氟喹诺酮类药物的合理使用ppt课件.ppt

氟喹诺酮类药物的合理使用氟喹诺酮类药物的合理使用抗菌药物的选择抗菌药物的选择n选择哪种抗菌哪种抗菌药物物 感染部位的常感染部位的常见病原学病原学 能能够覆盖病原体的抗菌覆盖病原体的抗菌药物物 n优化化药代代动力学力学/药效效动力学（力学（PK/PDPK/PD）n考考虑病人生理和病理生理状病人生理和病理生理状态 高高龄/儿童儿童/孕孕妇/哺乳哺乳 肾功能不全功能不全/肝功能不全肝功能不全/联合肝合肝肾功能不全功能不全 n其它因素其它因素 杀菌和抑菌菌和抑菌/单药和和联合合/静脉和口服静脉和口服/疗程程 抗菌药物的选择抗菌药物的选择l抗菌抗菌谱 通通读药物物说明明书和相关和相关资料料l组织穿透性穿透性抗菌抗菌药物的特性物的特性脂溶性脂溶性/分子量分子量组织特性（血运特性（血运/炎症）炎症）急性感染急性感染/慢性感染慢性感染细胞内病原体胞内病原体体内特殊生理屏障体内特殊生理屏障 -血血脑屏障、血胰屏障、胎屏障、血胰屏障、胎盘屏障等屏障等l耐耐药性性 参考代表性参考代表性资料料/依靠当地依靠当地资料料l安全性安全性 药物本身物本身/制制剂/工工艺/杂质l费用用/效益效益 失失败或副作用致再治或副作用致再治疗费用更高用更高 抗菌药物的分类抗菌药物的分类依据抗菌作用与血依据抗菌作用与血药浓度或作用度或作用时间的相关性，可分的相关性，可分为：n浓度依度依赖性性药物物氨基糖苷氨基糖苷类、FQNsFQNs、酮内内酯类(泰利霉素泰利霉素)、两性霉素、两性霉素B B杀菌作用取决于峰菌作用取决于峰浓度，与作用度，与作用时间关系不密切。关系不密切。可通可通过提高提高Cmax(Cmax(不超不超过最低毒性最低毒性剂量量)来提高来提高临床床疗效。效。评价参数：价参数：AUCAUC24h24h/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)，Cmax/MICCmax/MIC，SBASBA，FBAFBA *SBASBA和和FBAFBA指指给药后可以后可以杀灭99.9%99.9%细菌的最大血清或体液稀菌的最大血清或体液稀释倍数。倍数。它与血它与血药浓度成正比，与度成正比，与MBCMBC成反比，是反映成反比，是反映PK/PDPK/PD的的综合参数合参数 研究表明研究表明,对于于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴胞减少伴发热等等严重感染，峰重感染，峰值SBASBA应大于大于8 8，临床治床治疗方有效。方有效。FBA FBA可反映可反映给药后后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌菌效价，效价，为控制局部感染控制局部感染设计给药方案的参考依据。方案的参考依据。氨基糖苷氨基糖苷类和氟和氟喹诺酮类的的Cmax/MICCmax/MIC达到达到8-108-10，对G-G-杆菌的杆菌的AUCAUC24h24h/MIC/MIC125125，对G+G+球菌球菌3030。抗菌药物的分类抗菌药物的分类n时间依依赖性性药物物-内内酰胺胺类、红霉素、林可霉素霉素、林可霉素类、磺胺、磺胺类抗菌作用与和抗菌作用与和细菌接触菌接触时间密切相关，而与峰密切相关，而与峰浓度关系度关系较小（小（杀菌活性的菌活性的饱和状和状态通常通常产生于生于4-54-5倍最低抑菌倍最低抑菌浓度度处）评价参数：价参数：T TMICMIC，AUCAUCMICMICT TMICMIC大于大于给药间隔隔时间的的50%50%抗菌药物的分类抗菌药物的分类n时间依依赖性且抗菌活性持性且抗菌活性持续时间(如如PAEPAE或或T T1/21/2)较长的的药物物阿奇霉素、阿奇霉素、链阳霉素、碳青霉阳霉素、碳青霉烯类、糖、糖肽类、唑类抗真菌抗真菌药评价参数：价参数：AUC/MICAUC/MIC，T TMICMIC，T T1/21/2，PAEPAE药动学和药效学相关性模式药动学和药效学相关性模式王睿,氟喹诺酮类PK/PD的研究进展.中国新药杂志,2002,11（11）:884-887喹诺酮的基本化学结构喹诺酮的基本化学结构氟喹诺酮类药物的特点氟喹诺酮类药物的特点l抗菌抗菌谱广广l繁殖期繁殖期杀菌菌剂l与其他与其他类抗菌抗菌药无交叉耐无交叉耐药l良好的良好的组织渗透性渗透性l给药方便方便喹诺酮的分代喹诺酮的分代国际分代国际分代国内分代国内分代代表药物代表药物代表结构代表结构11/2 萘啶酸,吡哌酸2a3诺氟沙星,环丙沙星,氧氟沙星,左氧氟沙星2b司帕沙星,格帕沙星3a4加替沙星,曲伐沙星,莫西沙星3b吉米沙星45garenoxacin第四代:莫西沙星 加替沙星 西他沙星 吉米沙星第三代:格帕沙星(第二组)左氧氟沙星 司帕沙星第三代:氧氟沙星(第一组)诺氟沙星 环丙沙星第二代:吡哌酸第一代:萘啶酸肠杆菌铜绿假单胞菌非典型菌阳性菌厌氧菌喹诺酮类的抗菌谱和适用范围喹诺酮类的抗菌谱和适用范围泌泌 尿尿 道道 感感 染染全全 身身 感感 染染喹诺酮的特点和副作用喹诺酮的特点和副作用分代分代特点特点副作用副作用仅用于泌尿系统感染aaG-作用强，G+作用有限环丙对铜绿假单胞作用最强典型喹诺酮副作用 bb增强G+作用，铜绿假单胞作用减弱光毒性和QT间期延长明显 aa增强G+作用，增强厌氧菌和非典型致病菌作用无CYP450抑制 bb明显增强G+作用无光毒性低CNS毒性无氟,抗阳性菌作用强副作用降低?Ball P.JAC 2000;46:17-24FQNsFQNs的抗菌作用机制的抗菌作用机制l抑制抑制细菌的菌的DNADNA拓朴异构拓朴异构酶(和和)，从而影响，从而影响细菌菌DNADNA的复制。的复制。通通过与与细菌菌DNADNA、DNADNA回旋回旋酶或拓扑异构或拓扑异构酶发生交互作用生交互作用形成三元复合物，形成三元复合物，诱导DNADNA回旋回旋酶和拓扑异构和拓扑异构酶发生构型生构型改改变，从而，从而导致致这种种酶对DNADNA不能不能发挥正常的功能，最后正常的功能，最后导致致DNADNA降解及菌体死亡。降解及菌体死亡。拓朴异构拓朴异构酶(DNA(DNA回旋回旋酶)：主要影响：主要影响DNADNA合成合成过程中切口程中切口封封闭功能，而阻碍功能，而阻碍细菌菌DNADNA合成。合成。在在G-G-菌中菌中喹诺酮主要抑制主要抑制DNADNA回旋回旋酶。拓扑异构拓扑异构酶：负责将子代的将子代的DNADNA解解环连，喹诺酮类抑制此抑制此酶，影响子代，影响子代DNADNA解解环连而干而干扰DNADNA复制。复制。在在G+G+菌中菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构主要影响拓扑异构酶。FQNsFQNs的抗菌谱及抗菌活性的抗菌谱及抗菌活性l革革兰阳性球菌阳性球菌：有一定的抗菌活性有一定的抗菌活性l革革兰阴性杆菌：阴性杆菌：杀菌菌剂对肺炎克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟气杆菌、阴沟肠杆菌、杆菌、变形杆菌形杆菌属、沙属、沙门菌属、志菌属、志贺菌属、枸菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属酸杆菌属、沙雷菌属等等肠杆菌科杆菌科细菌，流感杆菌敏感。菌，流感杆菌敏感。对不不动杆菌属和假杆菌属和假单胞菌属的抗菌作用比胞菌属的抗菌作用比对肠杆菌科杆菌科细菌的抗菌活性差。菌的抗菌活性差。体外体外实验中，中，环丙沙星丙沙星对革革兰阴性杆菌的抗菌活性最阴性杆菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟罗沙星次之，沙星次之，诺氟沙氟沙星、依星、依诺沙星和培氟沙星沙星和培氟沙星较差。差。FQNsFQNs的抗菌谱及抗菌活性的抗菌谱及抗菌活性l分支杆菌分支杆菌司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星丙沙星对结核核分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用，可作分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用，可作为二二线抗抗结核核药物。物。左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗结核活性和更高的核活性和更高的生物利用度，其生物利用度，其强度是氧氟沙星的度是氧氟沙星的2 2倍，倍，临床床药理理显示，示，该药对巨噬巨噬细胞内外的胞内外的结核菌有很好的核菌有很好的杀菌作用。菌作用。l支原体、衣原体支原体、衣原体对沙眼衣原体、肺炎支原体、解沙眼衣原体、肺炎支原体、解脲支原体和人型支原支原体和人型支原体等病原微生物有一定的抑制或体等病原微生物有一定的抑制或杀灭作用。作用。l嗜肺嗜肺军团菌菌几种几种FQNsFQNs的抗结核活性比较的抗结核活性比较药物药物MICMIC(g/ml)(g/ml)MIC50MIC50(g/ml)(g/ml)MIC90MIC90(g/ml)(g/ml)MBCMBC(g/ml)(g/ml)环丙沙星环丙沙星0.520.520.5412氧氟沙星氧氟沙星0.520.51.30.5412左氧氟沙星左氧氟沙星0.250.50.250.51.00.51司帕沙星司帕沙星 0.120.50.250.5-适应症范围适应症范围l泌尿生殖系泌尿生殖系统感染感染l呼吸系呼吸系统感染感染l伤寒、副寒、副伤寒寒l肠道感染道感染l腹腔、胆道、盆腔感染腹腔、胆道、盆腔感染l皮肤皮肤软组织感染感染FNQsFNQs的临床应用的临床应用n首首选：铜绿假假单胞菌所致尿路感染：胞菌所致尿路感染：环丙沙星丙沙星细菌性前列腺炎：前列腺菌性前列腺炎：前列腺浓度可达血度可达血浓度的度的0.5-30.5-3倍倍细菌性菌性肠道感染道感染肠杆菌科或杆菌科或铜绿假假单胞菌所致骨胞菌所致骨/关关节感染：骨感染：骨组织浓度可达血度可达血浓度的度的0.3-20.3-2倍倍伤寒沙寒沙门菌：成人患者菌：成人患者炭疽芽炭疽芽孢杆菌杆菌n可可选：肠杆菌科或非杆菌科或非发酵革酵革兰阴性菌阴性菌败血症：血症：FNQsFNQs血血药浓度不高度不高n不宜不宜选用：用：脑膜炎及膜炎及颅内感染：要求最大治内感染：要求最大治疗剂量，容易量，容易发生生ADRADR感染性心内膜炎：心感染性心内膜炎：心脏毒性毒性FNQsFNQs的临床应用的临床应用呼吸系统感染呼吸系统感染lCAPCAP不建不建议将呼吸将呼吸FNQsFNQs作作为一一线用用药,可用于二代可用于二代头孢、青、青霉素霉素类药物物过敏或耐敏或耐药的感染。的感染。20072007年年IDSA/ATSIDSA/ATS成人成人CAPCAP指南：有基指南：有基础疾病或最近使用疾病或最近使用过抗生素、大抗生素、大环内内酯耐耐药肺肺链感染率感染率较高地区：高地区：单用呼用呼吸吸FNQsFNQs或新大或新大环内内酯-内内酰胺胺类。lHAPHAP无无MDRMDR危危险因素早因素早发性性HAPHAP初始初始经验治治疗：可：可选呼吸呼吸FNQsFNQs或或环丙沙星丙沙星有有MDRMDR危危险因素晚因素晚发性性HAPHAP初始初始经验治治疗：抗：抗铜绿假假单胞胞菌活性的菌活性的FNQs(FNQs(联合用合用药)，如，如环丙沙星，左氧氟沙星；丙沙星，左氧氟沙星；嗜肺嗜肺军团菌感染；嗜麦芽窄食菌感染；嗜麦芽窄食单胞菌感染。胞菌感染。FNQsFNQs的临床应用的临床应用围手术期预防感染围手术期预防感染l关于关于进一步加一步加强抗菌抗菌药物物临床床应用管理的通知用管理的通知卫办医医发 20082008 4848号，号，20082008年年3 3月月2424日日除泌尿系除泌尿系统外，不得作外，不得作为其他系其他系统的外科的外科围手手术期期预防用防用药。泌尿外科手泌尿外科手术推荐推荐预防防药物：第二代物：第二代头孢，环丙沙星。丙沙星。l关于抗菌关于抗菌药物物临床床应用管理有关用管理有关问题的通知的通知卫办医政医政发 20092009 3838号，号，20092009年年3 3月月2424日日严格控制氟格控制氟喹诺酮类药物作物作为外科外科围手手术期期预防用防用药。泌尿外科手泌尿外科手术推荐推荐预防防药物：第一、二代物：第一、二代头孢，环丙沙星。丙沙星。l美国感染病学会公布美国感染病学会公布预防手防手术感染指南感染指南(2004(2004）氟氟喹诺酮类可适用的手可适用的手术：经腹或阴道子腹或阴道子宫切除切除术，结肠手手术。不推荐：心胸和血管手不推荐：心胸和血管手术；髋或膝关或膝关节成形成形术。氟氟喹诺酮类须在在术前前120120分分钟内开始滴注第一内开始滴注第一剂。FNQsFNQs的体内过程的体内过程(1)(1)l吸收吸收口服与静脉口服与静脉给药几乎等效：除几乎等效：除诺氟沙星、氟沙星、环丙沙星外，大部分丙沙星外，大部分药物的物的口服生物利用度达口服生物利用度达80%-95%80%-95%大多数大多数FNQsFNQs蛋白蛋白结合率合率约20%-40%20%-40%l分布分布分布容分布容积大于大于2 L/kg2 L/kg：在肺、肝、：在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管卵管和子和子宫内膜的内膜的药物物浓度高于血度高于血药浓度度 能集中在人肺泡巨噬能集中在人肺泡巨噬细胞和多形核白胞和多形核白细胞中胞中 骨骨组织：骨：骨组织浓度可达血度可达血浓度的度的0.3-20.3-2倍倍 前列腺：可达血前列腺：可达血浓度的度的0.5-30.5-3倍倍 脑脊液：脊液：脑膜炎症膜炎症时可达抑菌或可达抑菌或杀菌菌浓度度 胎儿循胎儿循环：透：透过血血-胎胎盘屏障屏障较多，胎儿血多，胎儿血浓度可达母体血度可达母体血浓度的度的50%-100%50%-100%浆膜腔和关膜腔和关节腔腔FNQsFNQs的体内过程的体内过程(2)(2)l代代谢经肝肝脏细胞色素胞色素P P450450系系统氧化氧化 l排泄排泄大多数大多数FNQsFNQs有有45%-65%45%-65%以原形从尿中排出以原形从尿中排出某些代某些代谢物物进入入肠肝循肝循环，通，通过粪便排出便排出l清除半衰期清除半衰期短清除半衰期：短清除半衰期：诺氟沙星、依氟沙星、依诺沙星、沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，丙沙星、氧氟沙星等，T T1/21/2约3-5h 3-5h 长清除半衰期：司帕沙星清除半衰期：司帕沙星(17h)(17h)、加替沙星、加替沙星(7-14h)(7-14h)、莫西沙星、莫西沙星(12h)(12h)等等药物药物单次口单次口服服C Cmaxmaxmg/Lmg/LT Tmaxmax(h)(h)T T1/21/2(h)(h)AUCAUCmgmgh/Lh/L生物利生物利用度用度(%)(%)蛋白结蛋白结合率合率(%)(%)尿回尿回收收(%)(%)氧氟沙星氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080环丙沙星环丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280加替沙星加替沙星400mg4.11.47.833.5962682莫西沙星莫西沙星400mg3.12.51236914025吉米沙星吉米沙星320mg1.481.86.659.309056.935几种几种FNQs的药代动力学参数的药代动力学参数FNQsFNQs耐药性发生机制耐药性发生机制(1)(1)n染色体基因突染色体基因突变靶靶酶(细菌菌DNADNA回旋回旋酶)结构改构改变 细菌的菌的DNADNA回旋回旋酶是是喹诺酮类的靶位，的靶位，细菌的菌的gyrAgyrA亚单位位的改的改变可引起可引起酶构空构空间位障，阻止位障，阻止喹诺酮类进入入喹诺酮类作用区或引起物理化学作用区或引起物理化学变化，干化，干扰喹诺酮类酶DNADNA的相互作用。的相互作用。DNADNA回旋回旋酶基因突基因突变通常通常产生低度耐生低度耐药性，高水平耐性，高水平耐药是由是由DNADNA回旋回旋酶和拓扑异构和拓扑异构酶同同时发生生变异造成的。异造成的。FNQsFNQs耐药性发生机制耐药性发生机制(2)(2)n染色体基因突染色体基因突变胞胞浆膜通透性降低，膜通透性降低，对药物物摄取量减少取量减少 喹诺酮类依靠革依靠革兰阴性菌的外膜蛋白阴性菌的外膜蛋白(孔蛋白孔蛋白)和脂多糖和脂多糖的的扩散作用散作用进入入细菌体内，外膜蛋白和脂多糖的菌体内，外膜蛋白和脂多糖的变异异可使可使细菌菌摄取取药物的量减少而物的量减少而导致耐致耐药。一般引起低度耐一般引起低度耐药。FNQsFNQs耐药性发生机制耐药性发生机制(3)(3)n染色体基因突染色体基因突变主主动排出系排出系统加加强，促抗菌，促抗菌药外排外排 细菌存在能菌存在能泵出出喹诺酮类药物的外排系物的外排系统，降低菌体内，降低菌体内药物的物的浓度而出度而出现耐耐药。这种机制是形成种机制是形成细菌多重耐菌多重耐药的主要原因。的主要原因。FNQsFNQs耐药性发生机制耐药性发生机制(3)(3)n质粒介粒介导的耐的耐药耐耐药质粒上基因粒上基因编码的的产物可保物可保护细菌菌DNADNA回回旋旋酶免受免受FNQsFNQs的抑制的抑制对拓扑异构拓扑异构酶的保的保护作用不明作用不明显某些致突某些致突变质粒可使粒可使细菌染色体突菌染色体突变率增高率增高FNQsFNQs的耐药形势的耐药形势卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测：卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测：时间时间医院数医院数 环丙沙星环丙沙星左氧氟沙星左氧氟沙星 莫西沙星莫西沙星 2002-20032002-2003年年-59.6%51.5%39.6%2004-20052004-2005年年20家64.9%56.7%55.7%2006-20072006-2007年年84家 71.3%*67.2%*-*个别省市对环丙沙星的耐药率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近80%。2009200920092009年我院临床常见年我院临床常见年我院临床常见年我院临床常见G+G+G+G+菌的菌的菌的菌的FNQsFNQsFNQsFNQs耐药率耐药率耐药率耐药率:药物药物金黄色葡萄球金黄色葡萄球菌菌(275)(275)表皮葡萄表皮葡萄球菌球菌(98)(98)溶血葡萄溶血葡萄球菌球菌(33)(33)无乳链球无乳链球菌菌(26)(26)粪肠球粪肠球菌菌(68)(68)环丙沙星环丙沙星17.2%(192)50.7%(67)72.7%(22)0.0%(11)30.9%(55)左氧氟沙星左氧氟沙星13.6%(221)22.9%(83)41.7%(24)12.5%(16)19.4%(62)*抗菌药的应用和痰送检的延迟明显降低肺炎链球菌的分离率。FNQs的耐药形势的耐药形势2009200920092009年我院临床常见年我院临床常见年我院临床常见年我院临床常见G-G-G-G-菌的菌的菌的菌的FNQsFNQsFNQsFNQs耐药率耐药率耐药率耐药率:药物药物发酵发酵G-G-菌菌 非发酵非发酵G-G-菌菌 大肠埃大肠埃希菌希菌(740)(740)肺炎克肺炎克雷伯菌雷伯菌(576)(576)奇异变奇异变形杆菌形杆菌(47)(47)粘质沙粘质沙雷菌雷菌(44)(44)沙门沙门氏菌氏菌(14)(14)铜绿假铜绿假单胞菌单胞菌(535)(535)鲍曼不鲍曼不动杆菌动杆菌(547)(547)嗜麦芽嗜麦芽窄食单窄食单胞菌胞菌(51)(51)环丙沙星56.2%(644)14.1%(510)47.8%(46)5.1%(39)14.3%(14)34.2%(500)70.9%(499)36.7%(49)左氧氟沙星53.8%(740)12.3%(576)38.3%(47)0.0%(44)0.0%(14)33.6%(535)48.6%(547)20.0%(50)FNQs的耐药形势的耐药形势2009200920092009年我院临床支原体的年我院临床支原体的年我院临床支原体的年我院临床支原体的FNQsFNQsFNQsFNQs耐药率耐药率耐药率耐药率药物药物解脲支原体解脲支原体(218)(218)人型支原体人型支原体(155)(155)环丙沙星环丙沙星82.4%(136)96.4%(83)氧氟沙星氧氟沙星47.2%(218)79.9%(154)左氧氟沙星左氧氟沙星12.3%(81)45.8%(72)FNQs的耐药形势的耐药形势防止防止FNQsFNQs耐药性的发展耐药性的发展l临床用床用药应有明确的有明确的应用指征，不用指征，不应用于用于轻微微感染者和没有希望感染者和没有希望获得治得治疗效果的感染者。效果的感染者。l用用药前尽可能分离出病原菌，并做前尽可能分离出病原菌，并做药敏敏试验，减少无根据减少无根据预防用防用药。l正正规治治疗72h72h后，如症状、体征及后，如症状、体征及实验室室检查均无好均无好转或者有加重者，可考或者有加重者，可考虑换药。l掌握合适的掌握合适的剂量与量与疗程，不将本程，不将本类药物作物作为局局部外用部外用药，防止，防止诱发耐耐药性。性。抗菌药物临床应用预警干预措施抗菌药物临床应用预警干预措施抗菌药物临床应用预警干预措施抗菌药物临床应用预警干预措施关于抗菌关于抗菌药物物临床床应用管理有关用管理有关问题的通知的通知卫办医政医政发 20092009 3838号号l对主要目主要目标细菌耐菌耐药率超率超过30%30%的抗菌的抗菌药物，物，应及及时将将预警信息通警信息通报本机构医本机构医务人人员。l对主要目主要目标细菌耐菌耐药率超率超过40%40%的抗菌的抗菌药物，物，应慎重慎重经验用用药。l对主要目主要目标细菌耐菌耐药率超率超过50%50%的抗菌的抗菌药物，物，应参照参照药敏敏试验结果果选用。用。l对主要目主要目标细菌耐菌耐药率超率超过75%75%的抗菌的抗菌药物，物，应暂停停该类抗菌抗菌药物的物的临床床应用，根据追踪用，根据追踪细菌耐菌耐药监测结果，果，再决定是否恢复其再决定是否恢复其临床床应用。用。药物不良反应（药物不良反应（ADRADR）l胃肠道反应胃肠道反应l肝毒性肝毒性l中枢神经系统反应中枢神经系统反应l皮肤及皮肤及光敏毒性光敏毒性l关节病变关节病变l肌腱炎肌腱炎l心血管毒性心血管毒性l致血糖改变致血糖改变l过敏反应过敏反应l血液系统毒性血液系统毒性l肾毒性肾毒性l其他其他中枢神经系统中枢神经系统ADRADRn机制：机制：分子分子结构含氟，具有一定脂溶性，能透构含氟，具有一定脂溶性，能透过血血脑屏障屏障进入入脑组织，增加中枢，增加中枢细胞内渗透胞内渗透压，使神，使神经细胞水胞水肿，导致致颅内内压升高。升高。阻断抑制性神阻断抑制性神经递质-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)(GABA)与受体与受体结合，合，产生生中枢神中枢神经系系统兴奋。其他途径：其他途径：N-N-甲基甲基-D-D-门冬冬酰腺苷受体激活腺苷受体激活;兴奋性氨基酸性氨基酸受体激活。受体激活。n表表现：发生率生率17%17%。轻中度：中度：头昏昏 头痛、眩痛、眩晕、失眠、失眠、视觉异常（异常（长期大量期大量用用药可致白内障、可致白内障、视力力丧失、色失、色觉障碍），震障碍），震颤。重度重度神志异常、幻神志异常、幻觉、抽搐、抽搐/惊厥。惊厥。中枢神经系统中枢神经系统ADRADRn相关性：相关性：与与剂量，基量，基础性疾病，性性疾病，性别，年，年龄(45(45岁以下以下)有关。有关。与与7 7位位侧链结构有关。构有关。进餐后和睡餐后和睡觉前服前服药可明可明显降低眩降低眩晕和和头痛的痛的发生率。生率。n常常见药物：物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星发生率生率:曲伐沙星曲伐沙星 诺氟沙星，加替沙星，莫西沙星氟沙星，加替沙星，莫西沙星 司帕沙司帕沙星星 环丙沙星丙沙星 氧氟沙星氧氟沙星 左氧氟沙星。左氧氟沙星。n危危险人群：人群：合用合用NSAIDNSAID或或CYPCYP450450抑制抑制剂，有精神病史、，有精神病史、癫痫史、史、脑血管硬化者。血管硬化者。光敏毒性光敏毒性n机制：机制：FQNsFQNs进入皮肤受紫外光照射，入皮肤受紫外光照射，药物吸收的光能物吸收的光能激激发活性氧活性氧产生，启生，启动炎症反炎症反应而而损伤皮肤。皮肤。n表表现：光毒性反光毒性反应的表的表现：红斑、水斑、水肿、色素沉着等，、色素沉着等，严重者出重者出现大疱性皮炎。大疱性皮炎。n相关性：相关性：与与剂量密切相关。量密切相关。光毒性光毒性还与与8 8位母核上取代基位母核上取代基团、紫外光照射、紫外光照射强度和度和时间，以及机体自身的敏感性有关。而与年，以及机体自身的敏感性有关。而与年龄无关。无关。光敏毒性光敏毒性8 8位取代基的光毒性比位取代基的光毒性比较：FClNHCFFClNHCF3 3OCHOCH3 3 代表代表药物：物：F F司帕沙星、氟司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星沙星、洛美沙星 ClCl克林沙星克林沙星 OCHOCH3 3加替沙星、莫西沙星、吉米沙星加替沙星、莫西沙星、吉米沙星药物的光毒性比物的光毒性比较：洛美沙星，氟洛美沙星，氟罗沙星沙星 司帕沙司帕沙星星 依依诺沙星沙星 克林沙星克林沙星 曲伐沙星曲伐沙星 加替沙星加替沙星 莫西沙星莫西沙星 氧氟沙星，氧氟沙星，环丙沙星，丙沙星，诺氟沙星氟沙星 关节病变关节病变n早年早年动物物实验，服用，服用喹诺酮药物物100-500 100-500 mg/kg.dmg/kg.d后，其后，其负重关重关节软骨骨发生破坏性改生破坏性改变，部分，部分动物表物表现关关节肿胀，活，活动受限。受限。关节病变关节病变n软骨毒性的机制：骨毒性的机制：FQNsFQNs与与镁离子离子发生螯合反生螯合反应，造，造成局部成局部镁离子缺乏离子缺乏,进而阻碍了而阻碍了镁离子依离子依赖的整合素与的整合素与细胞基胞基质的信号的信号转导，导致致细胞基胞基质的退的退变，损伤了了软骨骨细胞，造成胞，造成软骨骨细胞坏死与硫酸胞坏死与硫酸软骨素空泡。骨素空泡。n表表现：关关节僵硬，僵硬，颌关关节痛。大多可逆。痛。大多可逆。n相关性：相关性：年年龄，剂量。量。成人和儿童分成人和儿童分别约为0.1%0.1%和和2%-3%2%-3%。所有所有FQNsFQNs都可造成都可造成软骨骨损伤。n代表代表药物：物：培氟沙星培氟沙星关节病变关节病变n儿童用儿童用药的合理性的合理性学者学者观点：点：不宜用于不宜用于1818岁下骨下骨髂生生长发育尚未完全儿童患者，但在目前尚无其他育尚未完全儿童患者，但在目前尚无其他有效安全治有效安全治疗药物的感染患者，可充分物的感染患者，可充分权衡利弊后采用，如假衡利弊后采用，如假单胞菌感染引起儿胞菌感染引起儿童肺囊性童肺囊性纤维化（目前氟化（目前氟喹诺酮在儿科在儿科领域域应用的有关用的有关资料主要是关于料主要是关于环丙沙星丙沙星的），但尚需的），但尚需进行行严格格对照照试验，以确定其治，以确定其治疗作用和作用和远期安全性期安全性(骨、关骨、关节)。其他其他应用：治用：治疗其他其他疗法法难以以对付的重度感染，如付的重度感染，如伤寒寒发热、志、志贺菌性痢疾和菌性痢疾和肠杆菌杆菌脑膜炎。膜炎。权威文献：威文献：在小儿、在小儿、1818岁以下青少年、孕以下青少年、孕妇、哺乳期、哺乳期妇女中女中应用的安全性和有效用的安全性和有效性尚未建立，性尚未建立，该药应避免用于避免用于1818岁以下的未成年人以下的未成年人(中中华人民共和国人民共和国药典典临床用床用药须知知)。18 18岁以下未成年患者避免使用本以下未成年患者避免使用本类药物，妊娠期及哺乳期患者避免物，妊娠期及哺乳期患者避免应用本用本类药物物(抗菌抗菌药物物临床床应用指用指导原原则)。药品品说明明书：不宜使用，避免使用，禁用。不宜使用，避免使用，禁用。n药学建学建议儿童儿童应避免常避免常规使用，使用，仅在其他在其他药物治物治疗无效而危及生命无效而危及生命时选用。用。儿童儿童剂量不量不应超超过每日每日101015mg/kg15mg/kg体重，体重，疗程不超程不超过7 7天天(实用儿科学用儿科学)。肌腱炎肌腱炎n机制：机制：引起肌腱的胶原引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死缺乏和缺血性坏死n表表现：肌痛，肌腱炎，腱断裂肌痛，肌腱炎，腱断裂n代表代表药物：物：培氟沙星、氟培氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星沙星、左氧氟沙星n危危险人群：人群：合并使用甾体激素，合并使用甾体激素，6060岁以上老人，运以上老人，运动员心血管毒性心血管毒性n机制：机制：FQNsFQNs有直接改有直接改变心心脏节律的潜力。律的潜力。药物物进入心入心肌肌细胞后，阻滞胞后，阻滞K K+通道，使复极减慢，通道，使复极减慢，QTQT间期延期延长，引引发心律不心律不齐。n表表现：血血压升高或下降、心肌梗死、心升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律、心律不不齐或尖端扭或尖端扭转型室性心型室性心动过速速(TDP)(TDP)。n相关性：相关性：剂量量心血管毒性心血管毒性(2)(2)n代表代表药物：物：主要致主要致QTQT间期延期延长：第：第4 4代代FQNsFQNs。司帕沙星司帕沙星 格帕沙星格帕沙星 莫西沙星莫西沙星 加替沙星加替沙星 吉米沙星吉米沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 环丙沙星丙沙星 司帕司帕(9-28ms)(9-28ms)格帕格帕(10ms)(10ms)莫西莫西(6ms)(6ms)左氧左氧(3ms)(3ms)加替加替(2.9ms)(2.9ms)主要致主要致TDPTDP：加替沙星：加替沙星(27/10 million)(27/10 million)左氧氟沙星左氧氟沙星(5.4/10(5.4/10 million)million)环丙沙星丙沙星(0.3/10 million)(0.3/10 million)格帕沙星因格帕沙星因发生生严重尖端扭重尖端扭转型室速致死而被撤市。型室速致死而被撤市。n危危险人群：人群：合用可延合用可延长QTQT药(三三环类抗抑郁抗抑郁药、胺碘、胺碘酮、特非那、特非那定、定、红霉素、西沙比利等霉素、西沙比利等)，或引起心，或引起心动过缓的的药物物(如普如普萘洛洛尔)，或，或CYP450CYP450抑制抑制剂；电解解质紊乱。紊乱。*CYP*CYP*CYP*CYP450450450450抑制剂对抑制剂对抑制剂对抑制剂对FQNsFQNsFQNsFQNs的影响的影响的影响的影响lCYPCYP450450酶：全称全称“细胞色素胞色素P P450450混合功能氧化混合功能氧化酶”。在在CYPCYP450450中最重要的是中最重要的是CYP3A4CYP3A4亚族，参与族，参与约占占该酶系中全部系中全部药物代物代谢的的50%50%，CYP2D6CYP2D6约占占30%30%，CYP2C9CYP2C9约占占10%10%，CYP1A2CYP1A2约占占4%4%，CYP2A6CYP2A6和和CYP2C19CYP2C19分分别约占占2%2%。l酶促作用和促作用和药酶诱导剂常常见药酶诱导剂：巴比妥：巴比妥类、卡、卡马西平、苯妥英、利福平西平、苯妥英、利福平 l酶抑作用和抑作用和药酶抑制抑制剂 常常见药酶抑制抑制剂：胺碘：胺碘酮、环丙沙星丙沙星(CYP1A2(CYP1A2抑制抑制剂)、红霉素、霉素、唑类抗真菌抗真菌药、口服避孕、口服避孕药等。等。FQNsFQNs抑抑酶作用作用强度：依度：依诺沙星沙星 环丙沙星丙沙星 洛美沙星洛美沙星 氧氟沙星氧氟沙星 左左氧沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星氧沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星致血糖改变致血糖改变n机制：机制：刺激胰刺激胰岛素素释放，影响葡萄糖放，影响葡萄糖转运，抑制糖异运，抑制糖异生。生。n表表现：糖尿病者高血糖或低血糖；糖尿病者高血糖或低血糖；正常人正常人发生高血糖。生高血糖。一般一般发生在用生在用药3 3天之内（天之内（4-104-10天）。天）。n代表代表药物：物：加替沙星、左氧氟沙星加替沙星、左氧氟沙星n危危险人群：人群：合用口服降糖合用口服降糖药，老人，糖代，老人，糖代谢紊乱者。紊乱者。尤其尤其肾功不全的糖尿病患者。功不全的糖尿病患者。致血糖改变的机制致血糖改变的机制n刺激胰刺激胰岛素素释放：放：抑制胰抑制胰岛细胞上胞上ATPATP敏感的敏感的钾通道（通道（K KATPATP），从而促），从而促进胰胰岛素素释放。放。动物物试验示呈示呈剂量依量依赖性。性。长期用期用药可使胰可使胰岛素合成和分泌减少。素合成和分泌减少。通通过刺激刺激组胺分泌，胺分泌，间接刺激接刺激肾上腺素分泌，使血糖水平升高。上腺素分泌，使血糖水平升高。剂量和个体差异。量和个体差异。n影响葡萄糖影响葡萄糖转运：运：抑制葡萄糖抑制葡萄糖转运体运体1mRNA1mRNA的表达，从而影响其的表达，从而影响其对葡萄糖的葡萄糖的转运。运。该转运体是运体是对葡萄糖具有高葡萄糖具有高亲和力的和力的载体。体。n抑制糖异生：抑制糖异生：通通过抑制抑制线粒体丙粒体丙酮酸的酸的转运，从而抑制肝、运，从而抑制肝、肾脏糖异生。糖异生。加替沙星致血糖异常加替沙星致血糖异常加替沙星致血糖异常加替沙星致血糖异常l19991999年年1212月在美国上市。月在美国上市。l20002000年年1 1月月1 1日日-2006-2006年年2 2月，美国月，美国FDAFDA收集收集388388例与加替沙星有关的例与加替沙星有关的血糖异常病理血糖异常病理报告，其中死亡告，其中死亡2020例。例。至至20062006年年5 5月，我国国家月，我国国家药品不良反品不良反应监测中心收集血糖异常中心收集血糖异常报告告1616例。例。l国外国外报道，使用本道，使用本药后糖尿病患者低血糖后糖尿病患者低血糖发生率生率约6.4/10006.4/1000例，例，高血糖高血糖约13/100013/1000例；非糖尿病患者的低血糖例；非糖尿病患者的低血糖约0.3/10000.3/1000例，高血例，高血糖糖约0.07/10000.07/1000例。例。l20062006年年2 2月月FDAFDA在在药品品说明明书增添糖尿病患者的禁忌症，增添糖尿病患者的禁忌症，5 5月百月百时美美施施贵宝公司将宝公司将该品种停品种停产并全球撤市，成并全球撤市，成为继替替马沙星、格帕沙沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星后第星、司帕沙星、曲伐沙星后第5 5个撤市的品种。个撤市的品种。2007 2007年年1 1月我国在月我国在药品品说明明书增添此增添此项禁忌症。禁忌症。FNQsFNQs不良反应的相关性不良反应的相关性ADRADR分子结构分子结构PKPK剂量剂量联合用药联合用药年龄年龄性别性别基础疾病基础疾病肝毒性肝毒性CNSCNS反应反应心脏毒性心脏毒性光毒性光毒性关节病变关节病变肌腱炎肌腱炎血糖异常血糖异常FNQsFNQs在特殊人群的使用在特殊人群的使用l孕孕妇、哺乳期、哺乳期妇女及儿童女及儿童应禁用或慎用禁用或慎用对儿童儿童严格掌握适格掌握适应证，剂量不量不应超超过10-15mg/kg10-15mg/kg，其其疗程不超程不超过7d7d。l老年及肝老年及肝肾功能功能严重减退的患者慎用重减退的患者慎用主要通主要通过肝代肝代谢的的FQNsFQNs：司帕沙星、格帕沙星、曲伐：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星沙星(已撤市已撤市)、莫西沙星、莫西沙星主要主要经肾排泄的排泄的药物：物：诺氟沙星，氧氟沙星，氟沙星，氧氟沙星，环丙沙丙沙星，左氧氟沙星，星，左氧氟沙星，盐酸加替沙星酸加替沙星l癫痫病、精神病及病、精神病及脑动脉硬化者脉硬化者应慎用或不用慎用或不用药物相互作用药物相互作用l易引起相互作用的易引起相互作用的FNQsFNQs：依依诺沙星沙星 环丙沙星丙沙星 培氟沙星培氟沙星 诺氟沙星氟沙星 氧氟沙星氧氟沙星药物相互作用药物相互作用与其他抗菌药合用与其他抗菌药合用联合药物联合药物相互作用的影响相互作用的影响+-+-内酰胺类内酰胺类 后者阻碍细胞壁粘肽合成，造成细胞壁缺损，使FQNs易于进入细胞发挥杀菌作用。+氨基糖苷类氨基糖苷类 均对G-菌有良好抗菌活性，不同环节阻碍细菌蛋白质合成(FQNs抑制DNA回旋酶；氨基糖苷类与细菌核糖体的30S亚基结合，阻碍氨基酸聚合)。+氯霉素、红霉素等速氯霉素、红霉素等速效抑菌剂效抑菌剂药理拮抗，且肝毒性等ADR加重。+利福平利福平(肝药酶诱导肝药酶诱导剂剂)FQNs抗菌活性降低或消失。+阿霉素、万古霉素、阿霉素、万古霉素、呋喃妥因呋喃妥因后者毒性增加，尤其是对肾功能不全者。药物相互作用药物相互作用有害作用有害作用联合药物联合药物相互作用的影响相互作用的影响+含钙、镁、铝等金属阳离子的含钙、镁、铝等金属阳离子的药物药物 形成不溶性的蛰合物，减少双方药物的吸收+非甾体消炎药非甾体消炎药(除阿司匹林除阿司匹林)增加中枢的毒性反应，诱发惊厥、癫痫发作+洋地黄或可延长洋地黄或可延长QTCQTC间期（如间期