TSH参考范围的缺点及其临床意义PPT课件.ppt

TSHTSH参考范围的确定参考范围的确定及其临床意义及其临床意义解放军总医院内分泌科解放军总医院内分泌科 巴建明巴建明1-nTSH的基本知识nTSH测定技术的演变n影响血清TSH水平的因素nTSH参考范围的制定n调整TSH参考范围的争论nTSH的临床应用内内 容容2-TSHT4FT4T3FT3-结合蛋白结合蛋白甲状腺素结合球蛋白甲状腺素结合球蛋白甲状腺素结合前白蛋白甲状腺素结合前白蛋白 白蛋白白蛋白 TSH 的测定的测定1.诊断诊断原发与继发甲状腺功能异常原发与继发甲状腺功能异常2.若垂体功能正常，若垂体功能正常，TSH是反映甲状腺功能状态的敏感指标是反映甲状腺功能状态的敏感指标3-l人类TSH为一种糖蛋白，含210个氨基酸，由和两个亚单位组成；糖类约占整个分子的15l亚单位：92个氨基酸，与LH和hCG的亚单位相同。亚单位的基因位于第6号染色体l亚单位：118个氨基酸，提供了TSH的特异性。与亚单位以非共价键连接才具有生物活性。亚单位的基因位于第1号染色体TSH的结构的结构4-n不同种属动物亚单位的基因结构相同,但亚单位的基因结构不同n人类和大鼠的基因有3个外显子n小鼠则附加1个5不能翻译的外显子n糖基化是TSH具有生物活性所必须的TSH的结构的结构5-nTSH的基本知识nTSH测定技术的演变n影响血清TSH水平的因素nTSH参考范围的制定n调整TSH参考范围的争论nTSH的临床应用内内 容容 6-TSH 测定方法的更新换代测定方法的更新换代分代分代代表方法代表方法功能灵敏度功能灵敏度特点特点第一代第一代放射免疫分析（RIA）12mIU/L 60-70年代使用，正常范围0-10mIU/L。无法诊断甲亢 第二代第二代免疫放射分析（IRMA）0.10.2mIU/L 80-90年代使用，敏感性提高10倍，可以诊断甲亢第三代第三代免疫化学发光（ICMA）0.010.02mIU/L 90年代末开始普及，敏感性再提高10倍。可以诊断亚临床甲亢7-TSH 测定方法各代对比测定方法各代对比8-第一代：放射免疫分析方法第一代：放射免疫分析方法(Radioimmunoassay,RIA)同位素标记抗原 未标记抗原 TSH特异性抗体（待测抗原TSH）竞争结合（定量的）1965年，年，Robert Utiger 创立创立9-第二代：免疫放射分析方法第二代：免疫放射分析方法(Immuno-metric assay,IMA，免疫分析方法）标记物为同位素，所以称为IRMA固相吸附抗体待测抗原(TSH)同位素标记抗体双位点夹心80年代创立，也称为夹心法、非竞争法、双抗体标记法，抗体为单克隆抗体10-第三代第三代 免疫分析方法免疫分析方法(Immuno-metric assay,IMA)非同位素标记（ICMA,IEMA,IFMA,IBMA)固相吸附抗体待测抗原(TSH)化学发光物质标记抗体双位点夹心非同位素标记使敏感性升高非同位素标记使敏感性升高11-nTSH的基本知识nTSH测定技术的演变n影响血清TSH水平的因素nTSH参考范围的制定n调整TSH参考范围的争论nTSH的临床应用内内 容容12-Luca P,et al.JCEM,1995TSH每日分泌节律每日分泌节律13-Clin Endocrinol(Oxf).1997 May;46(5):587-98.TSHTSH季节分泌节律季节分泌节律春春夏夏秋秋冬冬全体全体1.48(1.21)1.77(1.21)1.85(1.02)1.76(0.88)女性女性1.72(0.74)2.11(1.37)2.19(1.07)2.15(0.71)男性男性1.27(0.62)1.36(0.83)1.49(0.84)1.38(0.87)uT4和和T3的水平有季节变化，冬天寒冷分泌的多，夏天分泌的少的水平有季节变化，冬天寒冷分泌的多，夏天分泌的少uTSH没有明显变化没有明显变化14-性别和年龄对性别和年龄对TSHTSH的影响的影响JCEM,2002.87(2)489-499有危险因素的女性有危险因素的男性”在正常值范围的女性在正常值范围的男性“排除了甲状腺结节和服用甲状腺药物的人群”年龄分组年龄分组15-种族对种族对TSHTSH的影响的影响NHANES-III 数据分析表明：lTSH 的均数 高加索人 1.40mIU/L 非裔美国人 1.18mIU/LJ Clin Endocrinol Metab 87:489.16-分组分组全部人群全部人群正常人群正常人群n nTSH(mIU/L)TSH(mIU/L)n nTSH(mIU/L)TSH(mIU/L)人群整体人群整体37611.2822371.44按性别分组按性别分组 男性男性9341.166301.32 女性女性28271.3216071.47按年龄分组按年龄分组 12-19 12-193131.73 a2501.71 1.71 a a 20-29 20-296741.164811.28 30-39 30-3912001.267311.44 40-49 40-498991.30 4671.44 50-59 50-594261.302081.38 60 602491.121001.40中国医科大学中国医科大学IITD项目组项目组TSH参考范围研究参考范围研究Guan H,et al.Clin Endocrinol,2008.17-中国医科大学中国医科大学TSH参考范围研究参考范围研究n=5348,M:F=1:1.64按年龄、性别分层后TSH水平折线图*18-妊娠期血清TSH、TT4和 FT4 的正常参考范围不同，应该确定妊娠期特异性的，特别是妊娠早期的正常参考范围妊娠对妊娠对TSH的影响的影响Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.和非孕妇和非孕妇比较的比较的%变化变化I E2hCG孕周孕周在不同孕周甲状腺功能检测的改变在不同孕周甲状腺功能检测的改变(没有碘缺乏和自身免疫性甲状腺疾病没有碘缺乏和自身免疫性甲状腺疾病)TBGTT4TSHTg&TVFT4第第1个个3个月个月第第2个个3个月个月 第第3个个3个月个月 妊娠早期TSH下降19-P1 根据妊娠特异性的参考值；P2 根据非妊娠特异性的参考值不同不同TSH参考值对妊娠期亚临床甲减诊断的影响参考值对妊娠期亚临床甲减诊断的影响 甲减漏诊率甲减漏诊率 陈彦彦等，中华内分泌代谢杂志，2008.孕周孕周甲减发生的比率20-碘摄入量对碘摄入量对TSHTSH的影响的影响 Guan H,et al.Clin Endocrinol,2008.分组分组全部人群全部人群正常人群正常人群n nTSH(mIU/L)TSH(mIU/L)n nTSH(mIU/L)TSH(mIU/L)人群整体人群整体37611.2822371.44根据碘营养环境不同分组根据碘营养环境不同分组碘缺乏（碘缺乏（83g/L 83g/L）11030.996361.15碘超足量（碘超足量（375g/L 375g/L）15841.178581.28碘过量（碘过量（614g/L 614g/L）10741.907431.9321-病理因素对病理因素对TSHTSH的影响的影响l甲状腺疾病家族史l药物性（类固醇、多巴胺、碘、胺碘酮等）l自身免疫性甲状腺疾病（显性和隐性）l其他甲状腺疾病（如甲状腺肿等）l非甲状腺的疾病（NTI，其他自身免疫性疾病、严重疾患等）22-甲状腺疾病家族史、甲状腺肿和用药对甲状腺疾病家族史、甲状腺肿和用药对TSH的影响的影响红线间为由120名正常人得到的TSH参考范围Clin Chem Lab Med 2004;42(7):824.有甲状腺疾有甲状腺疾病家族史病家族史有甲状腺肿有甲状腺肿 用药用药有甲状腺疾病有甲状腺疾病家族史家族史+至少至少1个抗体阳性个抗体阳性至少至少1个甲状腺个甲状腺自身抗体阳性自身抗体阳性有甲状腺疾有甲状腺疾病家族史病家族史23-TgAb+TRAb+TPOAb+TPOAb+TgAb+TRAb+TPOAb+TgAb+伴随一个抗体阳性的TSH检测伴随二或三个抗体阳性的TSH检测甲状腺自身抗体对甲状腺自身抗体对TSH的影响的影响红线间为由120名正常人得到的TSH参考范围Clin Chem Lab Med 2004;42(7):824.24-NRG-1：所有人群中除外有甲状腺疾病病史者NRG-2：NRG1组人群中除外抗体阳性者NRG-3：NRG2组人群中除外超声异常者Hanford研究J Clin Endocrinol Metab.2008,93:1224甲状腺病史、抗体和超声异常对甲状腺病史、抗体和超声异常对TSH的影响的影响25-影响影响TSHTSH水平的因素水平的因素 小结小结因素因素评价评价生理节律季节变化检测方法性别年龄妊娠种族碘摄入量甲状腺疾病家族史用药(雌激素和甲状腺用药外)甲状腺抗体甲状腺超声异常有影响，但意义不大有影响，但意义不大有影响，具统计学差异有影响，但意义不大有影响，但意义不大有影响，具统计学差异有影响，但意义不大有影响，具统计学差异有影响，具统计学差异无明显影响有影响，具统计学差异有影响，具统计学差异26-nTSH的基本知识nTSH测定技术的演变n影响血清TSH水平的因素nTSH参考范围的制定n调整TSH参考范围的争论nTSH的临床应用内内 容容27-lTSH参考值范围应该选择至少120名经严格筛选的甲状腺功能正常的志愿者，测得的TSH经对数转换后计算的95可信区间l正常志愿者必须符合：-无可检出的甲状腺自身抗体，TPOAb或TgAb -无甲状腺功能异常病史和家族史 -无可见的或可触及的甲状腺肿 -无甲状腺用药史（除外雌激素）美国国家临床生化协会美国国家临床生化协会(NACB)(NACB)指南指南28-NACBNACB标准对标准对TSHTSH水平影响因素的控制水平影响因素的控制因素因素评价评价NACBNACB生理节律季节变化性别年龄种族用药甲状腺疾病家族史甲状腺抗体检测方法妊娠碘摄入量甲状腺超声异常有影响，但意义不大有影响，但意义不大有影响，但意义不大有影响，但意义不大有影响，但意义不大有影响，但意义不大有影响，具统计学差异有影响，具统计学差异有影响，具统计学差异有影响，具统计学差异有影响，具统计学差异有影响，具统计学差异忽略其影响忽略其影响忽略其影响忽略其影响忽略其影响忽略其影响纳入考虑纳入考虑纳入考虑没有考虑没有考虑没有考虑29-几项根据几项根据NACBNACB标准制定标准制定TSHTSH参考范围的研究参考范围的研究地区地区正常人群正常人群选择标准选择标准TSHTSH检测方法检测方法AgeAge样本量样本量正常范围正常范围澳大利亚澳大利亚NACBICMA18-88.520260.4-4.0德国德国NACB+超声正常ICMA184530.40-3.77德国德国NACB+超声正常ICMA20-7914880.25-2.12欧洲欧洲NACBICMA18-657100.35-3.48丹麦丹麦NACBIFCA17-669870.58-4.1中国中国NACB+超声正常ICMA14-8822370.3-4.830-nTSH的基本知识nTSH测定技术的演变n影响血清TSH水平的因素nTSH参考范围的制定n调整TSH参考范围的争论nTSH的临床应用内内 容容31-l人群中TSH水平为非正态分布，高值方向的“长尾”可能是隐匿的甲状腺疾病患者所致l“参考范围”内的TSH与甲状腺疾病进展存在相关关系l“参考范围”内的TSH与心血管疾病发生的危险因素存在相关关系缩窄缩窄TSHTSH参考范围的理由参考范围的理由32-Hanford甲状腺疾病研究队列显示，即使在没有证据显示甲状腺疾病、没有甲状腺疾病的家族史、甲状腺自身抗体阴性、无甲状腺药物治疗史，并且甲状腺超声正常的人群中，TSH分布的“长尾”仍然存在，对数转换后呈正态分布J Clin Endocrinol Metab.2008,93:1224TSHTSH分布呈现长尾现象分布呈现长尾现象33-Hanford甲状腺疾病研究队列中，人群TSH水平分布及对应TSH分组中的TPOAb阳性率，提示TSH分布“长尾”与TPOAb阳性率增加相关Hamilton，J Clin Endocrinol Metab.2008,93:1224TSHTSH长尾现象与长尾现象与TPOAbTPOAb的阳性率增加相关的阳性率增加相关34-l对象：1700名TSH在参考范围、甲功正常的个体lTSH2mIU/L进展为显性甲减的发生率每年2%，如果基础甲状腺抗体阳性，其发生率每年4%l初访时TSH升高或者甲状腺抗体阳性，甲减的发生率增加8倍；如果两者都存在，甲减的发生率高达40倍英国英国 Whickham 20年随访研究年随访研究Clin Endocrinol(Oxf)43:556835-l对象：2727名TSH在参考范围(0.3-4.8 mIU/L)内的个体l结论：TSH 1.0-1.9mIU/L的个体，5年后发生甲状腺功能异常的几率最低中国医科大学中国医科大学IITD 5年随访研究年随访研究Clin Endocrinol(Oxf)69:13636-Guan HX:Clin Endocrinol(Oxf)69:136，2008发病趋势发病趋势显著改变显著改变发病趋势发病趋势显著改变显著改变37-TSH TSH与血脂与血脂lMichalopoulou：血清总胆固醇平均水平在TSH 2.0-4.0mIU/L(高水平组)并且甲状腺自身抗体阳性组比TSH在0.4-1.99mIU/L(低水平组)并且抗体阴性组高 lTromso：5143名研究对象的结果表明血清TSH与血清总胆固醇和低密度脂蛋白呈明显正相关lAsvold：对30,656名没有甲状腺疾病的个体进行了TSH在正常范围与血脂关系的横断面研究，结果提示随着TSH的升高，TC、LDL-C、TG升高，而HDL-C下降Eur J Endocrinol 138:141145J Intern Med 260:5361Eur J Endocrinol 156:181186血清TSH水平与血清TC和LDL-C呈明显正相关正相关38-Gay J.Canaris,The Colorado Thyroid Disease Prevalence Study.Arch Intern Med.2000;160:526-534即使是亚甲减，其血脂水平显著高于甲功正常者即使是亚甲减，其血脂水平显著高于甲功正常者亚甲减39-Bjrn O Asvold.The association between TSH within the reference range and serum lipid concentrations in a population-based study.The HUNT Study.European Journal of Endocrinology(2007)156 18118640-l肥胖（BMI30kg/m2）与TSH成正相关，BMI与FT4成负相关，与FT3无相关性；即使TSH轻微的升高对体重也产生决定性的作用lJ Clin Endocrinol Metab 90:40194024l2006年Manji N等对401名甲功正常的个体研究表明TSH或FT4与体重没有相关性lClin Endocrinol(Oxf)64:125128 TSH TSH与体重与体重血清TSH与肥胖（BMI30kg/m2）成正相关正相关42-lTSH的轻度升高有时是可逆的(66%的亚临床甲减TSH可以恢复到正常），目前尚不能证明治疗有益，过度的治疗可能会引起医源性甲亢lTSH在正常上限与一些心血管疾病的主要危险因素的关系仍有争议l目前尚无前瞻性的长期研究证明TSH在正常上限可导致心血管疾病患病率与死亡率增加l卫生经济学考虑不支持降低不支持降低TSHTSH正常值上限的理由正常值上限的理由43-nTSH的基本知识nTSH测定技术的演变n影响血清TSH水平的因素nTSH参考范围的制订n调整TSH参考范围的争论nTSH的临床应用内内 容容44-诊断原发性甲亢和甲减诊断原发性甲亢和甲减l 诊断原发性甲亢和甲减早期、最敏感的指标诊断原发性甲亢和甲减早期、最敏感的指标l 发现亚临床疾病发现亚临床疾病 特别是亚临床甲亢TSHTSHT T3 3或或T T4 4 疾病诊断疾病诊断降低升高 临床甲亢正常 亚临床甲亢升高降低 临床甲减正常 亚临床甲减45-正常水平正常水平亚临床甲状腺功亚临床甲状腺功能亢进症能亢进症临床甲状腺功能临床甲状腺功能亢进症亢进症Serum T3Time原发性甲状腺功能亢进症病程进展过程中原发性甲状腺功能亢进症病程进展过程中的甲状腺功能检测的甲状腺功能检测Serum T4Serum TSH参考范围TSH 检测范围46-原发性甲状腺功能减退症病程进展过程中原发性甲状腺功能减退症病程进展过程中的甲状腺功能检测的甲状腺功能检测正常水平正常水平亚临床甲状腺功亚临床甲状腺功能减退症能减退症临床甲状腺功能临床甲状腺功能减退症减退症Serum T4Serum T3Serum TSH参考范围时间时间x47-l国际上通用的筛查策略l前提是使用第三代TSH试剂盒（FS0.02mIU/L)lTSH是判断甲状腺功能的敏感指标。因为血清T4和T3变化2倍时，血清TSH已经变化100倍。而且TSH的变化先于T4和T3数月或者数年l缺点是中枢性甲减和非甲状腺的疾病（Non-thyroid illness)不能被诊断，需要采取TSH+T4检查策略TSHTSH作为甲状腺功能异常首选筛查指标作为甲状腺功能异常首选筛查指标 （TSH-FIRST STRATEGY）48-检测TSH低正常高检测 FT4、FT3、检测 FT4低正常高继发甲减亚临床甲亢临床甲亢低正常高临床甲减亚临床甲减垂体肿瘤TSHTSH检测结果分析检测结果分析49-l非甲状腺的疾病（NTI)，低T3综合征l发生在慢性、严重、消耗性疾病患者l血清T3水平降低、严重时T4也可降低l血清rT3水平升高l采用较宽的TSH参考范围(0.0210mIU/L)l血清TSH减低，容易误诊为甲亢或亚临床甲亢；血清TSH一过性升高，容易误诊为甲减或亚临床甲减lTRH刺激试验正常，有助于鉴别原发性甲减甲功正常的病态综合征甲功正常的病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS）50-lTSH-first strategy检查策略容易误诊，要采取TSH+FT4检查策略l典型病例是血清TSH减低，TT4/FT4减低，20%病例TSH可以正常或者升高l原发性甲减当FT4低于正常时，血清TSH应10mIU/L；若TSH正常或轻度增高，应疑及中枢性甲减lTRH刺激实验可以鉴别原发性甲减。下丘脑性甲减TSH的分泌呈现高峰延迟；垂体性甲减则TSH呈现低平曲线中枢性甲减中枢性甲减（central hypothyroidismcentral hypothyroidism）51-l标本采集时间应在出生后35天l足跟全血，滤纸法TSH筛查。TSH 50mIU/L，高度怀疑，经血清标本测定确诊；20 50mIU/L复查血清；TSH20mIU/L可以排除l血清诊断标准：新生儿14周期间，TSH 7mIU/L,TT4 6.5g/dL(84nmol/L)l必须在产后46周内治疗。如果在45天内足量L-T4替代治疗，智商与正常儿童没有区别新生儿甲减新生儿甲减TSHTSH筛查筛查52-TSHTSH作为分化型甲癌的预测指标作为分化型甲癌的预测指标分化型甲癌微小甲癌患病率53-l甲减替代治疗的目标：原发性甲减血清TSH达到0.50.52.0mIU/L2.0mIU/L（正常范围的下1/21/2）（老年人除外）；l 中枢性甲减血清FT4达到正常范围的上1/31/3l原发性甲亢ATD治疗效果：TSH靶值：正常范围上1/21/2lTSH的反应滞后于FT4，一般要在6周后达到下丘脑-垂体-甲状腺轴的新平衡TSH作为治疗的监测指标作为治疗的监测指标54-监测分化型甲状腺癌L-T4抑制治疗效果 TSH靶值：低危患者 0.51.0 mIU/L 高危患者 0.1 mIU/L低危患者 指手术及131I清除治疗后无局部或远处肿瘤转移，肿瘤切 除完全，无局部浸润，无恶性度较高的组织学特点及血管 浸润，治疗后第一次行131I全身扫描（WBS）时未见甲状 腺外131I摄取高危患者 指肉眼可见肿瘤浸润，肿瘤切除不完全，有远处转移，或 131I清除治疗后131I全身扫描时可见甲状腺外131I摄取TSH作为甲癌作为甲癌L-T4抑制治疗的监测指标抑制治疗的监测指标55-TSHTSH诊断范围和治疗目标诊断范围和治疗目标56-57-l妊娠期，特别是妊娠T1期，对血清TSH值影响较大。T1期的TSH平均降低降低303050%50%。就是说，妊娠期诊断亚临床甲减的TSH上限应该降低上限应该降低l妊娠T1期妇女的血清 TSH应当在0.30.32.5mIU/L2.5mIU/L。高于2.5mIU/L2.5mIU/L提示存在亚临床甲减或甲减l应用妊娠月份特异性的TSH参考值。中国医科大学第一附属医院报告的T1、T2和T3期的TSH上限分别是3.93，4.53和5.17mIU/L妊娠妇女的血清妊娠妇女的血清TSHTSH58-l美国内科医师学会（American college of physician)1998年提出对50岁以上的女性，筛查血清TSH l美国甲状腺学会（ATA)提出对所有35岁以上的成年人筛查血清TSH，检查间歇为5年一次l90%的甲状腺实验室检查异常者,临床医生没有怀疑有甲状腺疾病；临床仅能诊断显性甲减的40%；临床医生怀疑是甲状腺疾病者，有1/3被实验室检查否定 l国际甲状腺学会（指南）提出对高危妊娠妇女做TSH筛查（3042%甲功异常的妊娠妇女漏诊）TSHTSH筛查方面的争论筛查方面的争论59-1.TSH是甲状腺疾病诊断治疗监测的重要指标之一2.TSH-first strategy是筛查人群甲状腺功能异常的最佳策略。必要时采取TSH+FT4的策略3.应当根据碘营养状态，依据NACB的标准，确定TSH正常参考范围，而L-T4甲减替代治疗的目标靶值：0.52.0mIU/L4.建议建立本实验室妊娠特异性的TSH参考值诊断妊娠期甲状腺疾病总总 结结60-谢谢 谢谢61-