癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子课件ppt课件.ppt

第二十三章癌基因、肿瘤抑制癌基因、肿瘤抑制基因基因与生长因子与生长因子Oncogenes,Tumor suppressor geneOncogenes,Tumor suppressor gene and Growth Factorsand Growth Factors细胞正常增殖是有目的、受机体生胞正常增殖是有目的、受机体生长信号控制的信号控制的增殖增殖静止静止分化分化衰老衰老凋亡凋亡ApoptosisSenescence肿瘤瘤:细胞的非正常增殖胞的非正常增殖!细胞非正常增殖是无目的、不受机体生胞非正常增殖是无目的、不受机体生长信号控制的信号控制的增殖增殖Quiescence分化分化衰老衰老凋亡凋亡XXX在基因水平上促使细胞增殖及凋亡失衡，导致细胞恶性变的原因有：控控控控制制制制细细细细胞胞胞胞增增增增殖殖殖殖的的的的原原原原癌癌癌癌基基基基因因因因活活活活化化化化或或或或肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤抑抑抑抑制制制制基因失活；基因失活；基因失活；基因失活；促促促促细细细细胞胞胞胞凋凋凋凋亡亡亡亡的的的的基基基基因因因因失失失失活活活活或或或或抑抑抑抑制制制制凋凋凋凋亡亡亡亡的的的的基基基基因因因因功能增强；功能增强；功能增强；功能增强；DNADNA修修修修复复复复基基基基因因因因失失失失活活活活，使使使使突突突突变变变变在在在在细细细细胞胞胞胞内内内内积积积积累累累累，并并并并且且且且累累累累及及及及到到到到调调调调节节节节细细细细胞胞胞胞增增增增殖殖殖殖及及及及细细细细胞胞胞胞凋凋凋凋亡亡亡亡的的的的基基基基因。因。因。因。肿瘤细胞增殖机制肿瘤细胞增殖机制一、癌基因一、癌基因二、抑癌基因二、抑癌基因 三、三、DNA修复基因修复基因 四、四、调节细胞凋亡的基因胞凋亡的基因五、癌基因、抑癌基因和五、癌基因、抑癌基因和调节凋亡的凋亡的 基因在基因在肿瘤瘤发生中的生中的协同作用同作用癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用 癌基因Oncogenes第一第一节基因组内正常存在的基因，其编码产物通基因组内正常存在的基因，其编码产物通常作为正调控信号，促进细胞的增殖和生长。常作为正调控信号，促进细胞的增殖和生长。癌基因的突变或表达异常是细胞恶性转化（癌癌基因的突变或表达异常是细胞恶性转化（癌变）的重要原因。变）的重要原因。n癌基因癌基因(oncogene)癌基因最早在可导致肿瘤发生的病毒中被癌基因最早在可导致肿瘤发生的病毒中被鉴定。后来的研究发现，这些基因原本就存在鉴定。后来的研究发现，这些基因原本就存在于大部分生物的正常基因组中，因而癌基因又于大部分生物的正常基因组中，因而癌基因又被称为细胞癌基因（被称为细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）或原癌基因（）或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存在于病毒中的被称为病毒癌基因）。存在于病毒中的被称为病毒癌基因（virus oncogene，v-onc）。）。一、癌基因的基本概念一、癌基因的基本概念凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信号转导分子以及与生长有关的转录调节因长信号转导分子以及与生长有关的转录调节因子等的基因。子等的基因。细胞的必需基因。细胞的必需基因。编码生长因子及其受体、信号转导分子、编码生长因子及其受体、信号转导分子、转录因子、转录因子、Cyclin 及及CDK等等 n细胞癌基因细胞癌基因 由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞发生恶性转化的基因发生恶性转化的基因.病毒癌基因来源于细胞癌基因。病毒癌基因来源于细胞癌基因。n 病毒癌基因病毒癌基因广泛存在于生物界广泛存在于生物界基因序列高度保守基因序列高度保守在结构上与病毒癌基因相近在结构上与病毒癌基因相近正常情况下表达水平很低正常情况下表达水平很低表达产物对细胞正常生长、繁殖、发育和分表达产物对细胞正常生长、繁殖、发育和分化起着精确的调控作用。化起着精确的调控作用。基因结构发生异常或表达失控，导致细胞生基因结构发生异常或表达失控，导致细胞生长增殖和分化异常长增殖和分化异常（一）细胞癌基因（一）细胞癌基因n特点特点:n功能上相关的癌基因家族分类功能上相关的癌基因家族分类1.src家族：家族：产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促进增殖信号的转导。能促进增殖信号的转导。2.ras家族：家族：编码小编码小G 蛋白蛋白p21，参与，参与cAMP水平水平的调节。的调节。3.myc家族家族：编码核内编码核内DNA结合蛋白，调节其结合蛋白，调节其他基因转录的作用。他基因转录的作用。4.sis家族：家族：编码的编码的p28，能刺激间叶组织的细胞，能刺激间叶组织的细胞分裂繁殖。分裂繁殖。5.myb家族：家族：核内转录因子核内转录因子类别类别癌基因名称癌基因名称作用作用生长因子类生长因子类SISSISPDGF-2PDGF-2INT-2INT-2FGFFGF同类物，促进细胞增殖同类物，促进细胞增殖蛋白酪氨酸激酶类生长因蛋白酪氨酸激酶类生长因子受体子受体EGFREGFREGFEGF受体，促进细胞增殖受体，促进细胞增殖HER-2HER-2EGFEGF受体类似物，促进细胞增殖受体类似物，促进细胞增殖FMSFMS、KITKITM-CSFM-CSF受体、受体、SCFSCF受体，促增殖受体，促增殖膜结合的蛋白酪氨酸激酶膜结合的蛋白酪氨酸激酶SRCSRC、ABLABL与受体结合转导信号与受体结合转导信号细胞内蛋白酪氨酸激酶细胞内蛋白酪氨酸激酶TRKTRK在细胞内转导信号在细胞内转导信号细胞内蛋白丝细胞内蛋白丝/苏氨酸激苏氨酸激酶酶RAFRAFMAPKMAPK通路中的重要分子通路中的重要分子与膜结合的与膜结合的GTPGTP结合蛋白结合蛋白RASRASMAPKMAPK通路中的重要分子通路中的重要分子核内转录因子核内转录因子MYCMYC促进增殖相关基因表达促进增殖相关基因表达FOSFOS、JUNJUN促进增殖相关基因表达促进增殖相关基因表达人体内细胞癌基因的分类及功能举例人体内细胞癌基因的分类及功能举例 癌基因最早发现于逆转录病毒中。癌基因最早发现于逆转录病毒中。1911年，年，F.Rous医生首次提出病毒引起肿瘤，但直到上医生首次提出病毒引起肿瘤，但直到上一世纪一世纪50年代才得到实验证实，命名为罗氏肉年代才得到实验证实，命名为罗氏肉瘤病毒（瘤病毒（Rous Sarcoma Virus，RSV）。）。（二）病毒癌基因（二）病毒癌基因 调节和调节和启动转录启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端重复序列重复序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶 产生病毒产生病毒 外膜蛋白外膜蛋白产生酪氨酸产生酪氨酸 激酶激酶n病毒基因组结构病毒基因组结构病毒癌基因病毒癌基因v-srcv-src来源于宿主细胞的来源于宿主细胞的C-SRCC-SRC基因基因 病毒癌基因病毒癌基因细胞癌基因细胞癌基因内含子内含子无无有有突变突变点突变或缺失突点突变或缺失突变变正常时无正常时无功能功能较强的细胞转化较强的细胞转化活性活性正向调节细胞增殖正向调节细胞增殖细胞癌基因与病毒癌基因的差胞癌基因与病毒癌基因的差别（一）获得启动子与增强子（一）获得启动子与增强子二、癌基因活化的机制二、癌基因活化的机制逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长末端重复序列（带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子内含较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部,启启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，从而导致细胞发生癌变。为表达，从而导致细胞发生癌变。（二）染色体易位（二）染色体易位在染色体易位的过程中发生了某些基因在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。基因表达增强，导致肿瘤的发生。（三）基因扩增（三）基因扩增原癌基因可通过基因扩增（原癌基因可通过基因扩增（gene gene amplificationamplification）使基因拷贝数可升高几十甚至上千）使基因拷贝数可升高几十甚至上千倍不等，发生扩增的机制目前尚不清楚。基因扩倍不等，发生扩增的机制目前尚不清楚。基因扩增可致编码产物过量表达，细胞发生转化。增可致编码产物过量表达，细胞发生转化。（四）点突变（四）点突变原原癌癌基基因因在在射射线线或或化化学学致致癌癌剂剂作作用用下下，发发生生单单个个碱碱基基的的替替换换点点突突变变(point mutation),从从而而改改变变了了表表达达蛋蛋白白的的氨氨基基酸酸组组成，造成蛋白质结构的变异。成，造成蛋白质结构的变异。癌基因活化的4种机制示意图 出现新的表达产物出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物出现异常、截短的表达产物n癌基因激活的结果：癌基因激活的结果：作用于作用于细胞膜上的受体系统细胞膜上的受体系统或或直接被传递直接被传递至细胞内至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发，通过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因的转录激活。一系列基因的转录激活。三、原癌基因的产物与功能三、原癌基因的产物与功能sis表达蛋白表达蛋白P28P28和和PDGFPDGF一样能促进血一样能促进血管的生长。管的生长。（一）细胞外生长因子（一）细胞外生长因子n例如：例如：（二）跨膜的生长因子受体：（二）跨膜的生长因子受体：接接受受细细胞胞外外的的生生长长信信号号并并将将其其传传入入胞胞内内。受受体体的的胞胞质质结结构构区区具具有有特特异异的的蛋蛋白白激激酶酶活活性性，通通过过磷磷酸酸化化作作用用使使其其结结构构发发生生改改变变，增增加加激激酶酶对对底底物的活性，促进生长信号在胞内的传递。物的活性，促进生长信号在胞内的传递。n例如例如c-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。c-mos和和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。基磷酸化。非非受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶(src，abl)、丝丝氨氨酸酸/苏苏氨氨酸酸激激酶酶(raf)，rasras蛋蛋白白(H-ras，K-ras和和N-ras)及磷脂酶及磷脂酶(crk产物产物)。（三）细胞内信号传导分子（三）细胞内信号传导分子原原癌癌基基因因的的产产物物作作为为胞胞内内信信息息传传递递体体系系成成员员，或或者者通通过过影影响响第第二二信信使使作作用用，将将接接受受到到的的信号由胞内传至核内，促进细胞生长。信号由胞内传至核内，促进细胞生长。n例如：例如：（四）核内转录因子（四）核内转录因子某某些些癌癌基基因因表表达达蛋蛋白白定定位位于于细细胞胞核核内内，与与靶靶基基因因的的顺顺式式调调控控元元件件相相结结合合直直接接调调节节靶靶基因的转录活性。基因的转录活性。n例如：例如：c-fos是是 一一 种种 即即 刻刻 早早 期期 反反 应应 基基 因因(immediate early gene，IEG)。作作为为传传递递信信息的第三信使。息的第三信使。原原癌癌基基因因BRAFBRAF所所编编码码的的蛋蛋白白质质属属于于丝丝/苏苏氨氨酸酸激激酶酶，是是MAPKMAPK信信号号通通路路的的重重要要组组成成分分子子，在在调控细胞增殖、分化等方面发挥重要作用。调控细胞增殖、分化等方面发挥重要作用。四、癌基因表达产物促进肿瘤发生发展四、癌基因表达产物促进肿瘤发生发展约约60%的的黑黑素素瘤瘤中中BRAF发发生生突突变变，其其第第600位位氨氨基基酸酸从从缬缬氨氨酸酸突突变变为为谷谷氨氨酸酸（V600E）最为常见，导致最为常见，导致B-Raf的持续激活。的持续激活。（一）（一）BRAFn例如：例如：HER2HER2是是表表皮皮生生长长因因子子受受体体家家族族成成员员，具具有有蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性，能能激激活活下下游游信信号号通通路路，从从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。在在30%的的乳乳腺腺癌癌中中HER2基基因因发发生生扩扩增增或或者者过过度度表表达达，其其表表达达水水平平与与治治疗疗后后复复发发率率和和不不良良预预后显著相关。后显著相关。（二）（二）HER2n例如：例如：慢慢性性粒粒细细胞胞白白血血病病患患者者的的9 9号号染染色色体体与与2222号号染染色色体体之之间间发发生生易易位位，从从而而融融合合产产生生了了癌癌基基因因BCR-BCR-ABLABL，编编码码的的蛋蛋白白质质Bcr-AblBcr-Abl具具有有持持续续活活化化的的蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性，能能促促进进细细胞胞增增殖殖，并并增增加加基基因因组组的不稳定性。的不稳定性。在在95%的的慢慢性性粒粒细细胞胞白白血血病病患患者者中中都都伴伴随随有有BCR-ABL融融合合基基因因的的产产生生，在在一一些些急急性性淋淋巴巴白白血病患者中也有发现。血病患者中也有发现。（三）（三）BCR-ABLn例如：例如：肿瘤抑制基因tumor suppressor gene第二第二节n肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)肿瘤抑制基因的概念肿瘤抑制基因的概念也也称称抗抗癌癌基基因因（anticancer gene）或或抑抑癌癌基基因因，是是调调节节细细胞胞正正常常生生长长和和增增殖殖的的基基因因。当当这这些些基基因因不不能能表表达达，或或者者当当它它们们的的产产物物失失去去活活性性时时，细细胞胞就就会会异异常常生生长长和和增增殖殖，最最终终导导致致细细胞胞癌癌变变。反反之之，若导入或激活它则可抑制细胞的恶性表型。若导入或激活它则可抑制细胞的恶性表型。n早早在在2020世世纪纪2020年年代代，T.T.BoveriBoveri就就提提出出正正常常细细胞胞中中存存在在特特异异的的抑抑制制细细胞胞增增殖殖的的因因素素，并并假假定定与与染染色体有关。色体有关。n2020世世纪纪6060年年代代，H.H.HarrisHarris开开创创了了杂杂合合细细胞胞的的致致癌癌性研究性研究 nA.KnudsonA.Knudson在在 研研 究究 视视 网网 膜膜 母母 细细 胞胞 瘤瘤（retinoblastomaretinoblastoma，RbRb）的的流流行行病病学学中中发发现现RbRb基基因因 一、肿瘤抑制基因的发现一、肿瘤抑制基因的发现n细胞杂交试验细胞杂交试验正常细胞正常细胞肿瘤细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合杂交融合肿瘤细胞肿瘤细胞1 1肿瘤细胞肿瘤细胞2 2杂交融合杂交融合非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞正常细胞正常细胞失去某些基因失去某些基因肿瘤细胞肿瘤细胞二、肿瘤抑制基因的功能名称名称染色体定位染色体定位相关肿瘤相关肿瘤编码产物及功能编码产物及功能TP53TP5317p13.117p13.1多种肿瘤多种肿瘤转录因子转录因子p53 p53，细胞周期负调节，细胞周期负调节和和DNADNA损伤后凋亡损伤后凋亡RBRB13q14.213q14.2RbRb、骨肉瘤、骨肉瘤转录因子转录因子p105 Rbp105 RbPTENPTEN10q23.310q23.3胶质瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宫内胶质瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌膜癌磷脂类信使的去磷酸化，抑制磷脂类信使的去磷酸化，抑制PI3K-AktPI3K-Akt通路通路P16P169p219p21肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤素瘤p16p16蛋白，细胞周期检查点负调蛋白，细胞周期检查点负调节节P21P216p216p21前列腺癌前列腺癌抑制抑制Cdk1Cdk1、2 2、4 4和和6 6APCAPC5q22.25q22.2结肠癌、胃癌等结肠癌、胃癌等G G蛋白，细胞粘附与信号转导蛋白，细胞粘附与信号转导 DCCDCC18q21 18q21 结肠癌结肠癌表面糖蛋白（细胞黏附分子）表面糖蛋白（细胞黏附分子）NF1NF17q12.27q12.2神经纤维瘤神经纤维瘤GTPGTP酶激活剂酶激活剂NF2NF222q12.2 22q12.2 神经鞘膜瘤、脑膜瘤神经鞘膜瘤、脑膜瘤连接膜与细胞骨架的蛋白连接膜与细胞骨架的蛋白VHLVHL3p25.33p25.3小细胞肺癌、宫颈癌、肾癌小细胞肺癌、宫颈癌、肾癌转录调节蛋白转录调节蛋白WT1WT111p13 11p13 肾母细胞瘤肾母细胞瘤转录因子转录因子常见的某些肿瘤抑制基因及其功能常见的某些肿瘤抑制基因及其功能 原癌基因表达原癌基因表达产物的物的负调控分子控分子 DNA 修复修复酶 细胞周期抑制分子胞周期抑制分子 促促进细胞凋亡的分子胞凋亡的分子 抑癌基因表达抑癌基因表达产物的功能物的功能为什么为什么Rb基因缺失后细胞会出现异常增殖？基因缺失后细胞会出现异常增殖？27个外个外显子子26个内含子个内含子mRNA4.7kb,编码928个氨基酸个氨基酸105kDa 的核内蛋白，的核内蛋白，产物定位于物定位于细胞核，含有病毒蛋白和胞核，含有病毒蛋白和细胞蛋白的胞蛋白的结合位点及磷酸化位点合位点及磷酸化位点位于染色体位于染色体13q14三、肿瘤抑制基因失活促进肿瘤发生发展三、肿瘤抑制基因失活促进肿瘤发生发展（一）视网膜母细胞瘤基因（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）基因）Rb 基因基因产物的生物学活性物的生物学活性调节细胞周期：胞周期：控制控制G1和和S期交界点期交界点与其磷酸化状与其磷酸化状态有关有关gatekeeper of the cell cycle G0 G1期期Rb蛋白蛋白E-2FS期期E-2FDNAmRNADNA P PRb蛋白蛋白Rb磷酸化磷酸化对细胞周期的影响胞周期的影响Rb 作用 低磷酸化的低磷酸化的pRb结合并合并灭活活E2F，使，使细胞不能通胞不能通过G1-S检验点（点（checkpoint）；）；高磷酸化的高磷酸化的pRb不不结合合E2F，E2F可促可促进S期必需的基因期必需的基因产物如二物如二氢叶酸叶酸还原原酶，胸，胸苷激苷激酶，DNA聚合聚合酶等合成，等合成，细胞周期向胞周期向前推前推进E2F/DPCyclin ECyclin AOther genesDNA polymerase a核苷酸合成核苷酸合成酶 DNA 修复修复酶(RAD51)复制起始复合物相关基因复制起始复合物相关基因Cdk2DNA复制激活基因复制激活基因E2F 调控的靶基因控的靶基因 Rb 基因异常主要表基因异常主要表现为等位基因缺失和基等位基因缺失和基因突因突变。最初在。最初在视网膜母网膜母细胞瘤中胞瘤中发现，后来，后来在多种在多种肿瘤中均瘤中均发现该基因的异常。小基因的异常。小细胞肺胞肺癌异常癌异常为50%，骨肉瘤，骨肉瘤47%，乳腺癌，乳腺癌32%Rb基因异常与基因异常与肿瘤瘤Rb磷酸化与细胞周期控制 为什么说为什么说TP53基因是人类基因组的卫士？基因是人类基因组的卫士？TPTP5353基因基因P P5353蛋白蛋白分子量分子量为为53Kd53Kd影响影响DNADNA的复的复制、转录、细制、转录、细胞周期等过程。胞周期等过程。TP53TP53的抑癌作用可能是通过其蛋白与的抑癌作用可能是通过其蛋白与DNADNA的结合来实现的。的结合来实现的。TP53 TP53基因是人类肿瘤有关基因中基因是人类肿瘤有关基因中突变频率最高的基因。人类肿瘤有突变频率最高的基因。人类肿瘤有50%50%以上是由于以上是由于P53P53基因缺失造成的。基因缺失造成的。（二）（二）TP53TP53基因的基因的结构构编码393氨基酸氨基酸组成的成的53kDa蛋白蛋白16-20kb定位于人定位于人类染色体染色体17p13.1，mRNA 2.8kb11个外个外显子子TP53基因基因产物的生物学功能物的生物学功能细胞周期的胞周期的调控控参与参与DNA修复修复促促进细胞凋亡胞凋亡P53蛋白蛋白解链酶解链酶复制因子复制因子A AP21蛋白蛋白细胞停滞于细胞停滞于G G1 1期期细胞调亡细胞调亡酸性区核心区碱性区P53蛋白蛋白 DNA损伤损伤P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修复成功修复修复失败修复失败oDNADNA损伤检查点损伤检查点：G G1 1/S/S、G G2 2/M/M交界处交界处oDNADNA复制检查点：复制检查点：S/GS/G2 2交界处交界处o纺锤体组装检查点：纺锤体组装检查点：M/GM/G0 0交界处交界处G G1 1/S/S检查点检查点 S/GS/G2 2期期检查点检查点 图图4 4 细胞周期检查点细胞周期检查点细胞凋亡细胞凋亡失败失败细胞周期细胞周期正正常常修复机制修复机制有问有问题题成功成功探测器探测器传感器传感器效应器效应器(CDK)(CDK)质量情况质量情况G G2 2/M/M检查点检查点 M/GM/G0 0检查点检查点DNADNA损伤损伤P53P53图图5 P535 P53促进促进CDICDI中的中的P21P21cip1cip1表达表达TP53-基因基因组的的卫士士P53蛋白蛋白调节细胞周期和胞周期和DNA修复基因的表达修复基因的表达紫外紫外线照射或其他照射或其他DNA损伤引起的引起的细胞周期阻胞周期阻滞依滞依赖于于p53,突突变的的p53不能阻止不能阻止DNA损伤细胞胞进入入S期期p53p53的结构及其在清除的结构及其在清除DNADNA损伤细胞中的作用损伤细胞中的作用 P53基基因因突突变变不不仅仅失失去去野野生生型型p53抑抑制制肿肿瘤瘤增增殖殖的的作作用用，而而且且突突变变本本身身又又使使该该基基因因具具备备癌癌基因功能。基因功能。突突变变的的P53蛋蛋白白与与野野生生型型P53蛋蛋白白相相结结合合，形形成成的的这这种种寡寡聚聚蛋蛋白白不不能能结结合合DNA，使使得得一一些些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。癌变基因转录失控导致肿瘤发生。（三）PTENPTENPTEN基基基基因因因因（phosphatase phosphatase and and tensin tensin homolog homolog deleted deleted on on chromosome chromosome tenten，第第第第1010号号号号染染染染色色色色体体体体缺缺缺缺失失失失的的的的磷磷磷磷酸酸酸酸酶酶酶酶及及及及张张张张力力力力蛋蛋蛋蛋白白白白同同同同源源源源基基基基因因因因）是是是是继继继继TP53TP53基基基基因因因因后后后后发发发发现现现现的的的的另另另另一一一一个个个个与与与与肿肿肿肿瘤发生关系密切的肿瘤抑制基因。瘤发生关系密切的肿瘤抑制基因。瘤发生关系密切的肿瘤抑制基因。瘤发生关系密切的肿瘤抑制基因。PTENPTEN通过阻断通过阻断PI3K/AKTPI3K/AKT信号通路抑制细胞的生长信号通路抑制细胞的生长 四、肿瘤抑制基因与疾病RBAPCVHL肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因在在细细胞胞增增殖殖、生生长长、分分化化过过程程中中发发挥挥重重要要作作用用，其其功功能能缺缺失失会会导导致致肿肿瘤瘤等等相相关关疾疾病病的的发发生生，研研究究肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因发发挥挥作作用用的的相相关关分分子子机机制制能能够够为为分分子子靶靶向向治治疗策略提供理论依据，也为攻克癌症等顽疾带来曙光。疗策略提供理论依据，也为攻克癌症等顽疾带来曙光。五、癌基因与肿瘤抑制基因在肿瘤发生中的作用特点在在在在基基基基因因因因水水水水平平平平上上上上，或或或或通通通通过过过过外外外外界界界界致致致致癌癌癌癌因因因因素素素素，或或或或由由由由于于于于细细细细胞胞胞胞内内内内环环环环境境境境的的的的恶恶恶恶化化化化，突突突突变变变变基基基基因因因因数数数数目目目目增增增增多多多多，基基基基因因因因组组组组变变变变异异异异逐逐逐逐步步步步扩扩扩扩大；大；大；大；在在在在细细细细胞胞胞胞水水水水平平平平上上上上则则则则要要要要经经经经过过过过永永永永生生生生化化化化、分分分分化化化化逆逆逆逆转转转转、转转转转化化化化等等等等多多多多个阶段，细胞周期失控细胞的生长特性逐步得到强化。个阶段，细胞周期失控细胞的生长特性逐步得到强化。个阶段，细胞周期失控细胞的生长特性逐步得到强化。个阶段，细胞周期失控细胞的生长特性逐步得到强化。结结结结果果果果组组组组织织织织从从从从增增增增生生生生、异异异异型型型型变变变变、良良良良性性性性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤、原原原原位位位位癌癌癌癌发发发发展展展展到到到到浸润癌和转移癌。浸润癌和转移癌。浸润癌和转移癌。浸润癌和转移癌。（一）细胞癌变的多基因协同（一）细胞癌变的多基因协同 从基因角度认识结肠癌的发生和发展从基因角度认识结肠癌的发生和发展 （二）细胞周期和细胞凋亡的分子调控是肿瘤进（二）细胞周期和细胞凋亡的分子调控是肿瘤进展的关键展的关键 癌基因和肿瘤抑制基因与细胞周期癌基因和肿瘤抑制基因与细胞周期癌基因和肿瘤抑制基因与细胞周期癌基因和肿瘤抑制基因与细胞周期n n细细细细胞胞胞胞周周周周期期期期调调调调控控控控体体体体现现现现在在在在细细细细胞胞胞胞周周周周期期期期驱驱驱驱动动动动和和和和细细细细胞胞胞胞周周周周期期期期监监监监控控控控两两两两个个个个方方方方面面面面，后后后后者者者者的的的的失失失失控控控控与与与与肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤发发发发生生生生发发发发展展展展的的的的关关关关系系系系最最最最为为为为密密密密切切切切。细细细细胞胞胞胞周周周周期期期期监监监监测测测测机机机机制制制制由由由由DNADNA损损损损伤伤伤伤感感感感应应应应机机机机制制制制、细细细细胞胞胞胞生生生生长长长长停停停停滞滞滞滞机机机机制制制制、DNADNA修修修修复复复复机机机机制和细胞命运决定机制等构成。制和细胞命运决定机制等构成。制和细胞命运决定机制等构成。制和细胞命运决定机制等构成。癌基因、肿瘤抑制基因与细胞凋亡癌基因、肿瘤抑制基因与细胞凋亡癌基因、肿瘤抑制基因与细胞凋亡癌基因、肿瘤抑制基因与细胞凋亡n n细细细细胞胞胞胞除除除除了了了了生生生生长长长长、增增增增生生生生和和和和分分分分化化化化等等等等现现现现象象象象之之之之外外外外，还还还还存存存存在在在在细细细细胞胞胞胞死死死死亡亡亡亡现现现现象象象象，即即即即程程程程序序序序性性性性细细细细胞胞胞胞死死死死亡亡亡亡或或或或凋凋凋凋亡亡亡亡。有有有有些些些些肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤抑抑抑抑制制制制基基基基因因因因的的的的过过过过量量量量表表表表达达达达可可可可诱诱诱诱导导导导细细细细胞胞胞胞发发发发生生生生凋凋凋凋亡亡亡亡，而而而而与与与与细细细细胞胞胞胞生生生生存存存存相相相相关关关关的的的的癌癌癌癌基基基基因因因因的的的的激激激激活活活活则可抑制凋亡，细胞凋亡异常与肿瘤的发生发展的密切相关。则可抑制凋亡，细胞凋亡异常与肿瘤的发生发展的密切相关。则可抑制凋亡，细胞凋亡异常与肿瘤的发生发展的密切相关。则可抑制凋亡，细胞凋亡异常与肿瘤的发生发展的密切相关。促进正常细胞向肿瘤细胞转化的因素 生长因子Growth factors 第三第三节n生长因子生长因子(growth factor)一一类类由由细细胞胞分分泌泌的的、类类似似于于激激素素的的信信号号分分子子，多多数数为为肽肽类类（含含蛋蛋白白类类）物物质质，具具有有调调节节细胞生长与分化细胞生长与分化的作用。的作用。内分泌内分泌(endocrine)旁分泌旁分泌(paracrine)自分泌自分泌(autocrine)n作用模式作用模式：一、生长因子的分类和功能（一）生长因子的分类（一）生长因子的分类生长因子名称生长因子名称组织来源组织来源功能功能表皮生长因子（表皮生长因子（EGF）唾液腺、巨噬细胞、唾液腺、巨噬细胞、血小板等血小板等促进表皮与上皮细胞的生长，尤其是促进表皮与上皮细胞的生长，尤其是消化道上皮细胞的增殖消化道上皮细胞的增殖肝细胞生长因子（肝细胞生长因子（HGF）间质细胞间质细胞促进细胞分化和细胞迁移促进细胞分化和细胞迁移促红细胞生成素（促红细胞生成素（EPO）肾肾调节成红细胞的发育调节成红细胞的发育类胰岛素生长因子（类胰岛素生长因子（IGF）血清血清促进硫酸盐参入到软骨组织促进软骨促进硫酸盐参入到软骨组织促进软骨细胞的分裂、对多种组织细胞起胰岛细胞的分裂、对多种组织细胞起胰岛素样作用素样作用神经生长因子（神经生长因子（NGF）颌下腺含量高颌下腺含量高营养交感和某些感觉神经元、防止神营养交感和某些感觉神经元、防止神经元退化经元退化血小板源生长因子（血小板源生长因子（PDGF）血小板、平滑肌细胞血小板、平滑肌细胞促进间质及胶质细胞的生长、促进血促进间质及胶质细胞的生长、促进血管生成管生成转化生长因子转化生长因子（TGF-）肿瘤细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞、巨噬细胞、神经细胞神经细胞作用类似于作用类似于EGF，促进细胞恶性转化，促进细胞恶性转化转化生长因子转化生长因子（TGF-）肾、血小板肾、血小板对某些细胞起促进和抑制双向作用对某些细胞起促进和抑制双向作用血管内皮生长因子（血管内皮生长因子（VEGF）低氧应激细胞低氧应激细胞促进血管内皮增殖和新生血管分化促进血管内皮增殖和新生血管分化（二）生长因子的功能生生生生长长长长因因因因子子子子的的的的生生生生物物物物学学学学效效效效应应应应主主主主要要要要表表表表现现现现在在在在促促促促进进进进细细细细胞胞胞胞生生生生长长长长、分分分分化化化化、促促促促进进进进个个个个体体体体发发发发育育育育等等等等方方方方面面面面。但但但但是是是是有有有有些些些些生生生生长长长长因因因因子子子子具具具具有有有有双双双双重调节作用或负调节作用。重调节作用或负调节作用。重调节作用或负调节作用。重调节作用或负调节作用。同一生长因子对不同细胞的作用有所不同同一生长因子对不同细胞的作用有所不同同一生长因子对不同细胞的作用有所不同同一生长因子对不同细胞的作用有所不同 一种细胞也可受不同生长因子调节一种细胞也可受不同生长因子调节一种细胞也可受不同生长因子调节一种细胞也可受不同生长因子调节 具具具具有有有有负负负负调调调调节节节节作作作作用用用用的的的的生生生生长长长长因因因因子子子子比比比比较较较较少少少少，人人人人们们们们通通通通常常常常把把把把这这这这种种种种负负负负调调调调节节节节因因因因子子子子（negative negative growth growth factorfactor）称称称称为为为为细细细细胞胞胞胞生生生生长长长长抑抑抑抑制因子。制因子。制因子。制因子。产生相应第二信使产生相应第二信使胞内相关蛋白胞内相关蛋白质被磷酸化质被磷酸化与与膜受体膜受体结合结合酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化蛋白激酶活化 核内转录因子活化核内转录因子活化基因转录基因转录与与胞内受体胞内受体结合结合生长因子生长因子 -受体受体复合物，活化复合物，活化相关基因相关基因二、生长因子作用机制二、生长因子作用机制肿肿瘤瘤的的发发生生除除了了与与癌癌基基因因的的异异常常活活化化以以及及肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因的的异异常常失失活活密密切切相相关关外外，其其与与生生长长因因子子及及其其受受体体的的高高度度活活化化亦亦紧紧密密相相关关，如如EGFEGF、VEGFVEGF、TNFTNF及及IGFIGF、PDGFPDGF等等的的过过度度表表达能导致相应的肿瘤发生。达能导致相应的肿瘤发生。三、生长因子与疾病三、生长因子与疾病（一）生长因子与肿瘤（一）生长因子与肿瘤myc、fos的激活促平滑肌细胞增生；的激活促平滑肌细胞增生；p53低表达或突变。低表达或突变。2.动脉粥样硬化：动脉粥样硬化：PDGF过量产生过量产生ras、myb、myc、fos等过量表达等过量表达，有关的有关的生长因子有生长因子有IGF、TGF、FGF。（二）生长因子与心血管疾病（二）生长因子与心血管疾病3.心肌肥厚：心肌肥厚：1.原发性高血压：原发性高血压：