伊匹木单抗毒性反应处理ppt课件.pptx

1l在临床试验、扩大使用项目和上市后使用中，已有超在临床试验、扩大使用项目和上市后使用中，已有超过过12000例不同肿瘤类型的患者使用了伊匹木单抗例不同肿瘤类型的患者使用了伊匹木单抗l 伊匹木单抗以伊匹木单抗以3mg/kg（当前（当前FDA批准剂量）和批准剂量）和10mg/kg剂量单药治疗、或者与不同的化疗药物联用剂量单药治疗、或者与不同的化疗药物联用均有使用均有使用l关键安全性事件的性质为炎症，与关键安全性事件的性质为炎症，与MOA相关，即相关，即免免疫相关不良事件（疫相关不良事件（irAE）l大部分免疫介导的安全性事件是可逆的，或者采用已大部分免疫介导的安全性事件是可逆的，或者采用已确立的治疗规则进行治疗后是可以控制的确立的治疗规则进行治疗后是可以控制的l 医生与患者的教育和意识对伊匹木单抗的安全给药至医生与患者的教育和意识对伊匹木单抗的安全给药至关重要关重要安全性特征概述安全性特征概述2irAE定义定义l治疗期间出现治疗期间出现的的AEAE，经研究者判断与伊匹木单抗经研究者判断与伊匹木单抗相关相关、且、且符合炎症反应的作用机制符合炎症反应的作用机制。须排除疾病。须排除疾病进展以及其他原因，或认为其他原因不太可能导进展以及其他原因，或认为其他原因不太可能导致致AEAE。l4个主要类别：个主要类别：1.皮肤皮肤2.胃肠道（胃肠道（GI）3.肝脏肝脏4.内分泌内分泌3既往研究中的既往研究中的irAE发生情况发生情况4黑色素瘤黑色素瘤3期研究期研究的的irAE发生率发生率总计总计总计总计(%)(%)低级别低级别低级别低级别(G1-2,%)(G1-2,%)高级别高级别高级别高级别(G3-4,%)(G3-4,%)5 5级级级级 (%)(%)所有所有所有所有irAEirAE59.559.545.745.713.013.00.80.8皮肤（例如：皮疹，瘙痒）皮肤（例如：皮疹，瘙痒）皮肤（例如：皮疹，瘙痒）皮肤（例如：皮疹，瘙痒）42.042.041.241.20.80.80 0胃肠道（例如：结肠炎，腹泻）胃肠道（例如：结肠炎，腹泻）胃肠道（例如：结肠炎，腹泻）胃肠道（例如：结肠炎，腹泻）28.228.220.620.67.67.60 0肝脏（例如：肝功能检查指标升高）肝脏（例如：肝功能检查指标升高）肝脏（例如：肝功能检查指标升高）肝脏（例如：肝功能检查指标升高）3.13.12.32.30 00.80.8内分泌系统（例如：垂体炎，甲状腺炎）内分泌系统（例如：垂体炎，甲状腺炎）内分泌系统（例如：垂体炎，甲状腺炎）内分泌系统（例如：垂体炎，甲状腺炎）7.67.63.83.83.83.80 0其他其他其他其他3.83.82.32.31.51.50 0根据治疗规则（主要为根据治疗规则（主要为糖皮质激素）处理后糖皮质激素）处理后控制良好控制良好数据来自研究数据来自研究020 IB143mg/kg 单药治疗单药治疗(MDX-020 n=137)5黑色素瘤汇总黑色素瘤汇总2期研究数据期研究数据10 mg/kg 单药治疗（单药治疗（n=325）共计共计共计共计(%)(%)低级别低级别低级别低级别(G1-2,%)(G1-2,%)高级别高级别高级别高级别(G3-4,%)(G3-4,%)5 5级级级级 (%)(%)所有所有所有所有irAEirAE72.072.046.846.824.324.30.90.9皮肤（例如：皮疹，瘙痒）皮肤（例如：皮疹，瘙痒）皮肤（例如：皮疹，瘙痒）皮肤（例如：皮疹，瘙痒）51.451.448.948.92.52.50 0胃肠道（例如：结肠炎，腹泻）胃肠道（例如：结肠炎，腹泻）胃肠道（例如：结肠炎，腹泻）胃肠道（例如：结肠炎，腹泻）36.336.324.624.611.711.70 0肝脏（例如：肝功能检查指标升高）肝脏（例如：肝功能检查指标升高）肝脏（例如：肝功能检查指标升高）肝脏（例如：肝功能检查指标升高）8.08.00.90.96.86.80.30.3内分泌系统（例如：垂体炎，甲状腺炎）内分泌系统（例如：垂体炎，甲状腺炎）内分泌系统（例如：垂体炎，甲状腺炎）内分泌系统（例如：垂体炎，甲状腺炎）6.26.23.73.72.52.50 0其他其他其他其他5.25.22.42.42.22.20.60.6 基于在晚期黑色素瘤中进行的几项基于在晚期黑色素瘤中进行的几项2期临床研究的汇总分析期临床研究的汇总分析 大多数患者出现了至少大多数患者出现了至少1起起irAE，其中大部分为低级别，其中大部分为低级别*来自研究来自研究CA184-008、-022、-007、-004的整合数据（的整合数据（IBv14 表表5.6.2.2H）6上市后扩大研究中的上市后扩大研究中的药物相关胃肠道药物相关胃肠道SAE发生率发生率*诱导期间诱导期间1例大肠穿孔和例大肠穿孔和1例肠穿孔导致治疗停止例肠穿孔导致治疗停止*病理学表明病理学表明 可能是肿瘤引起的肠穿孔可能是肿瘤引起的肠穿孔1.扩大使用项目（扩大使用项目（EAP）（伊匹木单抗（伊匹木单抗10 mg/kg）10mg/kg 单药治疗（单药治疗（EAP1 n=830）EAP中安全性特性与临床研究中一致中安全性特性与临床研究中一致7任何级别任何级别任何级别任何级别N=830(%)N=830(%)3-43-4级级级级N=830(%)N=830(%)胃肠道异常胃肠道异常胃肠道异常胃肠道异常131(15.8)131(15.8)100(12.1)100(12.1)腹泻腹泻83(10.0)83(10.0)68(8.2)68(8.2)结肠炎结肠炎68(8.2)68(8.2)36(4.4)36(4.4)呕吐呕吐29(3.5)29(3.5)15(1.8)15(1.8)恶心恶心27(3.3)27(3.3)18(2.2)18(2.2)大肠穿孔大肠穿孔*2(0.2)2(0.2)2(0.2)2(0.2)肠穿孔肠穿孔*1(0.1)1(0.1)1(0.1)1(0.1)肝胆疾病肝胆疾病肝胆疾病肝胆疾病6(0.7)6(0.7)6(0.7)6(0.7)药物相关药物相关SAE-死亡病例死亡病例*Pathology indicates possible tumor related respiratory distress10mg/kg Monotherapy(EAP n=830)多器官衰竭急性呼吸窘迫症（ARDS）*8irAE的发生时间的发生时间10 mg/kg单药治疗，单药治疗，2期研究汇总期研究汇总（n=325）Lebb,C et al.Perspectives in Melanoma XII 2008;Abstract O-0159至至至至irAEirAE发生的中位时间，周发生的中位时间，周发生的中位时间，周发生的中位时间，周（n,95%CIn,95%CI）类型类型类型类型2-52-5级级级级3-53-5级级级级皮肤皮肤皮肤皮肤3.63.6（61,3.1-4.161,3.1-4.1）4.44.4（9,3.1-4.49,3.1-4.4）胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道6.66.6（76,5.1-8.076,5.1-8.0）6.96.9（40,5.7-8.940,5.7-8.9）肝脏肝脏肝脏肝脏6.76.7（23,6.1-9.323,6.1-9.3）6.76.7（23,6.1-9.723,6.1-9.7）内分泌系统内分泌系统内分泌系统内分泌系统9.29.2（16,6.7-11.116,6.7-11.1）10.110.1(8,7.0-11.4)(8,7.0-11.4)至至2-4级级irAE缓解的时间缓解的时间10 mg/kg单药治疗，单药治疗，2期研究汇总（期研究汇总（n=325）Lebb,C et al.Perspectives in Melanoma XII 2008;Abstract O-01510中位时间：中位时间：6.14周周 皮肤皮肤中位时间：中位时间：2.29 周周 胃肠道胃肠道中位时间：中位时间：4.00 周周 肝脏肝脏中位时间：中位时间：20.1 周周 内分泌系统内分泌系统未 缓解的比例 未缓解的比例 未缓解的比例 周周周周未 缓解的比例 irAE的处理的处理11irAE处理小结处理小结l怀疑怀疑irAE时，需要除外其他病因，如肿瘤、感染、代时，需要除外其他病因，如肿瘤、感染、代谢疾病等谢疾病等lirAEs特征明显、临床处理后可控、大多为可逆特征明显、临床处理后可控、大多为可逆lirAE 处理规则可用于发现和处理临床明显的毒性反应处理规则可用于发现和处理临床明显的毒性反应l有效处理严重有效处理严重irAE需要：需要：早期识别：评估患者基线状态及每次给药前的肠炎、皮炎、神经病变、早期识别：评估患者基线状态及每次给药前的肠炎、皮炎、神经病变、内分泌病变的体征内分泌病变的体征/症状（包括肝功能及甲状腺功能检测）症状（包括肝功能及甲状腺功能检测）密切监测密切监测运用皮质类固醇（和运用皮质类固醇（和/或其他免疫免疫抑制剂），并延迟或停用伊匹木单或其他免疫免疫抑制剂），并延迟或停用伊匹木单抗抗12l延迟免疫抑制剂治疗可能使延迟免疫抑制剂治疗可能使irAE发展成重度，甚至发展成重度，甚至威胁生命威胁生命l根据根据irAE严重程度给予不同处理：严重程度给予不同处理：1-2级级irAE：对症治疗、中等剂量类固醇以及加强监测频率：对症治疗、中等剂量类固醇以及加强监测频率持续的持续的1-2级级irAE：按：按3-4级级irAE处理处理3-4级级irAE：必须给予高剂量类固醇治疗：必须给予高剂量类固醇治疗irAE得到改善：必须缓慢减量类固醇，超过得到改善：必须缓慢减量类固醇，超过1个月，以防止症状个月，以防止症状反弹反弹l应避免使用麻醉剂，以防掩盖应避免使用麻醉剂，以防掩盖irAE症状，如腹膜炎、症状，如腹膜炎、肠穿孔肠穿孔irAE处理一般原则（处理一般原则（1）13l对于中度对于中度irAE，应延迟伊匹木单抗给药并考虑给予中等剂，应延迟伊匹木单抗给药并考虑给予中等剂量类固醇量类固醇l在在irAE改善至改善至1级或基线状态前，不应重新开始伊匹木单级或基线状态前，不应重新开始伊匹木单抗给药抗给药l对于重度对于重度irAE，应永久停用伊匹木单抗并开始高剂量类固，应永久停用伊匹木单抗并开始高剂量类固醇治疗；不能对伊匹木单抗进行减量给药醇治疗；不能对伊匹木单抗进行减量给药l类固醇无效的类固醇无效的3-4级级irAE很少见，可能需要其他免疫抑制剂很少见，可能需要其他免疫抑制剂如：英夫利西单抗、麦考酚酯如：英夫利西单抗、麦考酚酯考虑其他专科会诊：如消化内科、内分泌科考虑其他专科会诊：如消化内科、内分泌科l严格遵循严格遵循irAE处理规则很关键处理规则很关键irAE处理一般原则（处理一般原则（2）14l伊匹木单抗所致的胃肠道毒性作用最常见受累部位为下消化道大多数表现为轻至重度的腹泻或结肠炎，偶尔伴有血便l腹泻是一种常见的irAE (37%患者出现，其中12%为3/4级)*教育并密切监测患者l对症或大剂量类固醇治疗对大多数病例有效l几乎不导致胃肠道穿孔(1%)阿片会掩盖穿孔的症状肠道穿孔的患者不应使用英夫利昔单抗*来自来自10mg/kg治疗黑色素瘤的汇总数据治疗黑色素瘤的汇总数据胃肠道的胃肠道的irAEs15类固醇治疗第48天时的情况胃肠道的胃肠道的irAEs患者来自CA184113(日本 1期临床试验）经Tamura医生允许诊断结肠炎时的情况17l高级别肝脏高级别肝脏irAEs的发生率为的发生率为7%*l大多数表现为转氨酶升高大多数表现为转氨酶升高在每次给药前必须进行在每次给药前必须进行LFTs检查检查lLFT升高常无症状，几乎不会出现黄疸、右上腹升高常无症状，几乎不会出现黄疸、右上腹疼痛或呕吐等症状。疼痛或呕吐等症状。l治疗包括延缓或停止使用伊匹木单抗，并使用大治疗包括延缓或停止使用伊匹木单抗，并使用大剂量皮质醇激素剂量皮质醇激素肝脏的肝脏的irAEs18*来自来自10mg/kg治治疗黑色素瘤的黑色素瘤的汇总数据数据l常见常见 irAE(所有级别约达到所有级别约达到50%)*l大多数为低级别(3/4级占3%)l最常见的临床表现为：皮疹和瘙痒l大多数经过对症治疗后可以消退很少需要使用糖皮质激素l严重的不良反应（例如Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症）极少发生皮肤的皮肤的irAEs19*来自来自10mg/kg治疗黑色素瘤的汇总数据治疗黑色素瘤的汇总数据一名晚期黑色素瘤患者出一名晚期黑色素瘤患者出现现伊匹木单抗相关性皮疹伊匹木单抗相关性皮疹1.Hodi SF,et al.Proc Natl Acad Sci.2003;100:4712-4717 伊匹木单抗刺激所致的伊匹木单抗刺激所致的黑色素细胞免疫识别黑色素细胞免疫识别网状红斑性皮疹网状红斑性皮疹血管周围出现淋巴细胞浸润，血管周围出现淋巴细胞浸润，并延伸至表皮内并延伸至表皮内20l相对少见(所有级别约6%)*l大多数表现为头痛、疲乏、记忆力下降、虚弱、性格改变、视野缺损医生和患者的相关意识和教育非常重要在每次给药前应密切监测症状/实验室检查结果l目前最常见的原因是由于垂体炎所致的局部压迫和/或垂体功能减低l肾上腺危象非常少见-在肺癌2期临床试验中未观察到l治疗方案包括：停用或延缓使用伊匹木单抗，进行类固醇和激素替代治疗l为维持治疗前的内分泌功能，可能需要延长激素替代治疗时间1Blansfield JA et al.J Immunother 2005;28:593-598;2Attia P et al.J Clin Oncol 2005;23:6043-6053;3Phan GQ et al.Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:8372-8377 内分泌系统的内分泌系统的irAEs21*来自来自10mg/kg治疗黑色素瘤的汇总数据治疗黑色素瘤的汇总数据6/30/04 治疗前治疗前(4.5 mm)12/3/04 5次给药后出现头痛次给药后出现头痛/疲乏疲乏(10.8 mm)Blansfield JA.J Immunother.2005;28:593.伊匹木单抗相关的伊匹木单抗相关的垂体增大和功能异常垂体增大和功能异常22irAE处理总结处理总结l教育患者早期识别和报告教育患者早期识别和报告irAE报告腹痛和大便频率的改变报告腹痛和大便频率的改变l积极评估和治疗中至重度毒性积极评估和治疗中至重度毒性l无特异性症状可能为内分泌病变（垂体炎）表现无特异性症状可能为内分泌病变（垂体炎）表现l皮质类固醇为有效治疗皮质类固醇为有效治疗l治疗规则可用于评估、治疗、报告治疗规则可用于评估、治疗、报告irAE23谢谢！谢谢！24