白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作用和地位ppt课件.ppt

11 1白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作用和地位 福建省福州儿童医院 林建琴 2015年4月2 病例特点男，6岁，反复咳嗽气喘2年，加重1周。干咳为主，伴气喘，晨起时易打喷嚏、鼻塞。其父有过敏性鼻炎史。病来曾在外院就诊，诊断为“哮喘”，予ICS气雾剂吸入治疗3个月，疗效不佳。体检：偏肥胖,体重27kg,无气促发绀,鼻黏膜苍白，咽部（-），两肺闻及哮鸣音，呼气相延长，心腹（-）.辅助检查：血WBC5.6109/L,N63%,E5.5%,过敏原检测 IgE(-),螨虫14iu/ml,胸片:两肺纹增粗，肺功能FEV1实测值/预计值70%，FEV1/FVC（%）65%。3诊断？治疗？4初部诊断：支气管哮喘、过敏性鼻炎、轻度肥胖。处理：1.雾化吸入普米克、可必特。2.雾吸15分钟后听诊两肺哮鸣音明显减少。支气管哮喘进一部确诊。5治疗方案：急性发作期处理 雾化吸入普米克、可必特，Bid;氨茶碱静滴st,继氨茶碱口服q8h;顺尔宁po,qn。缓解期控制治疗：顺尔宁4mg,qn,3个月。随访：服用顺尔宁期间患儿病情稳定，但停药后有时又有轻度咳喘。后采用一但患儿有哮喘早期苗头时服用顺尔宁3-7天，可避免哮喘发作。6支气管哮喘定义：是一种由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症使易感者对多种激发因子具有气道高反应性，出现广泛但程度不一的气流受限，并引起反复发作性喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作或加剧，多数患者可经治疗缓解或自然缓解。7哮喘的困扰 儿童最常见的慢性疾病哮喘哮喘在美国，有5百万18岁以下的青少年及儿童患有哮喘在美国，仅 1999一年就有176名小于14岁的儿童死于哮喘在所有导致缺课的慢性疾病中占第一位美国仅1999年，就导致约3.5 万次 15岁以下儿童就诊约8.7万次 17岁以下儿童处方美国仅1999年，就导致约190,000 次 15岁以下儿童住院美国仅1999年，就导致约658,000 次15岁以下儿童急诊AAAAI.Pediatric Asthma:Promoting Best Practice University of Rochester 1999;Mannino DM et al.MMWR Surveill Summ 2002;51:113;American Lung Association.http:/www.lungusa.org/asthma/ascpedfac99.html.8学龄前儿童哮喘18016014012010080604020076808488929600Year每周新发生的哮喘病例，英国(per 100,000 of age group)04 years514 years15 yearsNational Asthma Campaign.Asthma J 2001;6(Suppl):314.同成年人及年龄同成年人及年龄较大的儿童相比，较大的儿童相比，学龄前儿童有以学龄前儿童有以下特点：下特点：哮喘发病增长最哮喘发病增长最快快喘息的发病最高喘息的发病最高每周就医次数最每周就医次数最高高住院率：住院率：是年长儿童的是年长儿童的3倍倍是成年人的是成年人的6倍倍9与目前治疗相关的主要问题儿童应用吸入治疗的困难10达到肺部的剂量(%)23212128051015202530定量吸入装置(n=18)定量吸入装置+储雾罐(n=18*)呼吸启动的定量吸入装置(n=18)干粉吸入(n=10)资料源自10个研究中的179名患者*两项独立研究总共18名患者选自Cochrane MG et al.Chest 2000;117(2):542-550输送至肺部的药物与目前治疗相关的主要问题吸入皮质激素药物输送的困难 11吸入激素在肺部的沉积情况 94%Deposited in oropharynxDeposited in lungs4%1%ExhaledCFC-BDP MDIAdapted from Leach CL Int J Clin Pract Suppl 1998;96:23-27.12与目前治疗相关的主要问题吸入皮质激素的依从性问题应用皮质激素吸入治疗的平均数(%)02040608010095.458.431.8报告的应用数实际应用数正确时间的应用数(n=24)选自Milgrom H et al.J Allergy Clin Immunol 1996;98(6,part 1);151-1057 报告的依从性并不一定能反映实际应用状况13白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作用和地位白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作用用白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的地白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的地位位14白三烯调节剂的作用Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006白三烯是哮喘发病过程中的重要炎症介白三烯是哮喘发病过程中的重要炎症介质质白三烯调节剂可以减轻哮喘症状、减少白三烯调节剂可以减轻哮喘症状、减少哮喘的发作、改善肺功能哮喘的发作、改善肺功能白三烯调节剂可以减少病毒诱发哮喘的白三烯调节剂可以减少病毒诱发哮喘的发作发作白三烯调节剂有一定的支气管扩张作用白三烯调节剂有一定的支气管扩张作用15气道炎症 气道高反应性气道高反应性 哮喘症状咳嗽 喘息 胸闷 气短等 过敏原病毒空气污染 触发因素过敏原运动冷空气SO2粉尘Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006哮喘是一种气道慢性炎症16 El-Radhi AS,et al.Arch Dis Child 2000;63:158-162哮喘患儿气道炎症持续存在即使经激素治疗得到控制的哮喘患儿气道炎症仍持续存在，并与哮喘的严重程度相关01234567IL-5平均血清浓度（pg/ml）5.592.190急性发作期 激素治疗后正常对照P=0.0001P=0.0317炎症细胞肥大细胞嗜酸粒细胞T淋巴细胞树突状细胞巨噬细胞中性粒细胞结构细胞气道上皮细胞气道平滑肌细胞气道内皮细胞纤维母细胞和肌成纤维细胞气道神经细胞炎症介质趋化因子半胱氨酰白三烯细胞因子组胺一氧化氮前列腺素效应支气管痉挛血浆渗出粘液分泌气道高反应性气道重塑Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006半胱氨酰白三烯是惟一通过抑制其作用可同时改善肺功能和哮喘症状的炎症介质白三烯是哮喘发病过程的重要炎症介质18白三烯在哮喘发病中的生物学作用 Hay DWP.Chest 1997;111:35S-45S气道平滑肌炎症细胞(如肥大细胞,嗜酸粒细胞)气道上皮感觉神经(C-纤维)半胱氨酰白三烯 水肿血管粘液分泌增加降低粘液转运嗜酸粒细胞流入气道释放阳离子蛋白,损伤上皮细胞收缩 和增生 19促进支气管收缩促进支气管收缩促进嗜酸粒细胞等炎促进嗜酸粒细胞等炎症细胞向气管粘膜游症细胞向气管粘膜游走走增加血管通透性增加血管通透性促进粘液的分泌促进粘液的分泌降低呼吸道表面纤毛降低呼吸道表面纤毛的活性的活性平滑肌增殖平滑肌增殖l气道管径缩小l气道反应性增加l气道水肿l气道清除异物能力降低l气道增生与重塑Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56白三烯在哮喘发病中的生物学作用20白三烯与其它炎症介质的相互作用l 半胱胺酰白三烯也会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成半胱胺酰白三烯 CysLTs细胞因子和其它炎性介质(IL-4、IL-5、eotaxin、TNF、MIP、NO、superroxide radicals)细胞因子和其它炎症介质会增强半胱胺酰白三烯的活性及生成细胞因子和其它炎症介质会增强半胱胺酰白三烯的活性及生成Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-5621 平滑肌功能障碍炎症细胞的激活哮喘是一个全身性炎症在呼吸系统的表现Adapted from Sicherer SH et al.J Allergy Clin Immunol.2000;106:S251-S257.基因易感性环境暴露免疫反应的Homing 免疫反应的类型 接触的途径 免疫反应的程度靶器官的反应气道上皮功能障碍22白三烯受体在全身炎症细胞的表达单核细胞 肺巨噬细胞B淋巴细胞嗜酸粒细胞Figueroa DJ,et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226233Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006l白三烯是重要的炎症介质l在各种炎症细胞中都有白三烯受体的表达23白三烯受体在大/小气道的表达中心气道 周围气道 Evans J,et al.Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-4呼吸性细支气管上皮平滑肌肺泡肺泡管24白三烯存在于哮喘患者的气道中 每天吸入糖皮质激素的剂量：1444g 933g Pavord ID,et al.Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-902468101214对照组所有哮喘患者 持续哮喘患者 48小时内哮喘急性发作 P0.02*P0.05*P0.02*即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯*与正常对照组比较痰液中白三烯的浓度(ng/ml)25白三烯的水平与白三烯的水平与哮喘的严重程度密切相关哮喘的严重程度密切相关 Ogawa Y,et al.J Allergy Clin Immunol 2006;118(4):789-798 哮喘经治疗 好转时 白三烯水平 哮喘发生时哮喘症状恶化时抗原或其他因素 刺激时26白三烯调节剂的作用机制花生四烯酸白三烯白三烯受体5-脂氧合酶（5-LO）5-脂氧合酶抑制剂（齐留通）白三烯受体拮抗剂 孟鲁司特普仑司特扎鲁司特Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-5627白三烯调节剂降低气道组织嗜酸粒细胞水平Nakamura Y,et al.Thorax 1998;53:835-41P0.05白三烯受体拮抗剂 对照组 501000治疗前治疗后治疗前治疗后活化嗜酸粒细胞：EG2阳性嗜酸粒细胞活化嗜酸粒细胞（每mm2）28白三烯调节剂降低支气管肺泡灌洗液淋巴细胞水平Calhoun WJ,et al.Am J Respir Crit Care Med 1998;157:13819#P0.01 白三烯调节剂支气管肺泡灌洗液淋巴细胞（kmL）抗原种类 盐水低水平抗原 安慰剂#10080604020029白三烯调节剂的作用Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006白三烯是在哮喘发病过程中起重要作用白三烯是在哮喘发病过程中起重要作用的炎症介质的炎症介质白三烯调节剂可以减轻哮喘症状、减少白三烯调节剂可以减轻哮喘症状、减少哮喘的发作、改善肺功能哮喘的发作、改善肺功能白三烯调节剂可以减少病毒诱发哮喘的白三烯调节剂可以减少病毒诱发哮喘的发作发作白三烯调节剂有一定的支气管扩张作用白三烯调节剂有一定的支气管扩张作用30哮喘日间 症状评分 哮喘夜间 症状评分 P=0.026-0.5-0.45-0.4-0.35-0.3-0.25-0.2-0.15-0.1-0.050Knorr B,et al.Pediatrics 2001;108(3):E48症状评分自基线的距离白三烯调节剂单药白三烯调节剂单药治疗治疗5 5岁或岁或5 5岁以下儿童哮喘岁以下儿童哮喘P=0.003安慰剂孟鲁司特孟鲁司特可显著改善白天和夜晚的哮喘症状孟鲁司特可显著改善白天和夜晚的哮喘症状孟鲁司特可显著改善白天和夜晚的哮喘症状孟鲁司特可显著改善白天和夜晚的哮喘症状31Knorr B,et al.Pediatrics 2001;108(3):E48白三烯调节剂单药白三烯调节剂单药治疗治疗5 5岁或岁或5 5岁以下儿童哮喘岁以下儿童哮喘孟鲁司特 孟鲁司特可显著减少孟鲁司特可显著减少孟鲁司特可显著减少孟鲁司特可显著减少 2 2 2 2-受体激动剂和口服激素的使用受体激动剂和口服激素的使用受体激动剂和口服激素的使用受体激动剂和口服激素的使用2-受体激动剂的使用 人数比例（%）激素（口服）应用 人数比例（%）P=0.008P=0.0011015202530354045505560患者比例（%）安慰剂 32白三烯调节剂单药治疗白三烯调节剂单药治疗改善改善5 5岁以上儿童哮喘患者的肺功能岁以上儿童哮喘患者的肺功能Knorr B,et al.JAMA 1998;279(15):1181-6*两组FEV1自基线的改变差异显著，P0.05孟鲁司特减少哮喘发作，与氟替卡松疗效相当孟鲁司特减少哮喘发作，与氟替卡松疗效相当孟鲁司特减少哮喘发作，与氟替卡松疗效相当孟鲁司特减少哮喘发作，与氟替卡松疗效相当34孟鲁司特氟替卡松25.6032.2015%30%45%60%Garcia Garcia ML,et al.Pediatrics 2005;116(2):360-9白三烯调节剂单药治疗5岁以上儿童哮喘（MOSAIC研究）哮喘发作人数比例（%)P0.05孟鲁司特减少哮喘发作，与氟替卡松疗效相当孟鲁司特减少哮喘发作，与氟替卡松疗效相当孟鲁司特减少哮喘发作，与氟替卡松疗效相当孟鲁司特减少哮喘发作，与氟替卡松疗效相当3501234基线 研究终点*Garcia Garcia ML,et al.Pediatrics 2005;116(2):360-9白三烯调节剂单药治疗5岁以上儿童哮喘（MOSAIC研究）儿童哮喘治疗评估平均评分氟替卡松孟鲁司特*两组自基线的改变无明显差异，P0.051.71.80.40.7孟鲁司特改善哮喘症状，与氟替卡松疗效相当孟鲁司特改善哮喘症状，与氟替卡松疗效相当孟鲁司特改善哮喘症状，与氟替卡松疗效相当孟鲁司特改善哮喘症状，与氟替卡松疗效相当36Garcia Garcia ML,et al.Pediatrics 2005;116(2):360-9白三烯调节剂单药治疗5岁以上儿童哮喘（MOSAIC研究）12个月治疗期间患儿身高改变（cm）试验时间（月）P=0.01804624812孟鲁司特组氟替卡松组孟鲁司特不象氟替卡松有明显的生长抑制作用孟鲁司特不象氟替卡松有明显的生长抑制作用孟鲁司特不象氟替卡松有明显的生长抑制作用孟鲁司特不象氟替卡松有明显的生长抑制作用037白三烯调节剂的作用Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006白三烯是在哮喘发病过程中起重要作用的炎症介质白三烯调节剂可以减轻哮喘症状、减少哮喘的发作、改善肺功能白三烯调节剂可以减少病毒诱发哮喘的发作白三烯调节剂有一定的支气管扩张作用38白三烯调节剂单药治疗减少病毒诱发哮喘的发作(Previa研究）Bisgaard H,et al.Am J Respir crit care med 2005;171:315322孟鲁司特安慰剂 11.41.82.22.63.0哮喘发作比例（%）P0.01 31.9%孟鲁司特显著减少哮喘发作次数孟鲁司特显著减少哮喘发作次数孟鲁司特显著减少哮喘发作次数孟鲁司特显著减少哮喘发作次数39孟鲁司特安慰剂P=0.024050100150200250白三烯调节剂单药治疗减少病毒诱发哮喘的发作(Previa研究）Bisgaard H,et al.Am J Respir crit care med 2005;171:315322哮喘首次发作中位时间（天数）28.6%孟鲁司特显著延长哮喘发作间隔时间孟鲁司特显著延长哮喘发作间隔时间孟鲁司特显著延长哮喘发作间隔时间孟鲁司特显著延长哮喘发作间隔时间40白三烯调节剂的作用Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006白三烯是在哮喘发病过程中起重要作用的炎症介质白三烯调节剂可以减轻哮喘症状、减少哮喘的发作、改善肺功能白三烯调节剂可以减少病毒诱发哮喘的发作白三烯调节剂有一定的支气管扩张作用41白三烯调节剂白三烯调节剂单药治疗儿童运动性哮喘单药治疗儿童运动性哮喘Peroni DG,et al.Pediatr Allergy Immunol 2002;13:434-437孟鲁司特安慰剂P=0.024100200300400500600AAC0-60min（%.min）59026559%42白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作用用白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的地白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的地位位白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作用和地位43GINA2006白三烯调节剂白三烯调节剂作为哮喘控制药物，白三烯调节剂作为哮喘控制药物，具有了更显著的治疗地位具有了更显著的治疗地位Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 200644降低增加控制部分控制未控制哮喘恶化控制水平维持并找到最低的治疗步骤考虑升级治疗达到控制升级直到控制对恶化的治疗治疗需采取的步骤降低治疗达到控制治疗步骤第一步第二步第三步第四步第五步Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006增加45哮喘教育哮喘教育 环境控制环境控制五步治疗方案n n低剂量低剂量ICSICSn n加缓释茶碱加缓释茶碱n n缓释茶碱缓释茶碱n n低剂量低剂量ICSICSn n加白三烯调节剂加白三烯调节剂n n抗抗IgEIgE治疗治疗n n白三烯调节剂白三烯调节剂n n中中/高剂量高剂量ICSICSn n白三烯调节剂白三烯调节剂n n（受体拮抗剂或（受体拮抗剂或n n合成抑制剂）合成抑制剂）n n口服糖皮质激素口服糖皮质激素n n(最小剂量最小剂量)n n中中/高剂量高剂量ICSICSn n加加LABALABAn n低剂量低剂量ICSICSn n加加LABALABAn n 低剂量低剂量ICSICSn n加用一种或多种加用一种或多种n n加用一种或多种加用一种或多种n n选择一种选择一种n n选择一种选择一种n n可选择可选择n n控制药物控制药物n n按需使用速效按需使用速效 2 2-受体受体激动剂激动剂n n按需使用速效按需使用速效n n 2 2-受体受体激动剂激动剂第一步第一步第二步第二步第三步第三步第四步第四步第五步第五步增加增加降低降低Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 200646对于对于5 5岁以上的儿童哮喘患者岁以上的儿童哮喘患者各种严重程度的哮喘均可自白三烯调节各种严重程度的哮喘均可自白三烯调节剂的治疗中获益剂的治疗中获益白三烯调节剂在一定程度上可预防运动白三烯调节剂在一定程度上可预防运动诱发的支气管痉挛诱发的支气管痉挛哮喘未得到完全控制的哮喘未得到完全控制的ICSICS吸入治疗的儿吸入治疗的儿童，加用白三烯调节剂，临床控制可得童，加用白三烯调节剂，临床控制可得到适当改善，包括显著减少哮喘发作的到适当改善，包括显著减少哮喘发作的次数次数n nGINA2006白三烯调节剂Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 200647对于对于5 5岁以下的儿童哮喘患者岁以下的儿童哮喘患者白三烯调节剂单药治疗的临床疗效已在白三烯调节剂单药治疗的临床疗效已在2 2岁以上儿童中得到证实岁以上儿童中得到证实在在2525岁有间歇性哮喘病史的儿童中，白岁有间歇性哮喘病史的儿童中，白三烯调节剂减少了病毒诱发性哮喘的急三烯调节剂减少了病毒诱发性哮喘的急性发作性发作儿童使用白三烯调节剂未显示有安全性儿童使用白三烯调节剂未显示有安全性问题问题n nGINA2006白三烯调节剂Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 200648n n中国儿童支气管哮喘防治常规中华医学会儿科分会呼吸学组.儿童支气管哮喘防治常规(行)2003年修订白三烯调节剂作为一类新的非糖皮质激白三烯调节剂作为一类新的非糖皮质激素抗炎药，能减轻变应原、运动等诱发素抗炎药，能减轻变应原、运动等诱发的支气管痉挛的支气管痉挛主要用于过敏原诱发的哮喘、运动诱发主要用于过敏原诱发的哮喘、运动诱发的哮喘以及阿司匹林诱发的哮喘。病情的哮喘以及阿司匹林诱发的哮喘。病情较轻的患儿可选择白三烯调节剂单药治较轻的患儿可选择白三烯调节剂单药治疗。对于中、重度持续哮喘患儿，白三疗。对于中、重度持续哮喘患儿，白三烯调节剂与烯调节剂与ICSICS联合应用可以减少糖皮质联合应用可以减少糖皮质激素的剂量，并提高激素的剂量，并提高ICSICS的疗效的疗效白三烯调节剂耐受性好，副作用轻，服白三烯调节剂耐受性好，副作用轻，服用方便用方便49总 结对哮喘患儿，白三烯可降低气道的炎症对哮喘患儿，白三烯可降低气道的炎症反应、减少哮喘的发作、减少哮喘症状、反应、减少哮喘的发作、减少哮喘症状、改善肺功能、减少病毒诱发哮喘的发作，改善肺功能、减少病毒诱发哮喘的发作，并能部分预防运动哮喘患儿的支气管痉并能部分预防运动哮喘患儿的支气管痉挛挛2006GINA2006GINA推荐白三烯调节剂为除推荐白三烯调节剂为除ICSICS外惟外惟一的单用长期控制药物一的单用长期控制药物中国儿童支气管哮喘防治常规推荐，对中国儿童支气管哮喘防治常规推荐，对于各个年龄阶段的儿童哮喘患者，无论于各个年龄阶段的儿童哮喘患者，无论病情轻重，均可应用白三烯调节剂治疗病情轻重，均可应用白三烯调节剂治疗505050谢谢各位