，受试者或其法定代表监护人口头同意后，由见证人签名并注明日期。2、临床研究方案和知情同意书必须经过研究负责单位的医院伦理委员会批准后方可实施。在临床研究期间，对于临床研究方案和知情同意书的任何修改均必须经过伦理委员会的批准后才能更改。九、质量控制与质量保证九、质量控制与质量保证 1、制定具体而明确的质量控制措施，包括临床研究和实施过程的有关标准操作规程。2、需对研究人员进行统一培训，熟悉并掌握诊疗措施的实施方案，以提高研究人员的内部观察一致性和观察者间一致性，保证临床研究结论的可靠性。3、应设置质量监控专员，一般应由课题管理部门委派，对研究全过程进行质量控制和监查，检查、确认所有研究数据的记录与报告以及病例报告表填写的正确与完整，并保证与原始资料一致。4、制订详细的研究计划和进度安排、考核指标，对临床研究参加单位的分工以及多中心临床研究的组织协调等问题要有具体的规定，以保证研究的顺利进行。十、中止和撤出研究的标准十、中止和撤出研究的标准 1、研究者应对研究中止的原因及临床研究的关系认真记录，规定受试者中止临床研究的标准，如不能坚持治疗者、出现严重不良事件不良反应的受试者、临床研究过程中出现严重的其它并发疾病或病情恶化者。2、在受试者中止临床研究时须进行相应的临床评价，并确定中止临床研究后的资料的统计处理原则。3、对于中途由受试者提出退出临床研究的要明确记录原因，若受试者未按时来院复诊时，应通过电话、信件等询问理由，调查其中止研究后的情况，并进行受试者中途撤出临床研究时的临床评价。十一、数据管理及统计分析十一、数据管理及统计分析 1、全部临床试验资料应进行妥善保存和管理。临床观察结果应记录在统一印刷并带有页码编号的临床观察表格上。2、临床观察表格设计应科学、简明、易于操作，要充分反映临床试验的目的，表中的各项观察项目与内容应与临床试验方案的要求相一致，设计应能适合计算机数据处理要求。3、观察报告表应如实填写，尽量不要涂改。如填写错误，修改时不得涂黑，只能在填写错误之处划一条线，临床观察者需在涂改处附近签名并注明日期和原因。4、可采用的数据库软件有DBASE、FoxBASE 等。数据收集应及时、完整和准确，数据录入、检查和改正应根据临床观察报告表进行，保征录入质量。原始观察表格和电子数据文件应注意保存，以备查验。2 5、应根据不同的研究资料采用相应的统计方法，例如分类资料用X 检验，等级资料用两样本比较 Wicoxon 秧和检验（校正）或Ridit 分析，两样本均数比较用t 检验或 Wilcoxon 秧和检验，自身前后比较用配对t 检验或 Wilcoxon 配对秩和检验等。6、统计分析可用 Epi lnfo、SAS、SPSS 等统计软件包进行。（国家中医药管理局科技教育司 林超岱）