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-内酰胺类抗菌药物概述内酰胺类抗菌药物概述 主讲人主讲人主讲人主讲人 张学会张学会张学会张学会 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素:指化学结构中含有-内酰胺环的一类抗生素。-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（-LACTAMS LACTAMS LACTAMS LACTAMS ANTIBIOTICSANTIBIOTICSANTIBIOTICSANTIBIOTICS）-内酰胺抗生素分类2005-2012年全球畅销药年全球畅销药500强中各类别抗菌药市场份额强中各类别抗菌药市场份额38.4838.48 我国头孢菌素占据抗生素市场的份额接近50%，按照2007年国内头孢类抗生素产量计算，人均占有量已达6g多，相当于美国的2倍。-内酰胺抗生素滥用中占有主导地位。主主 要要 内内 容容 分分 论论青霉素类头孢菌素类非典型内酰胺类 头霉素类 碳青霉烯类 单环内酰胺类 氧头孢烯类 内酰胺抑制剂 总总 论论 内酰胺类内酰胺类作用机制作用机制 耐药性与耐药机制 PK/PD研究过敏与交叉过敏 -内酰胺抗生素共性内酰胺抗生素共性内酰胺抗生素共性内酰胺抗生素共性-作用机制作用机制作用机制作用机制1.1.1.1.与与与与青霉素结合青霉素结合青霉素结合青霉素结合蛋白蛋白蛋白蛋白(PBPs)(PBPs)(PBPs)(PBPs)结合，抑制转肽酶活性，干扰细菌细结合，抑制转肽酶活性，干扰细菌细结合，抑制转肽酶活性，干扰细菌细结合，抑制转肽酶活性，干扰细菌细 胞壁合成，造成细胞壁缺损，菌体迅速溶解。胞壁合成，造成细胞壁缺损，菌体迅速溶解。胞壁合成，造成细胞壁缺损，菌体迅速溶解。胞壁合成，造成细胞壁缺损，菌体迅速溶解。2.2.2.2.触发触发触发触发细细细细菌自溶酶菌自溶酶菌自溶酶菌自溶酶的活性，加速细菌死亡。的活性，加速细菌死亡。的活性，加速细菌死亡。的活性，加速细菌死亡。抗菌特点抗菌特点为繁殖期杀菌剂为繁殖期杀菌剂：对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强，对已合成的细胞壁，处于静止期者作用弱，故称为繁殖期杀菌剂。对对GG+菌的作用强菌的作用强：细胞壁结构特点（粘肽和肽聚糖）。对人体毒性小对人体毒性小：哺乳动物和真菌无细胞壁结构，故对人类毒性小，对真菌感染无效。主主 要要 内内 容容 分分 论论青霉素类头孢菌素类非典型内酰胺类 头霉素类 碳青霉烯类 单环内酰胺类 氧头孢烯类 内酰胺抑制剂 总总 论论 内酰胺类内酰胺类作用机制作用机制 耐药性与耐药机制耐药性与耐药机制 PK/PD研究过敏与交叉过敏-内酰胺抗生素共性-耐药机制耐药性耐药性又称抗药性，系指细菌对于抗菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，细菌对抗生素不敏感或敏感性降低，药物的化疗作用就明显下降。固有耐药性：固有耐药性：固有耐药性：固有耐药性：细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。获得性耐药性：获得性耐药性：获得性耐药性：获得性耐药性：细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗 菌药有不被杀灭的抵抗力。-内酰胺抗生素天然耐药嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌碳青霉烯类碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、铜绿假鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、伯克霍尔德菌单胞菌、伯克霍尔德菌属等非发酵属等非发酵G-G-杆菌杆菌青霉素；第一（头孢噻吩、头孢唑林）、青霉素；第一（头孢噻吩、头孢唑林）、二代（头孢呋辛）头孢菌素、头霉素类二代（头孢呋辛）头孢菌素、头霉素类（头孢西丁）（头孢西丁）G+G+菌菌氨曲南氨曲南沙雷菌属沙雷菌属氨苄西林氨苄西林,阿莫西林阿莫西林,阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸,第一代头孢菌素第一代头孢菌素,头孢呋新头孢呋新细菌内靶位结构的改变细菌内靶位结构的改变细胞膜通透性的改变细胞膜通透性的改变外排作用外排作用旁路作用旁路作用水解酶水解酶钝化酶钝化酶细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制细菌对细菌对细菌对细菌对-内酰胺抗生素内酰胺抗生素内酰胺抗生素内酰胺抗生素耐药机制耐药机制耐药机制耐药机制灭活酶灭活酶-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）（青霉素酶、头孢菌素酶等）PBPs数量、分子量改变数量、分子量改变改变通道蛋白改变通道蛋白性质和数量性质和数量四代四代头孢头孢抗菌药物诱导的抗菌药物诱导的抗菌药物诱导的抗菌药物诱导的MDR MDR MDR MDR、PDRPDRPDRPDR碳青碳青霉烯霉烯类类三代三代头孢头孢使用抗菌药物较未使用患者的使用抗菌药物较未使用患者的MRSA检出率显著增加。检出率显著增加。使用三代头孢菌素的使用三代头孢菌素的MRSA风险为风险为3.12。三代头孢以外的其他抗生素的三代头孢以外的其他抗生素的MRSA风险为风险为1.73。主主 要要 内内 容容 分分 论论青霉素类头孢菌素类非典型内酰胺类 头霉素类 碳青霉烯类 单环内酰胺类 氧头孢烯类 内酰胺抑制剂 总总 论论 内酰胺类内酰胺类作用机制作用机制 耐药性与耐药机制耐药性与耐药机制 PK/PDPK/PD研究研究过敏与交叉过敏药代动力学药代动力学PKCmax:血药峰浓度血药峰浓度Cmin:血药谷浓度血药谷浓度AUC0-24T1/2V:表观分布容积表观分布容积CL:清除率清除率-内酰胺抗生素内酰胺抗生素PK/PD研究研究药效学药效学PDMIC:最低抑菌浓度最低抑菌浓度MBC:最低杀菌浓度最低杀菌浓度PAE:抗生素后效应抗生素后效应MPC:防突变浓度防突变浓度PLIE：酶抑制剂后效应：酶抑制剂后效应PK/PDCmax/MIC AUC0-24/MIC%T MIC-内酰胺抗生素内酰胺抗生素PK/PD研究研究杀菌作用杀菌作用杀菌作用杀菌作用特特特特 性性性性主要参数主要参数主要参数主要参数抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物时间依赖性时间依赖性时间依赖性时间依赖性(短短短短PAE)PAE)T TMICMIC杀菌效果取决于有杀菌效果取决于有杀菌效果取决于有杀菌效果取决于有效抑菌时间效抑菌时间效抑菌时间效抑菌时间青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮类类类类时间依赖性时间依赖性时间依赖性时间依赖性(长长长长PAE)PAE)AUCAUC0-24hr0-24hr/MIC/MIC阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药、替加环素唑类抗真菌药、替加环素唑类抗真菌药、替加环素唑类抗真菌药、替加环素浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性C Cmaxmax/MIC/MICAUCAUC0-24hr0-24hr/MIC/MIC杀菌效果取决于峰杀菌效果取决于峰杀菌效果取决于峰杀菌效果取决于峰浓度浓度浓度浓度氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两性霉素类、两性霉素类、两性霉素类、两性霉素BB、酮内酯类、达酮内酯类、达酮内酯类、达酮内酯类、达托霉素托霉素托霉素托霉素0TMICConcentrationTime(hours)MIC血药浓度超过血药浓度超过MIC维持时间维持时间 给药间隔时间给药间隔时间-内酰胺抗生素共性-时间依赖性时间依赖性抗菌药物%TMIC的临界值 抗生素临界值抑菌效应 杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素类35-40%60-70%碳青霉烯类20-30%40-50%（hours）048121620242832（g/mL）4000.1100256.250.39MICSerum Concentration1.56内酰胺类内酰胺类3g q24h及及1g q8h给药后药时曲线给药后药时曲线1g,q8h3g,q24h时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化相同相同剂量下，增加给药次数，延长静脉滴注时间剂量下，增加给药次数，延长静脉滴注时间TMIC给药间隔给药间隔PK/PD靶值：靶值：头孢菌素头孢菌素60%青霉素类：青霉素类：50%碳青霉烯类碳青霉烯类：40%100%=%TMIC为获得更好的TMIC%，如何优化-内酰胺类的给药方式？3D原则Drug1、PD 具有优异的具有优异的抗菌活性抗菌活性(MIC90低的药物低的药物)2、PK 具有具有充分充分的安全剂量的安全剂量(安全性安全性高的药物高的药物)Dose3、增加每天的用药次数、增加每天的用药次数4、增加每次的使用剂量、增加每次的使用剂量Duration5、延长每次用药的持续时间、延长每次用药的持续时间头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦舒巴坦舒巴坦(2:1)(2:1)(2:1)(2:1)3 3 3 3种给药方案对非发酵菌不同种给药方案对非发酵菌不同种给药方案对非发酵菌不同种给药方案对非发酵菌不同MICMICMICMIC值时值时值时值时%TMIC%TMIC%TMIC%TMIC 推荐：MIC16mg/L:3g,q8h、3g,q12h；MIC 32mg/L:3g,q6h铜绿：临床治愈率为68.2%（15/22）；微生物学治愈率为19.0%（4/21）鲍曼：临床治愈率为79.3%（23/29）；微生物学治愈率为69.0%（20/29）混合感染：66.7%(2/3)；铜绿未清除ICUICUICUICU患者头孢吡肟静脉滴注患者头孢吡肟静脉滴注患者头孢吡肟静脉滴注患者头孢吡肟静脉滴注给药方式药效学达标概率的比较给药方式药效学达标概率的比较给药方式药效学达标概率的比较给药方式药效学达标概率的比较(%TMIC 65%)结论：对铜绿假单胞菌：结论：对铜绿假单胞菌：4g/天，鲍曼不动杆菌：天，鲍曼不动杆菌：6g/天高剂量，天高剂量，PTA低低氨曲南在肺囊性纤维化患者给药方案优化氨曲南在肺囊性纤维化患者给药方案优化氨曲南在肺囊性纤维化患者给药方案优化氨曲南在肺囊性纤维化患者给药方案优化给药方式给药方式MIC(mg/L)2MIC(mg/L)4(TMIC=50 Aztreonam,1gQ8h100%100%Aztreonam,2gQ8h100%100%Alexander，AAC,2007,Septp.3049美罗培南美罗培南美罗培南美罗培南1G Q8H 0.51G Q8H 0.51G Q8H 0.51G Q8H 0.5、1 1 1 1、2 2 2 2或或或或3 3 3 3小时点滴给药时的小时点滴给药时的小时点滴给药时的小时点滴给药时的40%TMIC40%TMIC40%TMIC40%TMIC达到概率达到概率达到概率达到概率 不同不同细细菌达到菌达到TMIC的概率的概率%（TA%）点滴点滴时间时间（小（小时时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟阴沟肠肠杆菌杆菌98.298.799.599.7粘粘质质沙雷菌沙雷菌97.398.098.599.3鲍鲍氏不氏不动动杆菌杆菌83.185.889.993.7铜绿铜绿假假单单胞菌胞菌82.585.189.193.431.6%12.2%14天天死死亡亡率率%P0.0530分钟输注：3.375g q4h或q6h4h输注：3.375g q8hThomas P.Lodise,Jr et al.,Piperacillin-Tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infection:Clinical Implications of an Extended-infusion Dosing Strategy,Clinical Infectious Diseases 2007;44:357-63特治星治疗特治星治疗铜绿假单胞菌感染患者铜绿假单胞菌感染患者给药持续时间与给药持续时间与%TMICN=41N=38主主 要要 内内 容容 分分 论论 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类非典型内酰胺类 头霉素类 碳青霉烯类 单环内酰胺类 氧头孢烯类 内酰胺抑制剂 总总 论论内酰胺类作用机制 耐药性与耐药机制 PK/PD研究过敏与交叉过敏青霉素类抗生素青霉素类抗生素天然青霉素天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成。有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中青霉素G性质稳定，抗菌作用强，用于临床。我院品种：特点：化学性质不稳定，不耐酸、不耐酶、窄谱、易过敏。p水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制。水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制。p易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用。易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用。半合成青霉素半合成青霉素：人工合成的,不同基团修饰天然青霉素母核上的侧链而获得结构类似物耐酸青霉素、耐酶青霉素、广谱青霉素、抗铜绿假耐酸青霉素、耐酶青霉素、广谱青霉素、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素单胞菌广谱青霉素G+G+菌感染：肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌（溶血性、草绿色）、肠球菌。菌感染：肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌（溶血性、草绿色）、肠球菌。白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气夹膜杆菌等。白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气夹膜杆菌等。G-G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌（多耐药）多耐药）。螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体放线菌感染。螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体放线菌感染。半合成青霉素|耐酸青霉素:苯氧青霉素类苯氧青霉素类-青霉素青霉素V 特点：特点：耐酸不耐酶耐酸不耐酶 可口服可口服 抗菌谱与青霉素同，用于轻症感染，不宜用于严重感染抗菌谱与青霉素同，用于轻症感染，不宜用于严重感染。|耐酶青霉素:异唑类青霉素异唑类青霉素-双氯西林、苯唑西林、氯唑西林等双氯西林、苯唑西林、氯唑西林等 特点：特点：耐酸耐酶耐酸耐酶 抗菌作用弱于青霉素抗菌作用弱于青霉素G G 主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G G的金葡菌感染的金葡菌感染|广谱青霉素:氨基青霉素氨基青霉素-甲氧西林、氨苄西林、阿莫西林甲氧西林、氨苄西林、阿莫西林 特点：特点：耐酸，可口服耐酸，可口服 不耐酶，对耐药金葡菌感染无效不耐酶，对耐药金葡菌感染无效 对对G-G-杆菌有效，可用于伤寒、副伤寒、百日咳、大肠埃希菌、杆菌有效，可用于伤寒、副伤寒、百日咳、大肠埃希菌、痢疾志贺菌等痢疾志贺菌等G-G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。金葡菌对其特殊耐药（产生新的金葡菌对其特殊耐药（产生新的PBPsPBPs），一旦耐药，将对所），一旦耐药，将对所有有-内酰胺耐药，称耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（内酰胺耐药，称耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSAMRSA）。）。青霉素类抗生素青霉素类抗生素半合成青霉素|抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：酰脲类青霉素酰脲类青霉素-美洛西林、哌拉美洛西林、哌拉西林西林;羧基青霉素羧基青霉素-羧苄西林、替卡西林等羧苄西林、替卡西林等青霉素类抗生素青霉素类抗生素特点：特点：广谱；广谱；对铜绿假单胞菌有特效。对铜绿假单胞菌有特效。抗菌谱最广，抗菌作用最强抗菌谱最广，抗菌作用最强对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用用于用于G-G-菌引起的严重感染菌引起的严重感染、7 7-酰胺基部分酰胺基部分:影响抗菌谱；影响抗菌谱；、7 7-位的位的H H:影响对酶的稳定性（影响对酶的稳定性（OCHOCH3 3,头霉素类头霉素类）；）；、S:影响抗菌效力（影响抗菌效力（S S用用O O替换成拉氧头孢）；替换成拉氧头孢）；、3-3-位取代基位取代基:影响药动学及药效学影响药动学及药效学.5 53 32 21 18 87 76 64 4NSCOOHCH2O CO CH3ORC HCO NHH头孢菌素类抗生素半合成头孢菌素的构效关系半合成头孢菌素的构效关系头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 根据抗菌谱、对-内酰胺酶的稳定性以及对G、G-菌的抗菌活性不同，为五代。分代分代代表性代表性药物药物抗菌活性抗菌活性对对-内酰胺酶内酰胺酶稳定性稳定性肾毒性肾毒性G+菌菌G菌菌第一代头孢唑啉+差有第二代头孢呋辛+较稳定有所降低第三代头孢他啶+稳定基本无第四代头孢吡肟+高基本无第五代头孢洛林酯+很高无头孢菌素无效头孢菌素无效肠球菌属肠球菌属MRSA（前四代）（前四代）PRSP（高度耐药菌株，具有特殊的（高度耐药菌株，具有特殊的PBPsPBPs，不能与头孢，不能与头孢菌素结合，不形成细胞壁）菌素结合，不形成细胞壁）单核李斯特杆菌单核李斯特杆菌非典型病原体非典型病原体头孢菌素类抗生素品种品种抗阳抗阳性菌性菌抗阴抗阴性菌性菌耐酶耐酶蛋白结蛋白结合率（合率（%）肾毒性肾毒性其它其它头孢噻吩+耐耐50-60单用低体内代谢头孢噻啶+不耐不耐20明显入CSF头孢氨苄+-+耐耐15低头孢唑啉+耐耐80单用低头孢拉定+耐耐10低无钠，可口服、注射头孢硫脒+耐耐23低用于抗肠球菌 抗革兰阳性需氧菌活性强；抗少数革兰阴性需氧杆菌活性抗革兰阳性需氧菌活性强；抗少数革兰阴性需氧杆菌活性 Gram-positive：MSSA、PSSP、链球菌组草绿色链球菌、链球菌组草绿色链球菌 Gram-negative大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌变形杆菌大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌变形杆菌头孢菌素类抗生素-第一代抗革兰阳性需氧菌活性略降低；抗革兰阴性需氧菌活性增强抗革兰阳性需氧菌活性略降低；抗革兰阴性需氧菌活性增强 Gram-positive：MSSA、PSSP、链球菌组、草绿色链球菌、链球菌组、草绿色链球菌 Gram-negative大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌+流感嗜血杆菌、流感嗜血杆菌、卡它莫拉菌卡它莫拉菌、奈瑟菌属奈瑟菌属头孢菌素类抗生素-第二代药药 名名血峰血峰浓度浓度（mg/L)mg/L)口服吸口服吸收率收率（%）蛋白结蛋白结合率合率（%）半衰期半衰期（h h）服用服用时间时间其其 他他头孢呋辛酯头孢呋辛酯7-127-1233-5233-5230-5030-501.2-1.61.2-1.6餐后餐后咬碎后效价降低咬碎后效价降低头孢克洛头孢克洛12.412.4909025250.5-1.00.5-1.0空腹空腹缓释缓释-餐后餐后应用广、剂型多应用广、剂型多头孢丙烯头孢丙烯11.211.2909040401.451.45每日给药仅每日给药仅1-21-2次次|对G+球菌活性较第1、2代为弱；|对G-杆菌包括肠杆菌科的一些耐药条件致病菌均具有相当活性；|部分品种对绿脓杆菌有一定活性，其中以头孢他啶的作用最为突出；|有一定量渗入炎症脑脊液中；|对肾脏基本无毒性。因大多数品种主要经肾脏排出，故肾功减退时用量宜酌减。头孢菌素类抗生素-第三代 适应症适应症适应症适应症严重G-杆菌感染（耐药菌，院内），如败血症、心内膜炎、脑膜炎、肺炎等病原未明的严重感染：如绿脓杆菌或其他假单胞菌可能大时，应采用头孢他啶或头孢哌酮。严重病例联合用药：如免疫缺陷者感染需联合用药。特点特点特点特点药名药名药名药名抗肠杆抗肠杆抗肠杆抗肠杆菌科菌科菌科菌科抗铜绿假抗铜绿假抗铜绿假抗铜绿假单胞菌等单胞菌等单胞菌等单胞菌等对对对对-内内内内酰胺酶酰胺酶酰胺酶酰胺酶排泄排泄排泄排泄途径途径途径途径其他其他其他其他头孢噻肟稳定肾体内代谢头孢哌酮不太稳定肝胆胆汁浓度高、影响凝血功能难透血脑屏障头孢曲松-稳定肝胆、肾易透入脑脊液、前列腺浓度也较高、半衰期长头孢他啶稳定肾常用于免疫缺陷者感染第三代头孢菌素主要品种比较头孢菌素类抗生素-第三代 头孢地嗪（莫敌）头孢地嗪（莫敌）头孢地嗪（莫敌）头孢地嗪（莫敌）兼有生物反应调节作用的抗生素，对免疫应答有增强效应。u激活巨噬细胞，提高吞噬能力。u提高CD4T淋巴细胞uCD4+/CD8+比值增加 头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮 含甲硫四唑环，结构与前凝血酶原相似，羧酶错误的与抗生素结合，抑制肠内菌群，VitK减少；干扰VitK参与的羧化反应。低凝血酶原血症或血小板减少严重出血用VitK和新鲜血浆治疗。头孢菌素类抗生素-第三代头孢菌素类抗生素-第四代 特点特点特点特点u抗菌谱扩大 抗阳性菌活性：与头孢曲松相似抗阴性菌活性：与头孢他啶相似，包括铜绿假单胞菌及产-内酰胺酶的肠杆菌属细菌u对-内酰胺酶稳定；诱导ESBL活性低头孢吡肟（马斯平）u对大肠杆菌、绿脓杆菌、阴沟杆菌、流感杆菌和淋球菌（产酶株）均高效u对G+球菌作用增强u对弗劳地枸橼酸杆菌、摩根杆菌、产气杆菌抗菌活性强 uMRSA、MRSE耐药头孢菌素类抗生素-第五代 特点特点特点特点抗菌活性：超广谱，对MRSA、VRSA等G+菌耐药菌也有很强的作用；酶稳定性：对超广谱-内酰胺酶(ESBLs)稳定性增强；半衰期长；无肾毒性。头孢托罗（Ceftobiprole）、头孢洛林（Ceftaroline）等碳青霉烯类药物碳青霉烯类药物特 点药 物1类广谱碳青霉烯类，对非发酵G-杆菌（如假单胞菌、不动杆菌）活性较弱，一般适用于复杂性或产ESBL肠杆菌所致社区获得性感染厄他培南2类广谱碳青霉烯类，对非发酵G-杆菌有效，适用于院内感染亚胺培南、帕尼培南和美罗培南、比阿培南3类对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉烯类Doripenem（多利培南我国目前尚未上市）；tomopenem（头茂培南未上市）广谱和强大的抗菌活性（、和厌氧菌）；对G-菌的杀菌作用明显高于第3代头孢，对G+菌比第1代强。对真菌无效；迅速杀菌和减少内毒素的释放；对临床常见内酰胺酶（如AmpC）高度稳定；对肠杆菌科细菌（大肠、肺克、肠杆菌）高度敏感；对碳青霉烯类耐药的肠杆菌少见；血液透析均可清除；临床疗效肯定；安全性和耐受性良好。碳青霉烯类药物-共性药动学及ADR比较碳青霉烯类药物-个性特点亚胺培南 帕尼培南 美罗培南 比阿培南厄他培南配伍西司他丁倍他米隆无无无半衰期1h1h1h1h4.3-4.6hCSF浓度低可达治疗浓度可达治疗浓度可达治疗浓度NA胃肠道反应较多少少少NA癫痫0.4%1.5%0.03%0.08%NA0.5%CNS感染不适用适用适用适用不适用碳青霉烯体外抗菌活性比较 亚胺培南亚胺培南 美罗培南美罗培南 比阿培南比阿培南 帕尼培南帕尼培南 厄他培南厄他培南厄他培南厄他培南 G+肠球菌（粪肠）肠球菌（粪肠）+肠杆菌科肠杆菌科 +绿脓杆菌绿脓杆菌 +鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 +厌氧菌厌氧菌 +1.Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 2.Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-11113.Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-371.Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 2.Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-11113.Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-37碳青霉烯类药物-个性厄他培南厄他培南亚胺培南西司他丁钠亚胺培南西司他丁钠美罗培南美罗培南比阿培南比阿培南抗葡萄球菌、肠球菌等活性抗葡萄球菌、肠球菌等活性厄他培南帕尼培南亚胺培南比阿培南厄他培南帕尼培南亚胺培南比阿培南美罗培南美罗培南G-杆菌杆菌美罗美罗培南培南比阿比阿培南培南多尼多尼培南培南亚胺亚胺培南培南帕尼帕尼培南培南对铜绿假单胞菌对铜绿假单胞菌比阿培南美罗培南比阿培南美罗培南 亚胺培南帕尼培南亚胺培南帕尼培南(铜绿、不动无效铜绿、不动无效)对鲍曼不动杆菌对鲍曼不动杆菌 比阿培南亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南亚胺培南美罗培南帕尼培南碳青霉烯类药物-个性碳青霉烯类药物碳青霉烯类药物药物名称药物名称方法方法肾脏衰竭时的剂量调整肾脏衰竭时的剂量调整肌酐清除率估测值肌酐清除率估测值（CrCl）（）（ml/min）腹膜透析腹膜透析美罗培南美罗培南亚胺培南亚胺培南减量和延长减量和延长给药间隔给药间隔250500mg，q68h250mg，q612h，CRRT剂剂量量0.51g，bid按按CrCl10给药给药厄他培南厄他培南减量减量1g，qd0.5g，qd（30）多尼培南多尼培南减量和延长减量和延长给药间隔给药间隔500mg，q8h250mg，q8；1030:250mg，q12h血液透析血液透析透析后给透析后给药药血液透析：给药与血液透析：给药与CrCl10相同，若在血液透相同，若在血液透析前析前6h内给药，予内给药，予150mg补充量，透析后补充量，透析后给药给药无资料无资料减量和延长减量和延长给药间隔给药间隔125250mg，q12h0.5g，qd无资料无资料1g，q8h1g，q12hCRRT剂剂量相同量相同50901050100.5g，qd透析后给透析后给药药按按CrCl10给药给药单环类单环类-内酰胺抗生素内酰胺抗生素+主要品种：氨曲南氨曲南窄谱窄谱G-G-杆菌强效杆菌强效G+G+菌无作用菌无作用厌氧菌无作用厌氧菌无作用耐酶耐酶对大多对大多-内内酰胺酶稳定酰胺酶稳定少过敏少过敏与青霉素类、与青霉素类、头孢类交叉过头孢类交叉过敏发生率低敏发生率低低毒低毒无出血反应无出血反应无神经系统反应无神经系统反应无肾毒性无肾毒性入入CSFCSF窄谱窄谱+耐酶耐酶+低毒低毒+低过敏低过敏总总 结结 青霉素过敏的各种G-杆菌感染 联合林克霉素可覆盖G+、厌氧菌临床用途临床用途头霉素类抗生素头霉素类抗生素二代二代二代二代二代二代头孢西丁头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、头孢美唑、头孢替坦抗菌抗菌谱与二代与二代头孢相似（除抗相似（除抗厌氧）氧）.三代三代三代三代三代三代头孢米诺头孢米诺抗菌抗菌谱相当于三代相当于三代头孢头孢头孢二三代头孢二三代+抗厌氧抗厌氧+耐耐ESBLESBL酶酶 常用常用品种品种总总 结结对脆弱拟杆菌等厌氧菌有较强的作用对脆弱拟杆菌等厌氧菌有较强的作用对多数对多数-内酰胺酶高度稳定（包括内酰胺酶高度稳定（包括ESBL）特特 点点氧头孢烯类氧头孢烯类常用品种：拉氧头孢拉氧头孢拉氧头孢拉氧头孢、氟氧头孢、氟氧头孢、氟氧头孢、氟氧头孢具有与第三代头孢相似的抗菌谱和抗菌作用，对G-杆菌抗菌活性强，但对铜绿假单胞菌、不动杆菌较弱；对 G+菌较差，对肠球菌无效，对脆弱拟杆菌等厌氧菌效果好，较头孢西丁强2-8倍，对-内酰胺酶高度稳定，有出血倾向、用药期间食用含酒精食品可发生双硫仑反应。总结：头孢三代+强抗厌氧+耐酶+易出血主主 要要 内内 容容 分分 论论 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类非典型内酰胺类 头霉素类 碳青霉烯类 单环内酰胺类 氧头孢烯类 内酰胺抑制剂 总总 论论内酰胺类作用机制 耐药性与耐药机制 PK/PD研究过敏与交叉过敏+患者血清特异性抗体患者血清特异性抗体识别母核结构识别母核结构时，就意味着患者对所时，就意味着患者对所有青霉素类抗生素发生过敏反应，变现为青霉素类抗生素有青霉素类抗生素发生过敏反应，变现为青霉素类抗生素完全交叉过敏反应完全交叉过敏反应。+当侧链成为抗原决定簇时，即过敏患者血清特异性抗体仅当侧链成为抗原决定簇时，即过敏患者血清特异性抗体仅识别侧链结构识别侧链结构的药物发生过敏反应，而耐受其他的青霉素的药物发生过敏反应，而耐受其他的青霉素类抗生素，此时就表现为青霉素类抗生素过敏患者对类抗生素，此时就表现为青霉素类抗生素过敏患者对部分部分交叉或无交叉过敏反应交叉或无交叉过敏反应。青霉素类抗生素的结构与过敏机制青霉素类抗生素的结构与过敏机制+头头孢孢菌菌素素C及及其其母母核核7-氨氨基基头头孢孢烷烷酸酸中中蛋蛋白白质质杂杂质质和和其其本本身聚合而成的蛋白质或多肽类有致敏性。身聚合而成的蛋白质或多肽类有致敏性。+随随着着生生产产工工艺艺的的不不断断改改进进，头头孢孢菌菌素素中中的的杂杂质质会会逐逐渐渐减减少，但其本身的聚合物致敏性仍不可忽视。少，但其本身的聚合物致敏性仍不可忽视。+头头头头孢孢孢孢菌菌菌菌素素素素的的的的聚聚聚聚合合合合物物物物是是是是以以以以7 7位位位位侧侧侧侧链链链链为为为为主主主主的的的的衍衍衍衍生生生生物物物物，而而而而与与与与母母母母核核核核7-7-氨基头孢烷酸及氨基头孢烷酸及氨基头孢烷酸及氨基头孢烷酸及3 3位侧链关系不大。位侧链关系不大。位侧链关系不大。位侧链关系不大。头孢类抗生素的结构与过敏机制