NSaid性胃肠道损害.ppt

非甾体类抗炎药性胃肠道损害非甾体类抗炎药性胃肠道损害NSAID-RELATED GUT DAMAGENSAID-RELATED GUT DAMAGE医院医院概概 述述NSAID水杨酸类水杨酸类水杨酸类水杨酸类乙酰苯胺类乙酰苯胺类乙酰苯胺类乙酰苯胺类吡唑酮类吡唑酮类吡唑酮类吡唑酮类邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类芳基乙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类昔康类昔康类昔康类昔康类解热作用解热作用解热作用解热作用镇痛作用镇痛作用镇痛作用镇痛作用消炎、消炎、消炎、消炎、抗风湿作用抗风湿作用抗风湿作用抗风湿作用结构式结构式药理特点药理特点抑抑制制PGNSAID NSAID 临床应用领域临床应用领域+短期服用：短期服用：缓解各种疼痛、发热、普通感冒、急性肌缓解各种疼痛、发热、普通感冒、急性肌肉骨骼疾病等。肉骨骼疾病等。+长期服用：长期服用：风湿病、骨关节炎、原发性痛经等。风湿病、骨关节炎、原发性痛经等。心脑血管疾病、老年痴呆、结肠癌的预防。心脑血管疾病、老年痴呆、结肠癌的预防。+全世界服用全世界服用NSAID：3500万人万人/d。+流行病学调查：流行病学调查：5-50%有消化不良的有消化不良的表现。表现。+就诊：就诊：30%；需住院治疗：；需住院治疗：1.3%，死，死亡率亡率0.11%-0.22%。+NSAID的应用呈现上升趋势；治疗进的应用呈现上升趋势；治疗进展不大。展不大。胃肠道(20%)肝(5%)+胃肠道是胃肠道是NSAID副作用的主要发生部位。副作用的主要发生部位。+胃肠道是胃肠道是NSAID致命性副作用的常见器致命性副作用的常见器官。官。发病机理发病机理NSAID增加粘膜下增加粘膜下血管内白细血管内白细胞粘附。胞粘附。离子捕获离子捕获H+反渗反渗间接作用间接作用直接作用直接作用换制环氧合酶换制环氧合酶（COX）(Cyclooxygenase)吸收入血吸收入血肠道接触肠道接触全身作用全身作用肠肝肠肝循环循环局部毒性局部毒性离子捕获离子捕获+脂溶性的脂溶性的NSAIDs低低pH下的下的NSAID氧化磷酸化解偶联氧化磷酸化解偶联抑制电子传递抑制电子传递消耗消耗ATP通透性通透性增加增加局部炎局部炎症反应症反应细胞完整性和细胞间细胞完整性和细胞间完整性破坏完整性破坏前列腺素前列腺素E2E2合成减少合成减少花生四烯酸花生四烯酸COX1COX2PGG2PGH2PGE2其它产物其它产物细胞膜磷脂细胞膜磷脂PGE2异构酶异构酶结构型生理性诱导型炎症、肿瘤XXPGE2PGE2的胃粘膜保护的胃粘膜保护PGE2胃粘膜上皮细胞胃粘膜上皮细胞粘液、粘液、HCO3-粘膜下血液增加粘膜下血液增加直接细胞保护作用直接细胞保护作用H+和其它损伤因素和其它损伤因素XNSAIDNSAID相关性胃肠道损害相关性胃肠道损害1、胃和十二指肠、胃和十二指肠3、大肠、肛管、大肠、肛管4、食管、食管2、小肠、小肠NSAIDNSAID相关性胃、十二指肠损害相关性胃、十二指肠损害表表 现现形形 态态病病 生生愈愈 合合发生率发生率NSAID相关性胃、十二指肠损害的两种类型相关性胃、十二指肠损害的两种类型急性（急性（1-2W）慢性慢性（4W）胃窦、体粘膜红斑，表胃窦、体粘膜红斑，表浅糜烂，粘膜下出血。浅糜烂，粘膜下出血。胃窦糜烂、溃疡胃窦糜烂、溃疡十二指肠溃疡、糜烂十二指肠溃疡、糜烂小小(3-5mm)、浅、浅大、深大、深局部作用，局部作用，pH相关相关全身性，全身性，PG相关相关快、无瘢痕快、无瘢痕慢、易发生并发症慢、易发生并发症60-100%5-30%比其它人群高比其它人群高10-30倍。倍。+胃胃 病病 在病因作用引起的在病因作用引起的胃粘膜病变胃粘膜病变。主要表现为上皮损伤及上皮细胞再生。主要表现为上皮损伤及上皮细胞再生。没有局部胃粘膜炎症或炎症很轻。没有局部胃粘膜炎症或炎症很轻。NSAID胃病胃病粘膜损害特征粘膜损害特征1.1.多发性胃、十二指肠粘膜糜烂、溃疡。多发性胃、十二指肠粘膜糜烂、溃疡。2.2.粘膜活检无炎性细胞浸润。粘膜活检无炎性细胞浸润。3.40-60%发生在用药后的头三个月内。发生在用药后的头三个月内。NSAID胃病胃病粘膜表浅病粘膜表浅病变：糜烂。变：糜烂。NSAID溃疡溃疡NSAID相关性胃相关性胃十二指肠损害十二指肠损害NSAID胃病胃病NSAID溃疡溃疡并发症并发症粘膜表浅病粘膜表浅病变：糜烂。变：糜烂。并发症并发症临床表现临床表现+最常见的是消化不良症状最常见的是消化不良症状(约约60%)+上腹部不适、隐痛、恶心、呕吐、上上腹部不适、隐痛、恶心、呕吐、上腹饱胀、嗳气、食欲减退等。腹饱胀、嗳气、食欲减退等。+NSAID相关性胃溃疡：相关性胃溃疡：10-40%；十二指；十二指肠溃疡：肠溃疡：5-15%。+19%表现为非溃疡性消化不良。表现为非溃疡性消化不良。+严重时可有腹痛。老年病人有时仅以严重时可有腹痛。老年病人有时仅以缺铁性贫血就诊。缺铁性贫血就诊。+大多数没有症状，症状与胃镜下所见大多数没有症状，症状与胃镜下所见不一致。不一致。并并 发发 症症+主要为上消化道出血、穿孔及梗阻，主要为上消化道出血、穿孔及梗阻，esp.出血出血和穿孔。和穿孔。+NSAID使溃疡穿孔的危险性增加使溃疡穿孔的危险性增加5 8 倍倍,使溃使溃疡合并出血的危险性增加疡合并出血的危险性增加3 5 倍。倍。+大多数无临床症状，而无症状的大多数无临床症状，而无症状的NSAID溃疡更溃疡更易并发出血、穿孔。易并发出血、穿孔。+致命性胃肠并发症可能是胃肠粘膜损害的首发致命性胃肠并发症可能是胃肠粘膜损害的首发表现。表现。+长期用药者长期用药者溃疡发病率：溃疡发病率：GUDU。有出血、穿孔等并发症的溃疡有出血、穿孔等并发症的溃疡50%以上以上为为DU。+并发出血原因：并发出血原因：NSAID溃疡、胃粘膜糜烂。溃疡、胃粘膜糜烂。原有的无症状溃疡、息肉、憩室。原有的无症状溃疡、息肉、憩室。NSAIDNSAID相关性胃肠道损害相关性胃肠道损害1、胃和十二指肠、胃和十二指肠3、大肠、肛管、大肠、肛管4、食管、食管2、小肠、小肠+占占NSAID胃肠道不良反应中的胃肠道不良反应中的40%。服用非选择性服用非选择性NSAID的类风关病人中，的类风关病人中，0.9%出出现严重小肠并发症。现严重小肠并发症。服选择性服选择性NSAID的病人，胃肠道不良反应可减的病人，胃肠道不良反应可减少少46%。NSAID相关性小肠病变小肠病变小肠病变糜烂、溃疡、出血、肠腔狭窄和穿孔等。糜烂、溃疡、出血、肠腔狭窄和穿孔等。很难获得组织结果。很难获得组织结果。小肠穿孔多由小肠穿孔多由NSAID缓释片引起。缓释片引起。主要临床表现主要临床表现腹痛、黑便、便血或隐性出血。腹痛、黑便、便血或隐性出血。小肠狭窄或穿孔。小肠狭窄或穿孔。腹泻、吸收不良、贫血、蛋白丢失性肠病等。腹泻、吸收不良、贫血、蛋白丢失性肠病等。一项流行病学资料提示，一项流行病学资料提示，26%的的NSAID服用者大服用者大便隐血阳性。便隐血阳性。糜烂、出血糜烂、出血小肠溃疡小肠溃疡狭窄狭窄点片状红斑，红点，非特异改变点片状红斑，红点，非特异改变淋巴管扩张的白点；淋巴管扩张的白点；纵行糜烂，纵行糜烂，阿扶它样溃疡阿扶它样溃疡 白色瘢痕；白色瘢痕；出血；出血；膜状狭窄膜状狭窄各种形态及深度的溃疡各种形态及深度的溃疡+常规检查：贫血，低蛋白血症，隐血阳性常规检查：贫血，低蛋白血症，隐血阳性等。等。+小肠通透性检查：小肠通透性检查：+内镜检查：黏膜水肿，局灶性或弥漫性充内镜检查：黏膜水肿，局灶性或弥漫性充血，红斑，糜烂，溃疡或阿扶他溃疡血，红斑，糜烂，溃疡或阿扶他溃疡,肠腔肠腔狭窄或出血。狭窄或出血。NSAIDNSAID相关性胃肠道损害相关性胃肠道损害1、胃和十二指肠、胃和十二指肠3、大肠、肛管、大肠、肛管4、食管、食管2、小肠、小肠大肠、肛管病变大肠、肛管病变+NSAID性大肠、肛管病变少见。性大肠、肛管病变少见。+结肠炎、直肠炎：结肠炎、直肠炎：类似炎症性肠病的表现：溃疡、出血、狭窄、类似炎症性肠病的表现：溃疡、出血、狭窄、梗阻、穿孔或憩室穿孔。梗阻、穿孔或憩室穿孔。+直肠栓剂：其中直肠栓剂：其中10-30%的病人有直肠疼的病人有直肠疼痛、肛门坠胀、水样泻。痛、肛门坠胀、水样泻。+所有所有NSAID，包括低剂量阿司匹林都可，包括低剂量阿司匹林都可引起这些病变。引起这些病变。NSAIDNSAID相关性胃肠道损害相关性胃肠道损害1、胃和十二指肠、胃和十二指肠3、大肠、肛管、大肠、肛管4、食管、食管2、小肠、小肠消化道其他部位损伤消化道其他部位损伤+NSAID食管损伤少见，急性食管食管损伤少见，急性食管粘膜损伤更少。粘膜损伤更少。+长期应用长期应用NSAID可致食管损害可致食管损害食管炎、食管溃疡。食管炎、食管溃疡。严重者可造成食管狭窄。严重者可造成食管狭窄。NSAID性胃肠道损害的相关问题性胃肠道损害的相关问题+NSAID使用几小时至几天使用几小时至几天,就可致胃粘膜就可致胃粘膜形成瘀点、糜烂。形成瘀点、糜烂。+大约大约1 周或更长时间导致急性溃疡。周或更长时间导致急性溃疡。+停药后几天对血小板及粘膜前列腺素合停药后几天对血小板及粘膜前列腺素合成的抑制作用仍存在，而小肠损害可能成的抑制作用仍存在，而小肠损害可能持续持续6月月-12月。月。1 1、NSAIDNSAID的用药疗程的用药疗程+内镜资料显示内镜资料显示:服用服用NSAID初始初始3 个月内个月内,有有10%20%的患者发生的患者发生GU,4%10%发生发生DU。+溃疡发生的危险性在溃疡发生的危险性在NSAID用药初始用药初始1个个月内最高。月内最高。+NSAID的使用随疗程延长危险性降低。的使用随疗程延长危险性降低。有证据显示有证据显示,重复应用重复应用NSAID后，约后，约90%的人的人会出现不同程度的胃粘膜适应性会出现不同程度的胃粘膜适应性,使粘膜损使粘膜损伤逐渐减轻。伤逐渐减轻。+可以产生适应性的可以产生适应性的NSAID阿司匹林、依托度酸、萘普生、双氯芬酸等。阿司匹林、依托度酸、萘普生、双氯芬酸等。且不同药物产生的胃适应能力亦不相同且不同药物产生的胃适应能力亦不相同,以以萘普生较弱。萘普生较弱。2 2、NSAIDNSAID的用药剂量与剂型的用药剂量与剂型+NSAID的胃肠道毒性作用呈剂的胃肠道毒性作用呈剂量依赖关系。量依赖关系。+大多数大多数NSAID在中、低剂量应在中、低剂量应用时用时,其其OR 在在2 4 之间。之间。+30mg/d 的阿司匹林仍可导致胃的阿司匹林仍可导致胃肠出血。肠出血。+英国一项大宗研究显示英国一项大宗研究显示目前所有的阿司匹林的用法都可引起溃疡。目前所有的阿司匹林的用法都可引起溃疡。与阿司匹林的剂型无关：缓释片、肠溶片、普与阿司匹林的剂型无关：缓释片、肠溶片、普通剂型。通剂型。缓释片、肠溶片引起的小肠损伤多发于远端小缓释片、肠溶片引起的小肠损伤多发于远端小肠。肠。3、NSAID的用药种类+药理学上分类相同的药理学上分类相同的NSAID，在胃肠道具有，在胃肠道具有完全不同的相对危险程度。完全不同的相对危险程度。+急性粘膜损伤在非阿司匹林类急性粘膜损伤在非阿司匹林类NSAID较少见较少见,且出现较晚。且出现较晚。+慢性粘膜损伤在阿司匹林及非阿司匹林类慢性粘膜损伤在阿司匹林及非阿司匹林类NSAID均较常见均较常见.1.1.主要与其对环氧合酶主要与其对环氧合酶(COX)1、2的抑制作的抑制作用不同有关。用不同有关。倾向于抑制倾向于抑制COX-1的的NSAID风险更高，如阿司风险更高，如阿司匹林。匹林。倾向于抑制倾向于抑制COX-2的的NSAID危险性较低，如萘危险性较低，如萘丁美酮丁美酮(昔康类昔康类)。不同不同NSAID胃肠毒性作用不同原因：胃肠毒性作用不同原因：特异性抑制特异性抑制COX-2的的NSAID安全性最大：塞来昔安全性最大：塞来昔布、罗非昔布等。布、罗非昔布等。2.2.与与NSAID的局部毒性作用不同有关：阿司匹的局部毒性作用不同有关：阿司匹林可在数分钟后引起胃粘膜上皮细胞剥落。林可在数分钟后引起胃粘膜上皮细胞剥落。4 4、年龄与胃肠损害、年龄与胃肠损害+Hallas 等报告等报告,多变量分析显示每增加多变量分析显示每增加1 岁岁,NSAID相关性胃肠道并发症的危相关性胃肠道并发症的危险增加险增加4%。+NSAID相关性胃肠损害中，相关性胃肠损害中，60 岁以上岁以上者占者占40%左右。左右。1.1.老年人服用老年人服用NSAID的机率更高：的机率更高：英国处方药英国处方药NSAID病人资料显示，病人资料显示，60 岁以岁以上者占上者占15%。上消化道出血的患者中，服用上消化道出血的患者中，服用NSAID的病的病人年龄明显高于普通上消化道出血者。人年龄明显高于普通上消化道出血者。2.2.可能是老年人多存在血管硬化、血管弹性可能是老年人多存在血管硬化、血管弹性差，影响溃疡愈合、止血。差，影响溃疡愈合、止血。3.3.血清蛋白、肝脏血流及肾小球滤过率降低，血清蛋白、肝脏血流及肾小球滤过率降低，使使NSAID在体内蓄积，增加毒性。在体内蓄积，增加毒性。+老年人的老年人的NSAID相关性溃疡常为无痛性。相关性溃疡常为无痛性。5 5、幽门螺杆菌感染与、幽门螺杆菌感染与NSIADNSIAD胃肠损害胃肠损害(1)、Hp与与NSAID之间没有协同作用之间没有协同作用服服NSAID者，者，HP感染率感染率(31%)低于非用药者低于非用药者(59%)。NSAID溃疡并出血者，溃疡并出血者，HP的检出率的检出率(7%)低于非低于非NSAID溃疡组溃疡组(43%)。长期服用长期服用NSAID的类风关患者，的类风关患者，HP的存在与的存在与粘膜损伤的严重程度无关。粘膜损伤的严重程度无关。根除根除HP并不能防止并不能防止NSAID溃疡的复发溃疡的复发,反而可反而可能明显延缓溃疡的愈合。能明显延缓溃疡的愈合。(2)、Hp和和NSAID之间有协同作用之间有协同作用Hp可使可使NSAID性胃病出血危险性增加性胃病出血危险性增加(高于非感高于非感染者染者2倍倍)反之，反之，NSAID可加重可加重Hp相关性胃炎相关性胃炎,增加增加PU及其及其并发症的发生率。并发症的发生率。(3)、后期有协同、后期有协同(4w)Hp感染随病程处长，可加重感染随病程处长，可加重NSAID性胃病。性胃病。在发病早期，由于在发病早期，由于Hp炎症引起的胃粘膜血流增炎症引起的胃粘膜血流增加和加和NO增多，使重这种协同作用减弱。增多，使重这种协同作用减弱。NSAID性胃肠损害的治疗1.1.去除危险因素，停用去除危险因素，停用NSAID。2.NSAID性胃病性胃病(12周周)H2-R阻滞剂的经验性治疗：阻滞剂的经验性治疗：(e.g.,西米替丁西米替丁400mg,雷尼替丁雷尼替丁150mg，法莫替丁，法莫替丁20mg,bid)PPI(奥美拉唑奥美拉唑20 mg;兰索拉唑兰索拉唑 30 mg;雷蓓拉雷蓓拉唑唑20 mg;潘多拉唑潘多拉唑 40 mg，qd)。个体化治疗。个体化治疗。米索前列醇疗效并不优于米索前列醇疗效并不优于PPI或或H2RA。2.Hp阳性阳性 有溃疡病史者，应同时根除有溃疡病史者，应同时根除Hp.3.3.活动性活动性PU，可停，可停NSAID。2倍量倍量H2-R阻滞剂治疗，睡前顿服。阻滞剂治疗，睡前顿服。PPI(同上同上)。4.4.活动性溃疡，不能停活动性溃疡，不能停NSAID。无论无论Hp阳性否，阳性否，PPI维持治疗维持治疗(同上同上)。5、NSAID性肠病性肠病停用停用NSAIDs是最根本的措施。肠腔有狭窄是最根本的措施。肠腔有狭窄的可行扩张治疗。的可行扩张治疗。抗生素对抗生素对NSAIDs溃疡的愈合是肯定的：四溃疡的愈合是肯定的：四环素，甲硝唑，卡那霉素，新霉素，杆菌环素，甲硝唑，卡那霉素，新霉素，杆菌肽。肽。牛初乳可预防和减轻吲哚美新引起的小肠粘膜通牛初乳可预防和减轻吲哚美新引起的小肠粘膜通透性增加，减轻实验性小鼠的透性增加，减轻实验性小鼠的NSAID小肠损伤。小肠损伤。+益生菌：在人体不确定，甚至有实验在大鼠肠道观察到它加重了NSAIDs的损伤。+柳氮磺胺吡啶对减轻肠道通透性有肯定作用。+米索前列醇。米索前列醇。+内镜治疗、外科治疗：发生并发症经内科治疗无效时。NSAID胃肠损害的预防NSAID性胃肠道损害的危险因素性胃肠道损害的危险因素 1.肯定危险因素肯定危险因素 高龄高龄 (呈线性正相关，呈线性正相关，60)。既往有溃疡病史，肝肾功能不全者。既往有溃疡病史，肝肾功能不全者。合用糖皮质激素。合用糖皮质激素。合用抗凝药。合用抗凝药。大剂量大剂量NSAID或多种或多种NSAID合用。合用。严重全身性疾病严重全身性疾病2.可能危险因素可能危险因素 合并合并Hp感染感染吸烟或饮酒吸烟或饮酒1.1.需长期服需长期服NSAID者。者。选副作用较轻的药物如布洛芬选副作用较轻的药物如布洛芬(芬必得芬必得)。选择性选择性COX-2 抑制剂。抑制剂。2.2.单一用药或小剂量服用，缩短用药时单一用药或小剂量服用，缩短用药时间。间。3.3.与与PPI或米索前列醇合用。或米索前列醇合用。合并使用米索前列醇合并使用米索前列醇(200ug，tid).合并使用合并使用PPI(单剂量单剂量)。4.4.HP与与NSAID的相互作用迄今尚未定论。的相互作用迄今尚未定论。有高危因素者常规检测有高危因素者常规检测HP，阳性时宜予根除治，阳性时宜予根除治疗。疗。同时仍需予常规药物预防治疗。同时仍需予常规药物预防治疗。5.5.其它措施其它措施避免合用糖皮质激素。避免合用糖皮质激素。避免使用非处方药。避免使用非处方药。告知病人胃肠反应的报警症状。告知病人胃肠反应的报警症状。总总 结结1 1+NSAID胃肠道损害以胃、十二指肠最多见。胃肠道损害以胃、十二指肠最多见。+NSAID性肠病以小肠病变最多见；大肠、肛性肠病以小肠病变最多见；大肠、肛管损害较少见。管损害较少见。+食管损伤少见，以慢性病变为主。食管损伤少见，以慢性病变为主。总总 结结2 2+NSAID性胃肠道损害的诊断和鉴别诊断仍主性胃肠道损害的诊断和鉴别诊断仍主要依赖于病史和内镜检查。要依赖于病史和内镜检查。+NSAIDs 胃、十二指肠损害的治疗方法肯定胃、十二指肠损害的治疗方法肯定而有效。而有效。+NSAIDs肠病的治疗仍有很多争议，也缺乏肠病的治疗仍有很多争议，也缺乏有效的治疗措施。有效的治疗措施。