肝衰竭与细胞治疗研究进展PPT课件.ppt

肝衰竭与肝衰竭与肝衰竭与肝衰竭与细细胞治胞治胞治胞治疗疗 研究研究研究研究进进展展展展专题讲座座1 1.肝功能衰竭的肝功能衰竭的现代定代定义 急性肝衰竭（急性肝衰竭（AHFAHF）：急性起病且持）：急性起病且持续进续进展性肝功能展性肝功能不全，但无既往肝病史，起病不全，但无既往肝病史，起病4 4周之内周之内发发生凝血障碍和肝生凝血障碍和肝性性脑脑病病 超急性肝衰竭型（超急性肝衰竭型（HALFHALF）：于）：于1010天内天内发发生肝性生肝性脑脑病病 暴暴发发性肝衰竭性肝衰竭(FHF)(FHF)：1010天天3030天者天者 亚亚急性肝衰竭急性肝衰竭(SHF):(SHF):一种一种进进行性行性发发展的肝功能不全，无展的肝功能不全，无既往肝病史，一般在急性起病持既往肝病史，一般在急性起病持续续到到发发病后第病后第5 5周周2424周周出出现现腹水腹水/和肝性和肝性脑脑病病 (19961996年国年国际际肝病学会肝病学会专题专题委委员员会制会制订统订统一的命名方案一的命名方案)2 2.重型肝炎分重型肝炎分类命名命名 我国目前将我国目前将导导致肝衰竭的病毒性肝炎致肝衰竭的病毒性肝炎单单独作独作为为一个一个临临床床类类型，命名型，命名为为重型肝炎，可分重型肝炎，可分为为 急性重型肝炎：无肝病史，起病急性重型肝炎：无肝病史，起病1010天内出天内出现现肝性肝性脑脑病病/和肝功能异常和肝功能异常 亚亚急性：无肝病史，起病急性：无肝病史，起病1010天以上，天以上，8 8周以内出周以内出现现肝肝性性脑脑病病/和肝功能异常和肝功能异常 慢性重症肝炎：慢性重症肝炎：临临床症状同床症状同亚亚急性，但有慢性肝炎、急性，但有慢性肝炎、肝硬化或乙肝表面抗原携肝硬化或乙肝表面抗原携带带史，或史，或虽虽无肝病史，但影像无肝病史，但影像学、腹腔学、腹腔镜检镜检或或组织组织学学检查检查支持慢性肝病者支持慢性肝病者（1990年上海第六次全国病毒性肝炎防治方案）3 3.重型肝炎与国重型肝炎与国际肝衰竭分肝衰竭分类命名方法的异同命名方法的异同 相同点相同点 急性重症肝炎急性重症肝炎应应相当于超急性肝衰竭相当于超急性肝衰竭 亚亚急性重症肝炎相当于暴急性重症肝炎相当于暴发发性肝衰竭性肝衰竭 不同点不同点 亚亚急性肝衰竭国内没有相急性肝衰竭国内没有相应应的的诊诊断断标标准准 国外没有慢性重型肝炎的分型，亦少有慢性肝衰竭的表国外没有慢性重型肝炎的分型，亦少有慢性肝衰竭的表述述 鉴鉴于重型肝炎于重型肝炎这这一一术语术语不不够规够规范，与国范，与国际际通行的命名方通行的命名方法法难难于于对应对应，建，建议议采用国采用国际际肝衰竭命名系肝衰竭命名系统统替代重型肝炎替代重型肝炎分型分型 4 4.病源学病源学 感染性药物性中毒其他病毒（甲、乙、丙、戊型肝炎病毒，EB病毒、巨细胞病毒）对乙酰胺基酚、氟烷、异烟肼、丙戊酸钠、苯妥因钠、磺胺异乙噻二唑、硫氧嘧啶 毒蕈、四氯化碳磷 等等Wolson病，布加综合症，Rey综合症、妊娠脂肪肝、自身免疫性肝炎 5 5.发病机制病机制 肝肝损损害害导导致的致的AHFAHF发发生的原因生的原因 化学性化学性损伤损伤与与诸诸多需在肝多需在肝脏脏解毒的物解毒的物质质有毒有毒性代性代谢产谢产物可以影响物可以影响细细胞膜、胞膜、线线粒体、胞内粒体、胞内离子的离子的稳稳定性和各种降解定性和各种降解酶类酶类 免疫性免疫性损伤损伤是由是由细细胞因子、一氧化氮、胞因子、一氧化氮、补补体体等介等介导导 病理性凋亡的病理性凋亡的发发生可能是生可能是AHFAHF的常的常见见原因原因 6 6.肠源性内毒素血症源性内毒素血症 肠肠源性内毒素在急性肝衰竭中的起到重要作用，包括源性内毒素在急性肝衰竭中的起到重要作用，包括 直接毒性作用：降低直接毒性作用：降低细细胞色素胞色素P450P450水平，引起氧自由基水平，引起氧自由基产产生，造成肝生，造成肝细细胞膜跨膜信息紊乱等胞膜跨膜信息紊乱等 内毒素能激活巨噬内毒素能激活巨噬细细胞系胞系统统使之表达、分泌各种使之表达、分泌各种细细胞因胞因子和炎症介子和炎症介质质如：如：TNFTNF、IL-1IL-1、IL-6IL-6、LTsLTs、PASPAS、PGsPGs等，等，导导致肝致肝损伤损伤和多器官功能衰竭和多器官功能衰竭 损伤损伤血管内皮，促血管内皮，促进进血液凝固血液凝固 内毒素血症内毒素血症还还可可诱发诱发、加重肝性、加重肝性脑脑病；通病；通过过NONO、PGI2PGI2介介导导高高动动力循力循环环，形成，形成门门脉高脉高压压症，症，诱发诱发DICDIC和肝和肝肾综肾综合症合症 7 7.脂多糖（脂多糖（LPSLPS）和）和肿瘤坏死因子（瘤坏死因子（TNFTNF）LPS和TNF通过直接或间接激活中性粒细胞和枯否细胞，诱导肝细胞损伤和细胞死亡，其机制是细胞的坏死而非调亡 8 8.自由基自由基损伤 氧自由基的氧自由基的损伤损伤作用是作用是ALFALF发发生的重要生的重要机制之一。枯否机制之一。枯否细细胞和中性粒胞和中性粒细细胞是肝胞是肝细细胞外胞外产产生氧自由基的主要生氧自由基的主要细细胞。两胞。两类类炎症炎症细细胞均可胞均可产产生生一系列炎症和一系列炎症和细细胞毒介胞毒介质质，参与复，参与复杂杂的肝的肝损伤过损伤过程，从而程，从而导导致大致大块块肝坏死，并可肝坏死，并可产产生系生系统统性炎症性炎症反反应应影响其他影响其他组织组织器官器官 9 9.中性粒中性粒细胞（胞（PMNPMN）浸）浸润 PMN在趋化因子作用下穿透内皮细胞到达组织周围，释放活性氧、蛋白水解酶及脂类代谢物，造成肝脏的损害1010.预后后评估意估意义 肝衰竭肝衰竭预预后判断的重要性在于判断疾病是后判断的重要性在于判断疾病是否否 具有可逆性。其原因是具有可逆性。其原因是 在国外，肝移植供体始在国外，肝移植供体始终终短缺，需制短缺，需制订订有关有关紧紧急急肝移植的肝移植的标标准，以便准，以便优优先考先考虑虑那些有生命危那些有生命危险险的的病人病人 我国由于我国由于财财力和和供体受限，肝移植尚不普及，力和和供体受限，肝移植尚不普及，准确判断准确判断预预后有利于量力而行，提高效率，避免后有利于量力而行，提高效率，避免人人财财两空两空1111.预后后评估系估系统 1 1 有非甲非乙型肝炎，非扑有非甲非乙型肝炎，非扑热热息痛息痛药药物物诱导诱导的的FHFFHF 2 2 患者年患者年龄龄1010岁岁或或4040岁岁 3 3 黄疸出黄疸出现现至至脑脑病开始期病开始期间间7 7天天 4 4 血清胆血清胆红红素素300mol/L300mol/L 5 5 凝血凝血酶酶原原时间时间（PTPT）5050秒，秒，建建议议如果符合上述如果符合上述标标准的准的3 3项项（病因、年（病因、年龄龄、黄疸与、黄疸与脑脑病开始病开始时间时间、PTPT、血清胆、血清胆红红素）素）则则提示提示预预后差，后差，应应尽早尽早进进行肝移植，少于行肝移植，少于3 3项项者者继续应继续应用用综综合合药药物治物治疗疗 1212.终末期肝病模型（末期肝病模型（MELDMELD）美国美国KamarthKamarth等提出了新的等提出了新的评评价体系，称价体系，称为终为终末期肝末期肝病模型（病模型（MELDMELD），根据分），根据分值值的大小的大小预测预预测预后，后，MELDMELD主要主要含有血清肌苷（含有血清肌苷（Crmg/dlCrmg/dl）、胆）、胆红红素（素（TBilmg/dlTBilmg/dl）、反）、反映凝血映凝血酶酶原原时间时间的国的国际际正常比率（正常比率（INRINR）及病因（病因：）及病因（病因：淤胆性或酒精性淤胆性或酒精性为为0 0，其他，其他为为1 1）该预测该预测公式如下：公式如下：MELDMELDMELDMELD分分分分值值3.8log(TBil)+11.2log(INR)+9.6log(Cr)+6.43.8log(TBil)+11.2log(INR)+9.6log(Cr)+6.43.8log(TBil)+11.2log(INR)+9.6log(Cr)+6.43.8log(TBil)+11.2log(INR)+9.6log(Cr)+6.4病因病因病因病因1313.其他其他预后指后指标 最近，有人提出了其他提示，如最近，有人提出了其他提示，如AFPAFP和和Gc-Gc-球蛋白球蛋白 研究研究发现发现在疾病的第在疾病的第1 1，2 2，3 3天的天的AFPAFP的的进进行性上升与生存行性上升与生存率有率有显显著相关著相关 Gc-Gc-球蛋白是大球蛋白是大块组织块组织受到受到损伤时释损伤时释放到血循放到血循环环中与肌中与肌动动蛋白蛋白结结合的合的-2-2球蛋白。球蛋白。Gc-Gc-球蛋白由肝球蛋白由肝脏脏合成，半衰期短，合成，半衰期短，在急性肝衰竭患者中血清在急性肝衰竭患者中血清GcGc球蛋白水平球蛋白水平显显著下降。主要著下降。主要用于乙用于乙酰酰胺基酚胺基酚为为病因的患者病因的患者 1414.内科治内科治疗进展展 ALFALF的治的治疗疗原原则则 病情病情监护监护，密切注意并及，密切注意并及时处时处理理脑脑水水肿肿、感染、感染、循循环环衰竭等并衰竭等并发发症的症的发发生生 尽早确定病因，尽早确定病因，针对针对病因治病因治疗疗如解毒如解毒剂剂的的应应用、用、抗病毒治抗病毒治疗疗等等 尽快判断尽快判断预预后，如需肝移植后，如需肝移植应应早施行早施行 暂时暂时性人工肝支持等待肝性人工肝支持等待肝细细胞再生和肝功能恢胞再生和肝功能恢复，或提供复，或提供时间为时间为肝移植作准肝移植作准备备 1515.前列腺素前列腺素 前列腺素可以舒前列腺素可以舒张张血管，抑制血管，抑制细细胞因子增加血流胞因子增加血流量，抑制血小板聚集和白量，抑制血小板聚集和白细细胞粘附等，从而改善微循胞粘附等，从而改善微循环环,对对性肝衰竭的治性肝衰竭的治疗疗有一定作用有一定作用 近来在手近来在手术术后肝衰竭的患者中采用后肝衰竭的患者中采用PGE1PGE1持持续续肝肝动动脉脉输输注取代常注取代常规规静脉用静脉用药药取得良好的取得良好的疗疗效。效。PGE1PGE1输输注注可以增加整个肝可以增加整个肝脏脏血流量和氧的血流量和氧的释释放，增加胆汁流量，放，增加胆汁流量，并促并促进进患者恢复，而未患者恢复，而未观观察到不良反察到不良反应应的的发发生生药物治物治疗1616.-乙乙酰半胱氨酸半胱氨酸 N-N-乙乙酰酰半胱氨酸可恢复肝半胱氨酸可恢复肝细细胞内谷胱胞内谷胱甘甘肽肽的正常含量，的正常含量，还还可以提高可以提高ALFALF患者和肝性患者和肝性脑脑病患者病患者组织组织氧供，氧供，对对肝肝脏脏缺血再灌注缺血再灌注损损伤伤有保有保护护作用作用 一般一般认为认为，-乙乙酰酰半胱氨酸在扑半胱氨酸在扑热热息痛中息痛中毒毒8 8内内应应用常具有保用常具有保护护作用，可使存活率、作用，可使存活率、神神经经和心血管并和心血管并发发症得到明症得到明显显改善改善 药物治物治疗1717.胰高糖素胰高糖素-胰胰岛素（素（G-IG-I）两种激素可使肝内丁二胺含量增加，丁二胺有能两种激素可使肝内丁二胺含量增加，丁二胺有能激活激活鸟鸟氨酸去碳氨酸去碳酶酶和（或）和（或）亚亚精胺精胺N N乙乙酰转换酶酰转换酶，从，从而促而促进进肝肝细细胞胞DNADNA合成，有利于肝合成，有利于肝细细胞的修复和再生胞的修复和再生 目前，有关目前，有关G-IG-I疗疗法治法治疗疗急性肝衰竭的急性肝衰竭的报报道道较较多，多，大多数学者大多数学者认为认为其治其治疗疗急性肝衰竭的存活率在急性肝衰竭的存活率在30304040之之间间，G-IG-I疗疗效在效在剂剂量、量、疗疗程、程、疗疗效的判断等方面意效的判断等方面意见见不一，其治不一，其治疗疗效果及价效果及价值值仍需仍需进进一步研究一步研究证实证实 药物治物治疗1818.环胞素胞素A(CsA)A(CsA)CsACsA通通过过干干扰扰T T细细胞表达胞表达IL-2RIL-2R和和MHC-MHC-抗原，抗原，使使T T细细胞功能胞功能丧丧失抑制失抑制T T细细胞活化。此外，胞活化。此外，CsACsA还还能能选选择择性抑制性抑制T T细细胞胞产产生和分泌生和分泌IL-2IL-2，从而抑制，从而抑制T T细细胞增殖，胞增殖，抑制了抑制了T T细细胞介胞介导导的的细细胞免疫反胞免疫反应应，阻断因，阻断因强强烈的免烈的免疫反疫反应导应导致肝致肝细细胞的坏死胞的坏死 临临床上关于床上关于CsACsA的的疗疗程、用量尚无程、用量尚无统统一方案，一方案，本本药肾药肾毒性毒性强强，应应加加强监测强监测血血药浓药浓度，度，调调整整剂剂量量药物治物治疗1919.皮皮质激素（激素（GCGC）国内外国内外对对免疫抑制免疫抑制剂剂治治疗疗肝衰竭的利肝衰竭的利弊存在分歧，一般弊存在分歧，一般认为认为：若病情：若病情发发展展缓缓和或和或已出已出现现级级肝性肝性脑脑病或腹水者，尽量不用病或腹水者，尽量不用该该药药，以避免副作用；若病情，以避免副作用；若病情发发展迅猛，展迅猛，为为抑抑制制强强烈的免疫反烈的免疫反应应和炎症反和炎症反应应，制止向中晚，制止向中晚期期转转化，可慎用此法化，可慎用此法 药物治物治疗2020.内毒素核心糖内毒素核心糖酯McAbMcAb 因肝衰竭患者极容易因肝衰竭患者极容易发发生内毒素血症，生内毒素血症，发发生率生率在在7070100100，近年来采用内毒素特异性抗体（内毒素，近年来采用内毒素特异性抗体（内毒素核心糖核心糖酯酯McAbMcAb）的）的实验实验和和临临床研究已取得床研究已取得较较大大进进展展 CzajaCzaja在氨基半乳酸所致肝衰竭的大鼠模型中，在氨基半乳酸所致肝衰竭的大鼠模型中，使用使用Es McAbEs McAb，发现发现它能使血清它能使血清ASTAST明明显显下降，同下降，同时时肝肝组组织损织损害及炎症均减害及炎症均减轻轻 在在临临床床验证验证中所采用的抗体主要是中所采用的抗体主要是HA-IAHA-IA和和EsEs，ManManthousthous分子治分子治疗2121.肝肝细胞生胞生长因子因子 肝肝细细胞生胞生长长因子能因子能够够刺激肝刺激肝细细胞胞DNADNA合成，加速合成，加速有有丝丝分裂、激分裂、激发发机体免疫，同机体免疫，同时时也能阻断自由基的脂也能阻断自由基的脂质质氧化作用，促氧化作用，促进线进线粒体复制和增加，粒体复制和增加，为为肝肝细细胞再生和修胞再生和修复提高能量复提高能量 在小鼠模型中在小鼠模型中给给予予HGFHGF可以阻断可以阻断FasFas介介导导的大量肝的大量肝细细胞凋亡和暴胞凋亡和暴发发性肝衰竭的性肝衰竭的发发生生 近年来，研究近年来，研究证证明，明，HGFHGF能明能明显显提高肝衰竭的存活提高肝衰竭的存活率，率，总总有效率有效率为为69%69%左右，左右，为该为该病治病治疗疗开辟一条新的途开辟一条新的途径径细胞因子治胞因子治疗2222.THANK YOUSUCCESS2024/3/20 2024/3/20 周三周三2323.粒粒细胞集落刺激因子胞集落刺激因子 粒粒细细胞集落刺激因子增胞集落刺激因子增进进中性粒中性粒细细胞胞的吞噬的吞噬杀伤杀伤作用，促作用，促进进超氧化物和超氧化物和过过氧化氧化氢氢的的产产生，生，对对部分肝部分肝脏脏切除后的大鼠有提高其切除后的大鼠有提高其再生能力的作用再生能力的作用 英国学者英国学者对对2323例急性肝功能衰竭患者例急性肝功能衰竭患者使用使用G-GSFG-GSF进进行行/期期临临床床试验试验，发现发现G-GSFG-GSF可可显显著改善患者的中性粒著改善患者的中性粒细细胞功能胞功能细胞因子治胞因子治疗2424.活性碳活性碳 活性碳活性碳对许对许多潜在有毒物多潜在有毒物质为质为十分有效的吸十分有效的吸附附剂剂。尽管血液循。尽管血液循环环中的毒物水平在用活性碳吸中的毒物水平在用活性碳吸附后明附后明显显下降，但随后的下降，但随后的临临床床试验发现试验发现与常与常规规治治疗组疗组的存活率无明的存活率无明显变显变化化 近来研究近来研究发现发现循循环环系系统统中各种中各种细细胞因子胞因子和内毒素可以被各种各和内毒素可以被各种各样样的吸附柱有效地清除，的吸附柱有效地清除，因而此种因而此种疗疗法与其它治法与其它治疗联疗联合合应应用可能有一定作用可能有一定作用用 2525.抑制凋亡抑制凋亡 凋亡是病毒凋亡是病毒诱导诱导暴暴发发性肝衰竭的一条重要通路。通性肝衰竭的一条重要通路。通过对过对肝肝细细胞凋亡的胞凋亡的调节调节成成为为阻止肝阻止肝细细胞死亡和治胞死亡和治疗疗暴暴发发性性肝衰竭的有效方法。肝衰竭的有效方法。半胱氨酸天冬氨酸蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶酶抑制抑制剂剂已已进进行行过过前前临临床床研究研究,，应应用表明，用表明，该该蛋白蛋白酶酶抑制抑制剂对剂对阻止暴阻止暴发发性肝衰竭性肝衰竭的的发发生生发发展具有展具有显显著效果著效果 半胱氨酸天冬氨酸蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶酶抑制抑制剂对动剂对动物物严严重感染性重感染性疾病具有理想的治疾病具有理想的治疗疗效果。因此，半胱氨酸天冬氨酸蛋白效果。因此，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶酶抑制抑制剂剂可能可能为为治治疗疗病毒病毒诱导诱导的暴的暴发发性肝衰竭提供一个新性肝衰竭提供一个新的手段的手段 2626.基因治基因治疗 HaraHara等新近克隆到肝等新近克隆到肝脏脏独有的基因肝独有的基因肝细细胞生胞生长长关关联联因因子（子（hepassocinhepassocin），），仅仅表达于肝表达于肝实质细实质细胞。胞。发现经发现经部部分肝切除和半乳糖胺分肝切除和半乳糖胺处处理大鼠出理大鼠出现现代代偿偿性肝性肝细细胞增生，胞增生，肝肝细细胞内胞内hepassocinhepassocin表达表达显显著增高，提示其可能在刺著增高，提示其可能在刺激肝激肝细细胞生胞生长长的的过过程中起重要作用，有可能作程中起重要作用，有可能作为为基因基因治治疗疗的靶目的靶目标标 StreetzStreetz等等应应用小鼠暴用小鼠暴发发性肝功能衰竭模型研究性肝功能衰竭模型研究发现发现TNFTNF及其受体作用的下游通路亦及其受体作用的下游通路亦为为FasFas相关死亡功能相关死亡功能区区(FADD)(FADD)可作可作为为防止肝防止肝细细胞死亡的重要靶目胞死亡的重要靶目标标2727.肝衰竭的细胞治疗 前 言 在治在治疗疗肝衰竭患者肝衰竭患者过过程中，由于肝程中，由于肝脏脏供源的供源的有限和肝移植（有限和肝移植（liver transplantationliver transplantation，LTLT）本身的复）本身的复杂杂性，以及肝衰竭的可逆性，因此有性，以及肝衰竭的可逆性，因此有许许多新多新疗疗法法问问世，世，其中其中细细胞治胞治疗疗已成已成为为研究研究热热点，点，细细胞治胞治疗疗主要包括肝主要包括肝细细胞移植（胞移植（hepatocyte transplantation,HCThepatocyte transplantation,HCT）和生物人）和生物人工肝支持治工肝支持治疗疗 2828.肝肝细胞移植胞移植 原理原理 肝肝细细胞移植是将游离的、有活性的大量肝胞移植是将游离的、有活性的大量肝细细胞移植到受体胞移植到受体内。肝内。肝细细胞可移植到胞可移植到门门静脉内、腹腔、脾、静脉内、腹腔、脾、肠肠系膜、小系膜、小肠肠壁、壁、肾肾被膜、肺被膜、肺间质间质、腹膜后、胰腺被膜和皮下等、腹膜后、胰腺被膜和皮下等处处。研。研究表明：移植肝究表明：移植肝细细胞可胞可长长期存活于受者的肝期存活于受者的肝脏脏、脾、腹膜、脾、腹膜后等部位，分化后等部位，分化为为成熟的、有功能的肝成熟的、有功能的肝细细胞，具有合成白胞，具有合成白蛋白、蛋白、储储存糖元、糖酵解、形成存糖元、糖酵解、形成结结合胆合胆红红素、参与氨代素、参与氨代谢谢等功能等功能 优优点：点：一个供体可一个供体可给给多个受体提供肝多个受体提供肝细细胞胞 移植技移植技术简单术简单 即使移植失即使移植失败败，对对受影响也十分微小受影响也十分微小 2929.移植移植细胞来源胞来源 异种肝细胞：来源于成年哺乳动物，如：猪、鼠、兔和狗等 同种肝细胞 人肝细胞是最好的来源。干细胞：肝干细胞和髓干细胞 3030.植入部位植入部位 腹腔内移植腹腔内移植 腹腔内空腹腔内空间间大，大，营营养物养物质质和代和代谢产谢产物的交物的交换换表面表面积积大等大等优优点。但血管形成需要点。但血管形成需要较长较长的的时间时间，其次，肝，其次，肝细细胞在病理情况下，会出胞在病理情况下，会出现现慢性肝衰竭的失代慢性肝衰竭的失代偿偿反反应应 脾内移植脾内移植 脾内移植的肝脾内移植的肝细细胞具有良好的生理功能和胞具有良好的生理功能和长长期存活率。移植期存活率。移植肝肝细细胞在脾胞在脾脏红脏红髓增殖，形成肝髓增殖，形成肝样样微微结结构，如狄氏构，如狄氏间间隙隙 门门脉及肝内移植脉及肝内移植 肝内及肝内及门门脉系脉系统统存在丰富的肝存在丰富的肝细细胞胞营营养生养生长长因子，有因子，有利于肝利于肝细细胞增殖存活，胞增殖存活，其他移植方式其他移植方式 肺部路径具有容易移植、血氧肺部路径具有容易移植、血氧饱饱和度高和良好血管化和度高和良好血管化优优势势，但移植入肺毛，但移植入肺毛细细血管或直接植入肺血管或直接植入肺实质实质的肝的肝细细胞存活率并不高。肝胞存活率并不高。肝细细胞移植入皮下脂肪胞移植入皮下脂肪组织组织、肌肉、肌肉组织组织和胸腺存活不良。和胸腺存活不良。联联合移植肝合移植肝细细胞胞与胰与胰岛细岛细胞入胞入肾肾被膜被膜则则肝肝细细胞存活尚可胞存活尚可 3131.治治疗急性肝衰竭急性肝衰竭实例例 Robert Robert等用异体肝等用异体肝细细胞移植治胞移植治疗疗1 1例急性肝衰例急性肝衰竭患者，竭患者，细细胞胞输输注量注量8.81098.8109个，肝个，肝细细胞移植后胞移植后1 1周，周，患者肝功能明患者肝功能明显显改善，肝改善，肝脏脏2 2周后周后临临床表床表现现正常，肝正常，肝性性脑脑病症状完全病症状完全缓缓解，解，6 6周后周后HBsAgHBsAg转转阴。阴。1 1周后肝活周后肝活检检示：受者肝示：受者肝脏脏片状坏死，存活的肝片状坏死，存活的肝细细胞胞结结构恢复正构恢复正常常 3232.治治疗急性肝衰竭机制急性肝衰竭机制 资资料表明在急性肝衰竭料表明在急性肝衰竭时时，不，不论论是同系、同种是同系、同种异体或异种肝异体或异种肝细细胞移植，均能同胞移植，均能同样样地起到降低死亡率的地起到降低死亡率的作用作用 一些研究者一些研究者认为认为：体外培养和体内移植的肝：体外培养和体内移植的肝细细胞，均能胞，均能对产对产生一种刺激受生一种刺激受损伤损伤肝肝细细胞再生的物胞再生的物质质。这这种物种物质质能直接刺激肝能直接刺激肝脏脏的再生；或刺激其他器官网状内的再生；或刺激其他器官网状内皮系皮系统统，能，能够对够对代代谢谢和激素的分泌和激素的分泌调节产调节产生一种特殊的生一种特殊的影响，可增影响，可增强强受体受体对对肝功能衰竭的耐受力，植入的肝肝功能衰竭的耐受力，植入的肝细细胞与其分泌的特殊物胞与其分泌的特殊物质质共同在受体内共同在受体内发挥发挥作用作用 3333.治治疗慢性肝衰竭慢性肝衰竭实例例 StromStrom等等对对5 5例肝移植慢性例肝移植慢性终终末期的肝末期的肝衰竭患者行衰竭患者行经经皮脾穿刺肝皮脾穿刺肝细细胞移植，所有肝胞移植，所有肝生化指生化指标标明明显显改善，血氨下降。移植后改善，血氨下降。移植后2 21010撤除大部撤除大部药药物治物治疗疗病情仍病情仍稳稳定定 3434.治治疗慢性肝衰竭机制慢性肝衰竭机制 对对于慢性肝衰竭，如肝硬化，于慢性肝衰竭，如肝硬化，HCTHCT也也可抑制肝可抑制肝细细胞增殖，胆管胞增殖，胆管细细胞增生，肝硬化胞增生，肝硬化小小结节结节形成，形成，纠纠正肝性正肝性脑脑病；等待肝移植的病；等待肝移植的患者，可接受患者，可接受简简便的便的HCTHCT，防止肝功能衰竭，防止肝功能衰竭 3535.展展 望望 虽虽然肝然肝细细胞移植是当前的研究胞移植是当前的研究热热点之一，但点之一，但毕毕竟它竟它处处于起步于起步阶阶段，各段，各项项材料、技材料、技术术、和方法的研究、和方法的研究正方正方兴兴未艾。迄今未艾。迄今为为止止还还有待解决的有待解决的问题问题是是 移植肝移植肝细细胞所需数量大，如何大量培养和保存肝胞所需数量大，如何大量培养和保存肝细细胞胞 肝肝细细胞再生能力和肝干胞再生能力和肝干细细胞特性功能、免疫排斥及适胞特性功能、免疫排斥及适宜宜载载体的构建等方面体的构建等方面 移植肝移植肝细细胞的胞的调调亡亡 随着随着这这些些问题问题的解决，肝的解决，肝细细胞移植在肝衰竭胞移植在肝衰竭治治疗疗中一定会中一定会发挥发挥更大的作用更大的作用 3636.生物人工肝生物人工肝 所所谓谓“人工肝人工肝”就是借助人工干就是借助人工干预预使肝使肝脏脏功能功能得以得以暂时暂时替代，从而替代，从而为为患者自身患者自身细细胞再生及功能恢复胞再生及功能恢复创创造造较较好的内好的内环镜环镜及宝及宝贵贵的的时间时间。应应用人工肝支持的方法用人工肝支持的方法暂时暂时替代肝替代肝脏脏功能，一功能，一可改善患者全身情况，降低手可改善患者全身情况，降低手术风险术风险，二可延，二可延长长等待供等待供肝肝时间时间，缓缓解肝衰竭尤其急性肝衰竭解肝衰竭尤其急性肝衰竭对对供肝供肝时间时间上的上的压压力力 人工肝已人工肝已经经成成为为判断肝判断肝脏脏能否恢复及是否必能否恢复及是否必须须进进行肝行肝脏脏移植的移植的诊诊断性治断性治疗疗 3737.生物人工肝治生物人工肝治疗机制机制 肝衰竭患者体内肝衰竭患者体内积积聚了大量的毒性物聚了大量的毒性物质质如：硫如：硫醇、醇、吲哚吲哚、苯、酚、芳香族氨基酸、胆、苯、酚、芳香族氨基酸、胆红红素、胆汁酸素、胆汁酸等，等，对肾对肾、肺等器官有、肺等器官有损损害；而肝性害；而肝性脑脑病、多器官功病、多器官功能衰竭反能衰竭反过过来又加重肝来又加重肝细细胞的胞的损伤损伤，从而，从而产产生更多的生更多的毒素，如此形成毒素，如此形成恶恶性循性循环环。生物人工肝支持系。生物人工肝支持系统统是基是基于培养肝于培养肝细细胞的体外人工肝支持，不胞的体外人工肝支持，不仅仅可部分弥可部分弥补补肝肝脏脏解毒功能，并能提供复解毒功能，并能提供复杂杂的肝的肝细细胞代胞代谢谢活性物活性物质质，促促进进残存肝残存肝细细胞再生胞再生 3838.生物人工肝构成生物人工肝构成 由生物反由生物反应应器、生物材料等器、生物材料等组组成，它是将外源性肝成，它是将外源性肝细细胞放置或胞放置或继续继续培养于生物反培养于生物反应应器中，患者血的流器中，患者血的流经经生物反生物反应应器，通器，通过纤维过纤维半透明膜与培养的肝半透明膜与培养的肝细细胞胞进进行物行物质质交交换换，从，从而可在排毒的基而可在排毒的基础础上，全面提供肝上，全面提供肝细细胞的功能支持胞的功能支持 生物反生物反应应器是生物人工肝的核心装置主要功能提供患者血器是生物人工肝的核心装置主要功能提供患者血液与肝液与肝细细胞交胞交换换的的场场所并所并为为肝肝细细胞提供良好的生胞提供良好的生长长代代谢环谢环境境 细细胞材料包括肝胞材料包括肝实质细实质细胞和肝非胞和肝非实质细实质细胞（如内皮胞（如内皮细细胞、胞、星状星状细细胞），胞），为为BALSSBALSS提供特异性代提供特异性代谢谢功能。目前功能。目前应应用于用于临临床的主要是原代培养的床的主要是原代培养的动动物肝物肝细细胞（猪、鼠、犬、兔）和人胞（猪、鼠、犬、兔）和人类肿类肿瘤瘤细细胞株（胞株（HepG2HepG2、C3AC3A）3939.生物人工肝生物人工肝脏治治疗肝衰竭肝衰竭实例例 SussmanSussman等以等以C3AC3A细细胞株建立的生物人工肝，治胞株建立的生物人工肝，治疗疗1111例爆例爆发发性肝衰竭患者。治性肝衰竭患者。治疗疗前，前，这这些患者肝昏迷些患者肝昏迷3 34 4级级，预测预测其死亡率将超其死亡率将超过过9090，治，治疗疗后患者精神状后患者精神状态态改善的有改善的有8 8例，其中例，其中1 1例立即改善，另例立即改善，另7 7例例2424小小时时内改内改善，大多数患者心率、血善，大多数患者心率、血压压和和肾肾功能功能稳稳定，定，经经充分肝素充分肝素化后凝血化后凝血时间时间保持在保持在200200300300秒，最后秒，最后4 4例接受例接受OLTOLT，1 1例自然修复，例自然修复，1 1例肝衰竭例肝衰竭纠纠正数日后突然死于正数日后突然死于脓脓毒血症，毒血症，另另4 4例死于例死于脑脑水水肿肿。接受。接受OLTOLT的的1 1例患者，因例患者，因严严重的重的脑脑水水肿肿行肝切除行肝切除术术，经经人工肝治人工肝治疗疗9 9小小时时，在神志、血，在神志、血压压和和肾肾功能均改善的情况下，成功接受了手功能均改善的情况下，成功接受了手术术4040.混合型生物人工肝混合型生物人工肝 混合生物人工肝是指以培养肝混合生物人工肝是指以培养肝细细胞胞为为基基础础的体的体外生物人工肝支持系外生物人工肝支持系统统主要由生物反主要由生物反应应器、有活力的培器、有活力的培养肝养肝细细胞及循胞及循环辅环辅助系助系统组统组成。其原理如下：成。其原理如下：将肝将肝细细胞置于生物反胞置于生物反应应器中，患者血液或血器中，患者血液或血浆浆在循在循环辅环辅助装置的作用下流助装置的作用下流经经生物反生物反应应器器时时通通过过半透膜半透膜或直接与培养肝或直接与培养肝细细胞之胞之间进间进行物行物质质交交换换。由于肝功能衰。由于肝功能衰竭患者血中的毒物竭患者血中的毒物对对培养的肝培养的肝细细胞有毒害作用，可影响胞有毒害作用，可影响到肝到肝细细胞的活力和治胞的活力和治疗疗效果，因此一般先将患者血效果，因此一般先将患者血浆经浆经非生物型的胆非生物型的胆红红素或其它吸咐装置吸咐，而后再素或其它吸咐装置吸咐，而后再进进入生入生物反物反应应器中循器中循环环。4141.混合型生物人工肝治混合型生物人工肝治疗肝衰竭肝衰竭实例例 DemetriouDemetriou等用混合型生物人工肝等用混合型生物人工肝对对1010例例严严重肝衰重肝衰竭患者竭患者进进行人工肝支持治行人工肝支持治疗疗，结结果果7 7例患者例患者顺顺利等到了肝利等到了肝移植，移植，1 1例完全恢复，并于例完全恢复，并于6 6个月后个月后实实施了施了选择选择性肝移植，性肝移植，存活率达到存活率达到8080。另。另2 2例患者例患者虽虽因并因并发败发败血症、多器官衰血症、多器官衰竭和可卡因竭和可卡因试验试验阳性未能阳性未能实实行肝移植手行肝移植手术术而死亡，但其而死亡，但其存活存活时间时间也分也分别别延延长长了了3 3和和4 4周。目前欧美正在开展周。目前欧美正在开展对对混混合型生物人工肝的合型生物人工肝的/期期临临床床试验试验，其功效越来越多的，其功效越来越多的临临床床资资料所料所证证明明4242.结束束语 从理从理论论上，混合型生物人工肝是最理上，混合型生物人工肝是最理想的生物人工肝装置，但其想的生物人工肝装置，但其结结构复构复杂杂，体外，体外循循环环路径路径长长，肝素化要求高，肝素化要求高，发发生副作用的生副作用的可能性大，随着可能性大，随着细细胞生物学和生物反胞生物学和生物反应应器器设设计计等方面的研究等方面的研究进进展，如能克服展，如能克服这这些技些技术术上上的困的困难难，混合型生物人工肝可，混合型生物人工肝可为为肝衰竭的肝肝衰竭的肝脏脏提供最大的希望提供最大的希望4343.4444.THANK YOUSUCCESS2024/3/20 2024/3/20 周三周三4545.